本发明属于化工医药领域，涉及一种制备4-炔酮/酯类化合物的方法及其应用。
背景技术：
：4-炔酮/酯类化合物是一类制备呋喃，1,4-二羰基化合物、吡咯和双环结构化合物的有用合成中间体，这些化合物是众多药物、香料或农药的关键骨架或中间体，有着广泛的应用场景。近来，很多研究者寄希望于金属催化炔烃对环丙醇的炔化反应合成4-炔酮/酯类化合物。如cha1和同事报道，在et2zn和cucn·2licl存在下，环丙烷与1-溴-1-炔烃进行炔化反应，制备出炔-4-炔-1-酮(org.lett.2015,17,3854-3856.)。duan2，chen3和li4等人分别报道了炔基苯并碘唑通过开环/炔烃基化得到炔烃-4-炔-1-酮，反应可以在m2s2o8(w/wo-agno3)或在蓝光照射下使用ru(bpy)3(pf6)2条件下进行。然而，上述所有方法均预先以修饰的活性炔烃作为底物，例如以炔基苯并碘唑(双炔)作为反应底物，需要预先制备，原子经济性稍差，同时增加工艺成本。在此，我们报道了一种有效的方法，在金属铜存在下，制备4-炔酮/酯类化合物的方法，该工艺以良好产率且具有良好官能团耐受性的获得4-炔酮/酯类化合物。该工艺在制备药物、香料或农药中具有非常好的应用前景。参考文献：1)murali,r.v.n.s.；rao,n.n.；cha,j.k.c-alkynylationofcyclopropanols.org.lett.2015,17,3854-3856.2)wang,s.；guo,l.-n.；wang,h.；duan,x.-h.alkynylationoftertiarycycloalkanolsviaradicalc-cbondcleavage:aroutetodistalalkynylatedketones.org.lett.2015,17,4798-4801.3)jia,k.；zhang,f.；huang,h.；chen,y.visible-light-inducedalkoxylradicalgenerationenablesselectivec(sp3)-c(sp3)bondcleavageandfunctionalizations.j.am.chem.soc.2016,138,1514-1517.4)wang,c.-y.；song,r.-j.；xie,y.-x.；li,j.-h.silver-promotedoxidativeringopening/alkynylationofcyclopropanols:facilesynthesisof4-yn-1-ones.synthesis2016,48,223-230.技术实现要素：本发明提供了一种制备式iii所示化合物的方法，包括：在金属催化剂条件下，式i化合物与式ii化合物反应，以形成式iii化合物的步骤，其中，r1选自氢原子、烷基(如c1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、炔基、酯基(如烷基酯基，包括但不限于甲基甲酯基、乙基甲酯基)、环烷基(如c3-8环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环已基)、杂环基(如c3-8杂环烷基，包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、噻吩基)、芳基(如苯基)和杂芳基(如吡啶基)，所述烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r2选自烷基(如c1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、烷氧基(如c1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基)、环烷基(如c3-8环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环已基)、杂环基(如c3-8杂环烷基，包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、噻吩基)、芳基(如苯基)和杂芳基(如吡啶基)，所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r3选自氢原子或羟基保护基，所述羟基保护基优选三甲基硅基、二甲叔丁基硅基或四氢呋喃醚基；r4、r5各自独立选自氢原子、烷基(如c1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、环烷基(如c3-8环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环已基)、杂环基(如c3-8杂环烷基，包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、噻吩基)、芳基(如苯基)和杂芳基(如吡啶基)，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，或者，r4和r5与其相邻碳原子一起形成5元至10元碳环，所述碳环或杂环任选被选自烷基、卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；n为1-5之间整数，包括1、2、3、4或5。在一些实施方案中，式i化合物中r1选自c1-6烷基(如c1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、c3-8环烷基(如c3-8环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环已基)、酯基、芳基或杂芳基；r3选自氢原子或三甲基硅基。在一些实施方案中，式i化合物中r1选自其中r6各自独立选自烷基(如c1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、卤素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、烷氧基(如c1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基)、环烷基(如c3-8环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环已基)、杂环基(如c3-8杂环烷基，包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、噻吩基)、芳基(如苯基)和杂芳基(如吡啶基)，o为0至5任一整数。在一些实施方案中，式i化合物中r1选自：在一些实施方案中，式ii化合物中r2选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、c3-8杂环基、芳基和杂芳基；r3选自氢原子、三甲基硅基。在一些实施方案中，式ii化合物中r2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基。在一些实施方案中，式ii化合物中r2选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。在一些实施方案中，式ii化合物中r2选自其中r7各自独立选自烷基(如c1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、卤素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、烷氧基(如c1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基)、环烷基(如c3-8环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环已基)、杂环基(如c3-8杂环烷基，包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、噻吩基)、芳基(如苯基)和杂芳基(如吡啶基)，m为0至5任一整数。