本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及治疗癫痫病的药物，特别涉及奥卡西平干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
：奥卡西平是一种神经性药物，可用于局限性及全身性癫痫发作。奥卡西平口服混悬剂原研厂家为诺华制药，商品名为“trileptal”(曲莱)，于2001年5月25日在fda申请上市。用于治疗原发性全面性强直-阵挛性和部分性，伴有或不伴继发性全面性癫痫发作，适用于成年人和2岁以上儿童癫痫患者。奥卡西平微溶于氯仿、二氯甲烷、丙酮和甲醇，几乎不溶于乙醇、乙醚和水。现有提高其体外溶出的技术主要通过微粉化或者处方中加入适量的表面活性剂来达到增溶的效果，但是微粉化对设备要求较高且粉碎过程中损失较大，而处方中加入表面活性剂由于存在安全性的风险一直不被官方所推荐。另外，奥卡西平api具有苦涩味，服用时会给患者带来不适感，尤其是儿童患者顺应性较差。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种生物利用度高、患者顺应性好的奥卡西平干混悬剂；本发明的另一目的在于提供一种奥卡西平干混悬剂的制备方法。为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：奥卡西平干混悬剂，包括奥卡西平包衣颗粒、助悬剂和助流剂，所述的奥卡西平包衣颗粒由奥卡西平颗粒包衣获得，所述的奥卡西平颗粒是由奥卡西平混悬液干燥获得，所述的奥卡西平混悬液包括奥卡西平10％～20％，稳定剂2％～10％，润湿剂0.1％～0.5％，余量为水。所述的稳定剂是聚维酮、羟丙基纤维素、泊洛沙姆188中的一种或多种混合。所述的润湿剂是十二烷基硫酸钠、吐温-80、司盘-60中的一种或多种混合。所述的奥卡西平混悬液包括奥卡西平14.81％、聚维酮4.94％、十二烷基硫酸钠0.25％，余量为纯化水。所述的奥卡西平混悬液包括奥卡西平13.23％、羟丙基纤维素6.62％、十二烷基硫酸钠0.15％，余量为纯化水。所述的奥卡西平混悬液包括奥卡西平15.58％、泊洛沙姆1883.9％、吐温800.52％，余量为纯化水。本发明还公开了奥卡西平干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：1)将稳定剂、润湿剂和奥卡西平配置成粗水分散体，通过高压均质机将api粒径粉碎成纳米级别，形成纳米混悬液；2)将上述纳米混悬液通过流化床进行喷雾干燥形成干颗粒；3)通过流化床，将这些干颗粒包裹上掩味材料；4)将上述颗粒与外加辅料混合均匀。所述的步骤(1)中奥卡西平粗水分散体通过高压均质机，18000psi，循环10-15次，得到奥卡西平纳米混悬液。本发明所述的奥卡西平干混悬剂，将奥卡西平制备成纳米混悬液，再通过喷雾干燥获得奥卡西平干颗粒，解决了奥卡西平原料溶解性差导致生物利用度不高的问题，再进行掩味包衣解决了奥卡西平患者顺应性差的问题。采用本发明技术获得的奥卡西平干混悬剂具备生物利用度高和患者顺应性好的特点。具体实施方式实施例1：奥卡西平纳米混悬液制备奥卡西平纳米混悬液处方：组分单位用量(mg)比例奥卡西平300.014.81％聚维酮100.04.94％十二烷基硫酸钠5.00.25％纯化水162080.00％总量2025100.00％工艺：1)按比例将聚维酮和十二烷基硫酸钠分散于纯化水中，室温200～400rpm，搅拌30min，使其完全溶解分散；2)将奥卡西平加入至上述溶液，室温200～400rpm搅拌分散，直至形成奥卡西平粗分散；3)将上述奥卡西平粗分散体通过高压均质机，15000psi，循环10次，得到奥卡西平纳米混悬液。实施例2：奥卡西平纳米混悬液制备奥卡西平纳米混悬液处方：组分单位用量(mg)比例奥卡西平300.013.23％羟丙基纤维素150.06.62％十二烷基硫酸钠3.50.15％纯化水1814.080.00％总量2267.5100.00％工艺：1)按比例将羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠分散于纯化水中，室温200～400rpm，搅拌30min，使其完全溶解分散；2)将奥卡西平加入至上述溶液，室温200～400rpm搅拌分散，直至形成奥卡西平粗分散；3)将上述奥卡西平粗分散体通过高压均质机，18000psi，循环15次，得到奥卡西平纳米混悬液。实施例3：奥卡西平纳米混悬液制备奥卡西平纳米混悬液处方：组分单位用量(mg)比例奥卡西平300.015.58％泊洛沙姆18875.03.90％吐温8010.00.52％纯化水1540.080.00％总量1925.0100.00％工艺：1)按比例将泊洛沙姆188和吐温80分散于纯化水中，室温200～400rpm，搅拌30min，使其完全溶解分散；2)将奥卡西平加入至上述溶液，室温200～400rpm搅拌分散，直至形成奥卡西平粗分散；3)将上述奥卡西平粗分散体通过高压均质机，15000psi，循环10次，得到奥卡西平纳米混悬液。