本发明属于催化剂领域，涉及异斯特维醇衍生物，特别是指一种无溶剂催化剂及其制备方法和应用。
背景技术：
异斯特维醇，属于四环二萜类化合物，具有贝叶烷的骨架，可以由天然产物甜菊糖酸性条件下水解重排制得。其来源丰富、廉价易得、结构稳定、手性环境优越等特点，吸引了很多化学工作者的研究兴趣，然而过去很长一段时间里，对异斯特维醇衍生物的研究主要集中在抗癌、抗菌、植物生长调节、波谱学等方面。
初步尝试设计合成的异斯特维醇衍生物作为有机催化剂在多个不对称催化体系中都得到了很好的结果(马志伟，“基于isosteviol的新型有机催化剂的设计合成及不对称催化性能研究”，万方学位论文库，20140925)。
绿色化学又称清洁化学、环境友好化学，即采用化学及其它技术和方法，减少或消除那些对人类健康、生态环境有害的物质(原料、催化剂、溶剂、试剂、产物、副产物等)的使用和产生的化学。其主要特点在于“原子经济性”，既可使资源得到充分得用，又不会有污染产生。从“粗放型”的传统化学向“集约型”的绿色化学转变，是化学发展的一个趋势。
1,3-二羰基类化合物，由于两侧羰基的吸电子作用，增强了中间亚甲基上氢的酸性，使得这类化合物成为michael加成反应中性能优越的亲核试剂。除此以外，其加成产物通过不同的官能团转化，还可构建更复杂多样性的分子结构。这个方法早已被应用在全合成中。对于这类转化，早在2003年，takemoto小组就有报道(takemotoetal.j.am.chem.s℃.2003,125,12672)。然而对于无溶剂条件下的这一转化，只有王益锋等在2012年报道的球磨中无溶剂条件下的这一转化(greenchem.,2012,14,893)，但需使用球磨实验装置。专利cn110372514a公开了一种催化不对称michael加成反应的方法及其催化剂，该催化剂需要溶剂，催化剂的用量较高、产物的产率和对映选择性也不高。
基于异斯特维醇的优势手性骨架，设计合成结构新颖的衍生物，并将其作为有机催化剂用于手性合成，尤其用于无溶剂条件下的不对称催化反应中，不仅能拓展异斯特维醇衍生物的应用范围，而且可以在绿色、环保条件下合成手性化合物，具有非常重要的意义和价值。
技术实现要素：
本发明提出一种有机催化剂，在无溶剂条件下的michael加成反应中，可有效催化1,3-二羰基化合物与硝基烯烃的不对称加成反应，解决催化1,3-二羰基化合物与硝基烯烃的不对称加成反应时需要溶剂污染环境、产率低和对映选择性低的技术问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种无溶剂催化剂，所述催化剂为异斯特维醇衍生物，结构式为：
上述的无溶剂催化剂，在提高不对称催化反应收率方向的应用。
所述不对称催化反应为1,3-二羰基化合物与硝基烯烃的michael加成反应。
所述不对称催化反应中，无溶剂催化剂的使用量为0.5mol％，1,3-二羰基化合物与硝基烯烃的摩尔比为1.2：1，
所述硝基烯烃为具有芳香苯环、芳香杂环或含共轭结构的硝基烯烃。
上述的无溶剂催化剂的制备方法，合成技术路线如图1所示，制备步骤如下：
(1)手性胺化合物
将异斯特维醇溶于氯仿溶剂中，加入1％的dmf和3倍量的草酰氯，室温搅拌2小时，浓缩后，向其中加入丙酮溶剂，移至冰浴中，滴加1.5倍量的叠氮化钠的饱和水溶液，得到的白色固体再加入甲苯溶剂中，130℃反应4小时后，降至室温加入浓盐酸，继续加热至130℃反应2小时；冰箱中冷冻得无色透明固体，加入氨水后分液、干燥、浓缩得手性胺化合物；
(2)单取代方酸二甲酯
将方酸二甲酯溶于溶剂a中，然后向其中滴加手性胺化合物溶于溶剂a得到的溶液，滴毕，室温搅拌48小时，tlc监测至反应完全后，浓缩得粗品，用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，经硅胶柱层析分离得到白色固体的单取代方酸二甲酯纯品；
(3)目标化合物异斯特维醇衍生物
将环己二胺衍生物溶于溶剂a中，向其中缓慢滴加单取代方酸二甲酯溶于溶剂a得到的溶液，滴毕后继续在室温下反应48小时，反应完成后，浓缩得粗品，用甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，经硅胶柱层析分离得到淡黄色固体，即为目标化合物异斯特维醇衍生物。
所述步骤(2)中溶剂a为甲醇、二氯甲烷或氯仿，方酸二甲酯与手性异斯特维醇胺的摩尔比为1：1；洗脱液乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：10。
