本发明属于免疫细胞疗法技术领域，具体的说是涉及一种til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用。
背景技术：
白细胞介素2是趋化因子家族的一种细胞因子，它是由多细胞来源又具有多向性作用的细胞因子，它主要由活化t细胞产生，主要促进淋巴细胞生长、增殖和分化，对机体的免疫应答和抗病毒感染等有重要作用，能刺激已被特异性抗原或致丝裂因数启动的t细胞增殖；白介素2能活化t细胞，促进细胞因子产生；刺激nk细胞增殖，增强nk杀伤活性及产生细胞因子，诱导lak细胞产生；促进b细胞增殖和分泌抗体；激活巨噬细胞。
白介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。最初指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子，现指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息、激活与调节免疫细胞、介导t、b细胞活化和增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。白细胞介素interleukin的缩写为il，功能关系免疫反应的表达和调节，这种调节有来源于淋巴细胞或巨噬细胞等的许多因子参与。
1979年这方面的研究团体提出了在淋巴细胞活素及巨噬细胞因子中，已作为一种分子提纯并弄清了性质的称为白细胞间杀菌素。最初测定的为il-1和il-2。il-2属于淋巴细胞活素，以前曾以胸腺细胞刺激因子、t细胞生长因子等六种名称称之。在对免疫应答的研究过程中，在丝裂原刺激的细胞培养上清中发现了许多具有生物活性的分子，研究者各以自己测得的活性进行命名，十几年报道了近百种因子。后来借助分子生物学技术进行比较研究发现，以往许多以生物活性命名的因子实际上是具有多效性的同一物质。
白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，白介素2可用于临床研究和肿瘤治疗，截至2013年12月，得到承认的成员至少达38个，它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。il-2的产生细胞il-2主要由t细胞有受抗原或丝裂原刺激后合成；b细胞、nk细胞及单核-巨噬细胞亦能产生il-2。il-2具有一定的种属特异性，人类细胞只对灵长类来源的il-2起反应，而几乎所有种属动物的细胞均对人的il-2敏感。
由于il-2能诱导和增强细胞毒活性，应用il-2治疗某些疾病，特别是对肿瘤治疗的研究得到了广泛开展，单独使用il-2或与lak细胞等联合使用治疗肿瘤取得了一定的疗效；还可望用于病毒感染、免疫缺陷病及自身免疫病的治疗。但il-2的副作用也日益引起人们的注意：il-2可引起发热、呕吐等一般症状，还可导致水盐代谢紊乱和肾、肝、心、肺等功能异常；最常见、最严重的是毛细血管渗漏综合征，使患者不得不中止治疗。il-2的副作用常与il-2的剂量及用药时间呈相关，停止用药后症状多迅速减轻或消失。il-2引起副作用的机制是多方面的，但主要是间接性的，即il-2诱导产生的某些因子或杀伤性细胞起着重要作用；现已知lak细胞可通过溶解血管内组织而导致多种副作用。给予适当药物如哌替啶、对乙酰基氨酚等，采取联合用药，改进给药方式如少量多次短时间输注和改进给药途径等将有效地减轻不良反应。
肿瘤免疫治疗，是这几年比较热门，甚至是最热门的癌症治疗手段。说起肿瘤免疫治疗，大家可能立马想到pd-1/pd-l1抗体，k药、o药、国产pd-1抗体，不少晚期癌症患者可以获益。不过，除了pd-1/pd-l1，肿瘤免疫治疗还包括免疫细胞疗法，比如大家熟知的car-t技术，是通过给癌症患者回输特殊的car-t细胞达到控制肿瘤的目的。大部分的免疫疗法技术，都需要配合大剂量的白介素2。在实际应用中，免疫细胞回输注射以后，要补充打6个疗程的白介素2，每次的剂量是60万个单位/kg，这样一个大剂量的白介素2，副作用其实是不小的；其他的公司或者团队，使用的白介素2，剂量也差不多，有的团队用的是72万个单位/kg。
技术实现要素：
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用，该应用采用til细胞疗法配合低剂量白介素2，使用til细胞疗法时，降低白介素2的剂量，同时把静脉注射改成皮下注射，副作用锐减，还依然能够保持疗效。
本发明til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用的具体操作步骤为：对癌症患者开展了试验，12名晚期恶性肿瘤患者接受了til细胞疗法治疗，使用til细胞疗法时，患者在医院里接受手术，将切下来的肿瘤组织立刻运送到gmp实验室，进行后续的处理和培养；20天之后，til细胞培养成熟，再运回医院，回输给病人，在til细胞回输后，接受3～4个疗程的白介素2皮下注射，白介素2的使用剂量为30～40万个单位/kg；3名患者的肿瘤明显缩小，6名患者病情稳定，另外有3名患者病情进展。