实施例4：对实施例1、实施例2和实施例3制备得到的奥卡西平纳米混悬剂进行喷雾干燥，设置进风温度50～70℃，风机频率15～30hz，喷液流速3～10g/min，制备得到奥卡西平干颗粒a、b和c。实施例5：奥卡西平颗粒掩味包衣奥卡西平干颗粒掩味包衣工艺：1)掩味包衣液的配制：对于以尤特奇epo为掩味材料的包衣液，应将十二烷基硫酸钠和尤特奇epo先进行溶解分散，再将硬脂酸和滑石粉加入其中进行搅拌分散；对于以乙基纤维素为掩味材料的包衣液，只需将乙基纤维素分散体中加入纯化水进行稀释即可；2)将干颗粒进行流化床包衣，进风温度50～70℃，喷液流速3～10g/min；3)待包衣液完全喷完，得到掩味包衣颗粒a、b和c。实施例6取实施例4得到的奥卡西平掩味包衣颗粒a、b和c，按以下处方加入外加辅料，通过总混剂，以10rpm，混合10min，得到最终颗粒。组分处方a处方b处方c奥卡西平干颗粒a464.0//奥卡西平干颗粒b/512.5/奥卡西平干颗粒c//445.0蔗糖2512.02463.52531.0黄原胶15.015.015.0二氧化硅9.09.09.0总计3000.03000.03000.0实施例7：口感试验由口感测试可知，颗粒可在口腔中保持3～4min阻止药物的溶出，从而起到掩味的效果。实施例8：溶出度检测溶出方法：桨法、60rpm、0.6％十二烷基硫酸钠水溶液、900ml；结果：颗粒可极快速溶出。即15min溶出量在85％以上，解除由于药物溶解度低带来的生物利用度降低的风险。实施例9：沉降体积比检测按照《中国药典》2015版第二部附录口服混悬剂的要求，检查沉降体积比：取供试品10袋，倒出内容物，加入50ml具塞量筒内，加水至刻度，强力振摇后，初始高度为50ml(h0)，3小时记录溶液的高度h，h/h0应不低于0.9，即符合规定，具体数据如下：当前第1页1 2 3
技术特征：1.奥卡西平干混悬剂，其特征在于包括奥卡西平包衣颗粒、助悬剂和助流剂，所述的奥卡西平包衣颗粒由奥卡西平颗粒包衣获得，所述的奥卡西平颗粒是由奥卡西平混悬液干燥获得，所述的奥卡西平混悬液包括奥卡西平10%~20%，稳定剂2%~10%，润湿剂0.1%~0.5%，余量为水。
2.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于所述的稳定剂是聚维酮、羟丙基纤维素、泊洛沙姆188中的一种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于所述的润湿剂是十二烷基硫酸钠、吐温-80、司盘-60中的一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于所述的奥卡西平混悬液包括奥卡西平14.81%、聚维酮4.94%、十二烷基硫酸钠0.25%，余量为纯化水。
5.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于所述的奥卡西平混悬液包括奥卡西平13.23%、羟丙基纤维素6.62%、十二烷基硫酸钠0.15%，余量为纯化水。
6.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于所述的奥卡西平混悬液包括奥卡西平15.58%、泊洛沙姆1883.9%、吐温800.52%，余量为纯化水。
7.根据权利要求1~6任何一项所述的奥卡西平干混悬剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）将稳定剂、润湿剂和奥卡西平配置成粗水分散体，通过高压均质机将api粒径粉碎成纳米级别，形成纳米混悬液；
2）将上述纳米混悬液通过流化床进行喷雾干燥形成干颗粒；
3）通过流化床，将这些干颗粒包裹上掩味材料；
4）将上述颗粒与外加辅料混合均匀。
8.根据权利要求7所述的奥卡西平干混悬剂的制备方法，其特征在于所述的步骤（1）中奥卡西平粗水分散体通过高压均质机，18000psi，循环10-15次，得到奥卡西平纳米混悬液。
技术总结本发明涉及治疗癫痫病的药物，特别涉及奥卡西平干混悬剂及其制备方法。包括奥卡西平包衣颗粒、助悬剂和助流剂，所述的奥卡西平包衣颗粒由奥卡西平颗粒包衣获得，所述的奥卡西平颗粒是由奥卡西平混悬液干燥获得，所述的奥卡西平混悬液包括奥卡西平10％～20％，稳定剂2％～10％，润湿剂0.1％～0.5％，余量为水。采用本发明技术获得的奥卡西平干混悬剂具备生物利用度高和患者顺应性好的特点。
技术研发人员：范敏华;郭利刚
受保护的技术使用者：浙江普利药业有限公司;海南普利制药股份有限公司
技术研发日：2020.04.02
技术公布日：2020.06.05