所述步骤(3)中环己二胺衍生物为(1r,2r)-1-氨基-2-(二甲基氨基)环己烷、(1r,2r)-1-氨基-2-(二乙基氨基)环己烷、(1r,2r)-1-氨基-2-(1-哌啶基)环己烷或(1r,2r)-1-氨基-2-(1-吡咯烷基)环己烷；所述的环己二胺衍生物与方酸单甲酯化合物的摩尔比为1：1；洗脱液甲醇和二氯甲烷的体积比为1：20。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一类结构新颖的有机催化剂异斯特维醇衍生物，所述的异斯特维醇衍生物通过在手性骨架上引入取代的方酰胺基团，实现“优势骨架合理组合”。该类衍生物通过异斯特维醇胺类衍生物和方酸二甲酯以及环己二胺衍生物经两步亲核取代反应制得，合成步骤简单，反应条件温和。本发明同时还提供了该衍生物作为有机催化剂在无溶剂条件下在合成硝基取代手性化合物中的应用。该类衍生物由廉价易得天然手性源经简单反应制备得到，价格低廉，容易修饰和制备；作为无溶剂条件下催化不对称反应的方法，原子经济性高，绿色环保，符合当前绿色化学的要求。
2、本发明的催化剂可应用于许多不对称反应中并表现高效的手性诱导能力，在催化制备手性michael加成产物时，当催化剂用量从5mol％逐渐降低到0.5mol％时，得到的高收率95％和对映选择性大于99％ee的卓异效果，是一类颇具研究潜力和工业价值的有机催化剂。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为无溶剂催化剂的合成路线图。
图2为异斯特维醇衍生物v对β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮的michael反应的催化反应活性原理图。
图3为异斯特维醇衍生物v-d为催化剂催化β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮的michael反应时催化剂使用量的技术路线图。
图4为不同取代的硝基烯烃进行michael反应的技术路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种无溶剂催化剂的合成路线如图1所示，中间化合物(iii)的制备步骤如下：
将异斯特维醇(0.96g，3mmol)溶于15ml氯仿溶剂中，加入1％dmf作催化剂，然后再室温搅拌下向体系中滴加3倍量的草酰氯，滴加完毕室温搅拌反应2小时。浓缩，向残液中加入15ml丙酮溶剂，再将体系转移至冰浴中，然后向体系中滴加1.5倍量的叠氮化钠的水饱和溶液。滴加完毕，将反应得到的白色固体抽滤、水洗、干燥。而后加入甲苯溶剂中，130℃反应4小时后，降至室温加入4ml浓盐酸，继续加热至130℃反应2小时。将反应体系降至室温后，在冰箱中静置过夜，得无色透明固体，过滤、水洗。然后将透明固体溶于20ml二氯甲烷溶剂中，向体系中加入5ml氨水，分液有机相、干燥、蒸干溶剂，得异斯特维醇手性胺(i)。收率：75％。
将方酸二甲酯(ii)(0.14g,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，然后向其中滴加手性异斯特维醇胺(i)(0.35g,1mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，滴毕，室温搅拌48h。tlc监测至反应完全后，浓缩得粗品，经柱层析分离(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得化合物(iii)为白色固体。收率:85％。
无溶剂催化剂异斯特维醇衍生物v-a
将(1r,2r)-1-氨基-2-(二甲基氨基)环己烷(iv-a)(0.14g,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中缓慢滴加化合物(iii)(0.40g,1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕后继续在室温下反应48h，反应完成后，浓缩得粗品，经柱层析分离(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1/20)后得到白色固体。收率:65％。
实施例2
一种无溶剂催化剂的合成路线如图1所示，中间化合物(iii)的制备步骤见实施例1，异斯特维醇衍生物v-b