在一些实施方案中，式ii化合物中r2选自环烷基(如c3-8环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环已基)、杂环基(如c3-8杂环烷基，包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、噻吩基)。在另一些实施方案中，式ii化合物中r2选自：在一些实施方案中，式ii化合物中r4、r5各自独立选自氢原子、c1-6烷基，所述烷基任选被选自卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，或者，r4和r5与其相邻碳原子一起形成优选6元至8元碳环或杂环。另一方面，在一些实施方案中，所述金属催化剂选自金属铜盐，所述金属铜盐选自醋酸铜、碘化铜或氧化铜。相比于其他催化剂，醋酸铜、碘化铜或氧化铜有利于反应的进行，尤其是醋酸铜，反应转化率非常高，收率也非常喜人。在一些实施方案中，所述金属催化剂选自醋酸铜。进一步地，在一些实施方案中，所述金属催化剂与式i化合物的摩尔比为0.6:1～4:1，例如0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4:1或任意数值之间任意值，优选1:1～2:1。在一些实施方案中，所述反应所用溶剂选自n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或四氢呋喃，优选n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或乙腈，更优选n-甲基吡咯烷酮。在一些实施方案中，所述反应温度选自15-100℃，包括但限于15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃或任意数值之间任意值，优选20～100℃。在一些实施方案中，式i化合物与式ii化合物的摩尔量比为1:1～1:4，包括但不限于1:1、1:2、1:3、1:4或任意数值之间任意值，优选1:2。进一步地，在一些实施方案中，所述金属催化剂选自醋酸铜；所述n-甲基吡咯烷酮。在一些实施方案中，所述反应温度15-100℃；所述金属催化剂选自醋酸铜；所述n-甲基吡咯烷酮(nmp)。进一步地，本发明所述制备方法中还包括过滤、洗涤、浓缩、干燥或纯化中的任一步骤，获得纯化的目标产物式iii化合物。本发明另一方面提供了一种制备药物、香料和农药的方法，包括本发明所述的式iii所示化合物的制备方法。除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。术语“炔基”，指的是在主链上具有2-20个碳、优选2-12个碳以及更优选2-8个碳的直链或支链的基团，其在主链上包括一个或多个三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-^炔基、4-十二炔基，等等。"取代的炔基"包括任选用一个或多个取代基取代的炔基，所述取代基例如包括在上面"取代的烷基"和"取代的环烷基"的定义中的取代基。术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。术语“羟基”指-oh基团。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“氨基”指-nh2。术语“氰基”指-cn。术语“硝基”指-no2。术语“羧酸酯基”或“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。本发明数值存在本领域一般技术人员可接受误差，所述误差取决于怎样测量或测定(即测量体系的限度)，至多20％的误差范围。化合物的结构可通过核磁共振(nmr)或/和高分辨质谱(hrms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用joel核磁仪，测定溶剂可为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)；ms的测定用finniganlcqad(esiorei)质谱仪。本发明所用试剂均可来自商业途径获得，醋酸铜可外购于百灵威。本发明环丙基类化合物如1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷参照org.biomol.chem.2015,13,7159–7163中方法制备获得。具体实施方式以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。实施例1：在20mlschlenk反应瓶中，将苯乙炔(1a，0.4mmol)、1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(2a，0.8mmol)、金属催化剂(0.8mmol，如表1所示)加入3mln-甲基吡咯烷酮中，在氮气氛围中加热60℃搅拌反应24h，nmr检测分析反应液中目标物收率，数据汇总如下：表1注：a分离收率；b催化剂用量为式化合物摩尔量的1倍当量；c室温反应；d反应时间12h.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.42-7.35(m,2h),7.29-7.26(m,3h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),2.73(ddd,j＝7.9,6.8,1.1hz,2h),2.62(ddd,j＝8.1,6.7,1.1hz,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.0,131.6,128.2,127.8,123.5,88.0,81.1,60.7,33.7,15.4,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc13h15o2[m h] 203.1067,found:203.1072.以n-甲基吡咯烷酮(nmp)为溶剂，在60℃下反应24小时，使用金属盐作为催化剂，如fecl3、cobr2、nibr2、ce(nh4)2(no3)6和cubr介入乙炔苯(1a)与(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷反应是无效的，有趣的是，cu(oac)2作为反应催化剂大大提高了反应效率，所得目标产物3a的核磁产率为76％，相应地，在其他铜催化剂，如cuso4、cu(acac)2存在下进行的相同反应几乎无法发生上述转化。此外，还观察到，不同催化量、不同反应温度、不反应时间对反应收率存在一定影响，但均在可接受的范围内。实施例2：在20mlschlenk反应瓶中，将苯乙炔(1a，0.4mmol)、1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(2a，0.8mmol)、无水醋酸铜(0.8mmol，145.3mg)加入不同溶剂(3ml，如表2所示)，在氮气氛围中加热60℃搅拌反应24h，nmr检测分析反应液中目标物收率，数据汇总如下：序列溶剂收率(％)1nmp762dmf453dma394dmso705mecn426thf237dme<581,4-dioxane<59dce<510phcl<511toluene<5以实施例1醋酸铜最佳反应体系，研究不同溶剂对反应的溶剂效应，从中不难发现，在nmp、dmf、dma、dmso、mecn和thf中，反应可以以不同的效率进行，使用nmp作为溶剂可获得最高的产物产率。