12名晚期恶性肿瘤患者中，其中11名患者已经接受过pd-1抗体治疗，但是失败了；其中10名患者接受过ctla-4抗体治疗，也失败了。
作为本发明的优选实施方式，在til细胞回输后，接受3个疗程的白介素2皮下注射，白介素2的使用剂量为35万个单位/kg。
t淋巴细胞是造血干细胞分化而来的免疫细胞，til（tumor-infiltratinglymphocytes）即肿瘤浸润淋巴细胞，是一种浸润在肿瘤组织里面，能够有效识别肿瘤细胞新抗原的t细胞。这种能够识别肿瘤细胞新抗原的t细胞，具有能够高效杀死肿瘤细胞的能力，包括杀死由该病灶转移到的其他部位的肿瘤传代细胞。
本发明的有益效果是：本发明采用til细胞疗法配合低剂量白介素2，副作用锐减，疗效尚可。使用本发明中的til细胞疗法，降低白介素2的剂量，同时把静脉注射改成皮下注射，也是可行的。本发明公开的til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用，在大幅度降低副作用的同时，还依然能够保持疗效。我们对癌症患者开展了类似的尝试：12名晚期难治性恶性黑色素瘤患者接受了这种改良版的til细胞技术治疗。其中11名患者已经接受过pd-1抗体治疗，但是失败了；其中10名患者接受过ctla-4抗体治疗，也失败了。结果显示：3名患者的肿瘤明显缩小，6名患者病情稳定，另外有3名患者病情进展。而副作用方面，与低剂量白介素2相关的不良反应很少，绝大多数患者都是1-2级的，符合预期。综上，改良版的til细胞疗法技术是安全有效的，未来值得开展进一步扩大规模的临床试验。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作详细描述。
本发明公开了一种til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用，该应用采用til细胞疗法配合低剂量白介素2，使用til细胞疗法时，降低白介素2的剂量，同时把静脉注射改成皮下注射，副作用锐减，还依然能够保持疗效。
本发明til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用的具体操作步骤为：对癌症患者开展了试验，12名晚期恶性肿瘤患者接受了til细胞疗法治疗，其中11名患者已经接受过pd-1抗体治疗，但是失败了；其中10名患者接受过ctla-4抗体治疗，也失败了。使用til细胞疗法时，患者在医院里接受手术，将切下来的肿瘤组织立刻运送到gmp实验室，进行后续的处理和培养；20天之后，til细胞培养成熟，再运回医院，回输给病人，在til细胞回输后，接受3～4个疗程的白介素2皮下注射，白介素2的使用剂量为30～40万个单位/kg；3名患者的肿瘤明显缩小，6名患者病情稳定，另外有3名患者病情进展。作为本发明的优选实施方式，在til细胞回输后，接受3个疗程的白介素2皮下注射，白介素2的使用剂量为35万个单位/kg。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
1.一种til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用，其特征在于：所述til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用采用til细胞疗法配合低剂量白介素2，使用til细胞疗法时，降低白介素2的剂量，同时把静脉注射改成皮下注射，副作用锐减，还依然能够保持疗效。
2.根据权利要求1所述的til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用，其特征在于：til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用的具体操作步骤为：对癌症患者开展了试验，12名晚期恶性肿瘤患者接受了til细胞疗法治疗，使用til细胞疗法时，患者在医院里接受手术，将切下来的肿瘤组织立刻运送到gmp实验室，进行后续的处理和培养；20天之后，til细胞培养成熟，再运回医院，回输给病人，在til细胞回输后，接受3～4个疗程的白介素2皮下注射，白介素2的使用剂量为30～40万个单位/kg；3名患者的肿瘤明显缩小，6名患者病情稳定，另外有3名患者病情进展。
3.根据权利要求2所述的til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用，其特征在于：所述12名晚期恶性肿瘤患者中，其中11名患者已经接受过pd-1抗体治疗，但是失败了；其中10名患者接受过ctla-4抗体治疗，也失败了。
4.根据权利要求2或3所述的til细胞疗法在降低白介素2使用剂量中的应用，其特征在于：在til细胞回输后，接受3个疗程的白介素2皮下注射，白介素2的使用剂量为35万个单位/kg。
技术总结