将(1r,2r)-1-氨基-2-(二乙基氨基)环己烷(iv-b)(0.17g,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中缓慢滴加化合物(iii)(0.40g,1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕后继续在室温下反应48h，反应完成后，浓缩得粗品，经柱层析分离(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1/20)后得到白色固体。收率:67％。
实施例3
一种无溶剂催化剂的合成路线如图1所示，中间化合物(iii)的制备步骤见实施例1，异斯特维醇衍生物v-c
将(1r,2r)-1-氨基-2-(1-哌啶基)环己烷(iv-c)(0.17g,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中缓慢滴加化合物(iii)(0.40g,1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕后继续在室温下反应48h，反应完成后，浓缩得粗品，经柱层析分离(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1/20)后得到白色固体。收率:62％。
实施例4
一种无溶剂催化剂的合成路线如图1所示，中间化合物(iii)的制备步骤见实施例1，异斯特维醇衍生物v-d
将(1r,2r)-1-氨基-2-(1-吡咯烷基)环己烷(iv-d)(0.18g,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中缓慢滴加化合物(iii)(0.40g,1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕后继续在室温下反应48h，反应完成后，浓缩得粗品，经柱层析分离(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1/20)后得到白色固体。收率:70％。
实施效果例1
本实施例以β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮的michael反应为模板，对异斯特维醇衍生物v的不对称催化反应活性进行了确认，技术路线如图2所示。
实验方法为：室温条件下，将β-硝基苯乙烯(0.20mmol)、异斯特维醇衍生物v(0.01mmol)加入到乙酰丙酮中(0.40mmol)，搅拌反应20小时。停止反应，浓缩体系，经薄层色谱分离得michael加成产物，采用hplc分析产物的对映选择性，催化活性筛选结果如表1所示。
表1：异斯特维醇衍生物v的催化活性筛选结果
结果如表1所示，异斯特维醇衍生物v结构中n-上的烷基对产物的对映选择性有较大影响，位阻较大的六元环状烷基取代的化合物v-d，获得了比位阻相对较小的v-a、v-b、v-c更好的结果，很可能是大位阻更有利于中间过渡态中的空间异向作用。因此选择异斯特维醇衍生物v-d作为最佳催化剂。
高效液相分析：手性柱chiralpakad-h，正己烷/异丙醇＝90/10，流速0.7ml/min，紫外检测波长210nm，保留时间tr＝18.2min(minor),25.6min(major)。
实施效果例2
本实施例以β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮的michael反应为模板，异斯特维醇衍生物v-d为催化剂，对催化剂使用量进行了考察，技术路线如图3所示。
实验方法为：室温条件下，将β-硝基苯乙烯(0.20mmol)、异斯特维醇衍生物v-d(具体使用量见表2)加入到乙酰丙酮中(0.40mmol)，搅拌反应至β-硝基苯乙烯转化完全。停止反应，浓缩体系，经薄层色谱分离得michael加成产物，采用hplc分析产物的对映选择性。
表2：异斯特维醇衍生物v-d的使用量筛选结果
结果如表2所示，当催化剂用量从5mol％逐渐降低到0.5mol％时，只是反应时间延长到了20h，同样得到的高收率94％和好的对映选择性95％ee。然而继续降低到0.2mol％时，反应速度明显变慢，致使适当延长反应时间收率也不高。因此选择异斯特维醇衍生物v-d的最佳使用量为0.5mol％。
实施效果例3
本实施例以β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮的michael反应为模板，异斯特维醇衍生物v-d为催化剂，对乙酰丙酮使用量进行了考察，技术路线如图3所示。