另外，相比之下，在其他溶剂中，如二甲醚、1,4-二氧六环、dce、phcl和甲苯中几乎不会发生转化，dmf、dmso、mecn中收率也是存在优势的。实施例3：在20mlschlenk反应瓶中，将对腈基苯乙炔(1a，0.4mmol)、1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(2a，0.8mmol)、醋酸铜(0.8mmol，145.3mg)加入不同溶剂(3ml，如表2所示)，在氮气氛围中加热60℃搅拌反应24h，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，盐水(30ml)洗涤合并提取物，在无水na2so4上干燥，浓缩得粗品，经柱层析分离纯化得目标产物76mg，收率79％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.56(d,j＝7.8hz,2h),7.45(d,j＝7.8hz,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),2.75(t,j＝7.4hz,2h),2.62(t,j＝7.4hz,2h),1.27(t,j＝7.2hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.6,132.2,131.9,128.5,118.5,111.1,93.1,79.9,60.8,33.3,15.4,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc14h14no2[m h] 228.1019,found:228.1024.实施例4：按照实施例3的方法，分别以不同取代式1c-1q化合物为底物与2a化合物反应，以获得相应目标产物，数据见表3表3化合物3c：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.64(d,j＝1.7hz,1h),7.56-7.49(m,2h),7.43-7.37(m,1h),4.19(q,j＝7.2hz,2h),2.74(ddd,j＝7.8,6.8,1.0hz,2h),2.67-2.58(m,2h),1.28(t,j＝7.2hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):171.8,134.7(q,j(c-f)＝1.3hz),130.8(q,j(c-f)＝32hz),128.7,128.4(q,j(c-f)＝4.0hz),125.1,124.5,124.3(q,j(c-f)＝3.7hz),89.9,79.8,60.8,33.4,15.3,14.2ppm.19fnmr(376mhz,cdcl3):δ-62.88(s,3f)ppm.hrms(m/z):calcdforc14h14f3o2[m h] 271.0940,found:271.0946.化合物3d：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.39-7.32(m,2h),7.02-6.93(m,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),2.74-2.68(m,2h),2.64-2.58(m,2h),1.27(t,j＝7.2hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.9,162.2(d,j(c-f)＝248.5hz),133.4(d,j(c-f)＝8.3hz),119.6(d,j(c-f)＝3.6hz),115.4(d,j(c-f)＝22.0hz),87.7(d,j(c-f)＝1.6hz),80.1,60.7,33.6,15.3,14.2ppm.19fnmr(376mhz,cdcl3):δ-111.79(s,1f)ppm.hrms(m/z):calcdforc13h14fo2[m h] 221.0972,found:221.0984.化合物3e：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32-7.28(m,2h),7.27-7.23(m,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),2.72(ddd,j＝7.7,6.7,1.2hz,2h),2.61(ddd,j＝8.1,6.8,1.1hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.8,133.7,132.8,128.5,122.0,89.1,80.0,60.7,33.5,15.3,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc13h14clo2[m h] 237.0677,found:237.0679.化合物3f：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43-7.37(m,2h),7.25-7.21(m,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),2.74-2.68(m,2h),2.65-2.57(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.0,133.2,131.5,122.6,122.0,89.4,80.2,60.8,33.6,15.5,14.3ppm.hrms(m/z):calcdforc13h14bro2[m h] 281.0172,found:281.0177.化合物3g：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.27(d,j＝8.1hz,2h),7.08(d,j＝8.1hz,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),2.72(ddd,j＝7.8,6.6,1.1hz,2h),2.61(ddd,j＝8.1,6.6,1.1hz,2h),2.32(s,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.0,137.7,131.4,128.9,120.4,87.2,81.1,60.6,33.7,21.4,15.4,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc14h17o2[m h] 217.1223,found:217.1228.化合物3h：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.22-7.13(m,3h),7.11-7.06(m,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),2.72(ddd,j＝7.9,6.7,1.1hz,2h),2.61(ddd,j＝8.1,6.8,1.1hz,2h),2.31(s,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.8,137.8,132.2,128.6,128.6,128.1,123.3,87.6,81.2,60.6,33.7,21.2,15.4,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc14h17o2[m h] 217.1223,found:217.1230.化合物3i：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34(d,j＝7.4hz,1h),7.20-7.15(m,2h),7.10(ddd,j＝8.6,5.1,3.5hz,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),2.78(t,j＝7.4hz,2h),2.64(t,j＝7.4hz,2h),2.39(s,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.0,140.0,131.8,129.3,127.7,125.4,123.3,92.0,80.0,60.6,33.9,20.6,15.6,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc14h17o2[m h] 217.1223,found:217.1228.化合物3j：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34-7.27(m,4h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),2.72(ddd,j＝7.9,6.7,1.1hz,2h),2.61(ddd,j＝8.1,6.7,1.1hz,2h),1.30(s,9h),1.28(t,j＝6.3hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.0,150.9,131.3,125.2,120.5,87.3,81.2,60.6,34.7,33.8,31.2,15.4,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc17h23o2[m h] 259.1693,found:259.1692.化合物3k：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.31(d,j＝8.8hz,2h),6.80(d,j＝8.8hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),2.71(dd,j＝7.9,6.0hz,2h),2.64-2.57(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.0,159.2,132.9,115.7,113.8,86.4,80.9,60.6,55.2,33.8,15.4,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc14h17o3[m h] 233.1172,found:233.1171.化合物3：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.18(dd,j＝8.3,7.6hz,1h),6.98(dt,j＝7.6,1.2hz,1h),6.92(dd,j＝2.7,1.4hz,1h),6.84(ddd,j＝8.3,2.7,1.0hz,1h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),3.79(s,3h),2.76-2.70(m,2h),2.62(ddd,j＝8.1,6.8,1.1hz,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.9,159.2,129.2,124.5,124.1,116.4,114.4,87.9,81.0,60.7,55.2,33.6,15.4,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc14h17o3[m h] 233.1172,found:233.1182.化合物3n：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.98(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),6.90(d,j＝1.8hz,1h),6.77(d,j＝8.4hz,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.87(s,3h),3.86(s,3h),2.76-2.69(m,2h),2.65-2.59(m,2h),1.28(t,j＝7.2hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.0,149.0,148.4,124.6,115.7,114.3,110.8,86.4,81.0,60.6,55.8,55.8,33.7,15.3,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc15h19o4[m h] 263.1278,found:263.1277.化合物3o：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.25(d,j＝8.9hz,2h),6.60(d,j＝8.9hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),2.94(s,6h),2.75-2.67(m,2h),2.65-2.56(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.1,149.3,132.5,111.8,110.5,85.3,81.7,60.5,40.2,34.0,15.5,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc15h20no2[m h] 246.1489,found:246.1491.化合物3p：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.18(dd,j＝5.1,1.1hz,1h),7.12(dd,j＝3.6,1.2hz,1h),6.93(dd,j＝5.2,3.6hz,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),2.80-2.70(m,2h),2.68-2.54(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.8,131.3,126.8,126.2,123.6,92.1,74.3,60.7,33.4,15.6,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc11h13o2s[m h] 209.0631,found:209.0632.化合物3q：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.62(d,j＝2.0hz,1h),8.49(dd,j＝5.0,1.7hz,1h),7.67(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),7.22(ddd,j＝7.9,4.9,0.9hz,1h),4.19(q,j＝7.2hz,2h),2.76(ddd,j＝7.9,6.9,1.0hz,2h),2.63(ddd,j＝8.0,6.9,1.0hz,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.7,152.3,148.1,138.5,122.9,120.7,91.7,77.9,60.7,33.4,15.3,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc12h14no2[m h] 204.1019,found:204.1023.