实验方法为：室温条件下，将β-硝基苯乙烯(0.20mmol)、异斯特维醇衍生物v-d(0.5mol％)加入到乙酰丙酮(使用量见表3)中，搅拌反应至β-硝基苯乙烯转化完全。停止反应，浓缩体系，经薄层色谱分离得michael加成产物，采用hplc分析产物的对映选择性。
表3：乙酰丙酮使用量筛选结果
结果如表3所示，由于反应无外加溶剂，乙酰丙酮量的减少势必会造成反应转化率的降低。结合实验结果，最终确定乙酰丙酮使用量为β-硝基苯乙烯的1.2倍。
通过以上条件的筛选，确定的最佳反应条件是：以0.5mol％的异斯特维醇衍生物v-d为催化剂，在室温条件下反应，乙酰丙酮用量为β-硝基苯乙烯的1.2倍。
实施效果例4
本实施例在确定的最佳反应条件下，技术路线如图4所示，对反应底物进行了通用性评价。
实验方法为：室温条件下，将各种不同取代的硝基烯烃(0.20mmol)、异斯特维醇衍生物v-d(0.5mol％)加入到乙酰丙酮(0.24mmol)中，搅拌反应至硝基烯烃转化完全。停止反应，浓缩体系，经薄层色谱分离得michael加成产物，采用hplc分析产物的对映选择性。
表4：反应底物通用性评价
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种无溶剂催化剂，其特征在于，所述催化剂为异斯特维醇衍生物，结构式为：
2.权利要求1所述的无溶剂催化剂，在提高不对称催化反应收率方向的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述不对称催化反应为1,3-二羰基化合物与硝基烯烃的michael加成反应。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述不对称催化反应中，无溶剂催化剂的使用量为0.5mol%，1,3-二羰基化合物与硝基烯烃的摩尔比为1.2：1。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述硝基烯烃为具有芳香苯环、芳香杂环或含共轭结构的硝基烯烃。
6.权利要求1所述的无溶剂催化剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）手性胺化合物
将异斯特维醇溶于氯仿溶剂中，加入1%的dmf和3倍量的草酰氯，室温搅拌2小时，浓缩后，向其中加入丙酮溶剂，移至冰浴中，滴加1.5倍量的叠氮化钠的饱和水溶液，得到的白色固体再加入甲苯溶剂中，130℃反应4小时后，降至室温加入浓盐酸，继续加热至130℃反应2小时；冰箱中冷冻得无色透明固体，加入氨水后分液、干燥、浓缩得手性胺化合物；
（2）单取代方酸二甲酯
将方酸二甲酯溶于溶剂a中，然后向其中滴加手性胺化合物溶于溶剂a得到的溶液，滴毕，室温搅拌48小时，tlc监测至反应完全后，浓缩得粗品，用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，经硅胶柱层析分离得到白色固体的单取代方酸二甲酯纯品；
（3）目标化合物异斯特维醇衍生物
将环己二胺衍生物溶于溶剂a中，向其中缓慢滴加单取代方酸二甲酯溶于溶剂a得到的溶液，滴毕后继续在室温下反应48小时，反应完成后，浓缩得粗品，用甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，经硅胶柱层析分离得到淡黄色固体，即为目标化合物异斯特维醇衍生物。
7.根据权利要求6所述的无溶剂催化剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中溶剂a为甲醇、二氯甲烷或氯仿，方酸二甲酯与手性异斯特维醇胺的摩尔比为1：1；洗脱液乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：10。
8.根据权利要求6所述的无溶剂催化剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中环己二胺衍生物为(1r,2r)-1-氨基-2-(二甲基氨基)环己烷、(1r,2r)-1-氨基-2-(二乙基氨基)环己烷、(1r,2r)-1-氨基-2-(1-哌啶基)环己烷或(1r,2r)-1-氨基-2-(1-吡咯烷基)环己烷；所述的环己二胺衍生物与方酸单甲酯化合物的摩尔比为1：1；洗脱液甲醇和二氯甲烷的体积比为1：20。
技术总结