实施例5：按照实施例3的方法，苯乙炔(1a，0.4mmol)为底物分别与式2d-m化合物反应，以获得相应目标产物，数据见表4表4化合物4b:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.07-7.97(m,2h),7.62-7.55(m,1h),7.48(t,j＝7.7hz,2h),7.41-7.35(m,2h),7.32-7.26(m,3h),3.33(dd,j＝8.2,6.6hz,2h),2.86(dd,j＝8.6,6.4hz,2h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ198.0,136.5,133.3,131.6,128.7,128.2,128.1,127.7,123.6,88.8,81.0,37.8,14.3ppm.hrms(m/z):calcdforc17h15o[m h] 235.1117,found:235.1124.化合物4c:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.99-7.97(m,1h),7.88(dt,j＝7.8,1.4hz,1h),7.57-7.54(m,1h),7.46-7.41(m,1h),7.40-7.36(m,2h),7.31-7.26(m,3h),3.34-3.26(m,2h),2.90-2.80(m,2h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ196.7,138.1,135.0,133.2,131.6,130.0,128.2,128.2,127.8,126.1,123.5,88.4,81.2,38.0,14.3ppm.hrms(m/z):calcdforc17h14clo[m h] 269.0728,found:269.0735.化合物4d:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89-7.82(m,2h),7.74-7.68(m,2h),7.39-7.35(m,2h),7.30-7.25(m,3h),3.31-3.25(m,2h),2.87-2.81(m,2h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ197.3,138.0,135.8,131.6,129.5,128.2,127.8,123.5,101.3,88.5,81.2,37.7,14.2ppm.hrms(m/z):calcdforc17h14io[m h] 361.0084,found:361.0088.化合物4e:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.92-7.87(m,2h),7.42-7.35(m,2h),7.29-7.26(m,5h),3.34-3.25(m,2h),2.89-2.80(m,2h),2.42(s,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ197.7,144.1,134.1,131.6,129.3,128.2,128.2,127.7,123.6,89.0,81.0,37.7,21.6,14.3ppm.hrms(m/z):calcdforc18h17o[m h] 249.1274,found:249.1281.化合物4f:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(d,j＝8.9hz,2h),7.42-7.34(m,2h),7.31-7.22(m,3h),6.95(d,j＝8.9hz,2h),3.88(s,3h),3.33-3.23(m,2h),2.88-2.78(m,2h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ196.6,163.6,131.6,130.3,129.7,128.2,127.7,123.7,113.8,89.0,81.0,55.5,37.5,14.4ppm.hrms(m/z):calcdforc18h17o2[m h] 265.1223,found:265.1230.化合物4g:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(dt,j＝4.8,1.7hz,2h),7.34-7.24(m,3h),7.23-7.15(m,3h),7.07-7.00(m,1h),6.02(brs,1h),3.23(dd,j＝8.2,6.5hz,2h),2.77(dd,j＝7.9,6.8hz,2h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ198.5,156.3,137.9,131.6,130.0,128.2,127.7,123.5,120.8,120.7,114.5,88.6,81.1,38.0,14.3ppm.hrms(m/z):calcdforc17h15o2[m h] 251.1067,found:251.1072.化合物4h:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(dd,j＝3.8,1.2hz,1h),7.66(dd,j＝4.9,1.2hz,1h),7.39-7.35(m,2h),7.29-7.26(m,2h),7.15(dd,j＝5.0,3.8hz,1h),5.30(s,1h),3.29-3.22(m,2h),2.89-2.82(m,2h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ190.9,143.8,133.8,132.1,131.5,128.2,127.7,124.7,123.5,88.5,81.2,38.4,14.5ppm.hrms(m/z):calcdforc15h13os[m h] 241.0682,found:241.0687.化合物4i:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38-7.30(m,4h),7.30-7.25(m,4h),7.24-7.19(m,2h),3.74(s,2h),2.80-2.74(m,2h),2.67-2.60(m,2h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ206.2,133.9,131.5,129.4,128.8,128.2,127.7,127.1,123.5,88.4,81.0,50.1,40.8,14.0ppm.hrms(m/z):calcdforc18h17o[m h] 249.1274,found:249.1281.化合物4j:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40-7.34(m,2h),7.30-7.24(m,3h),2.95-2.87(m,1h),2.82-2.75(m,2h),2.72-2.65(m,2h),1.91-1.73(m,4h),1.72-1.53(m,4h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ211.1,131.5,128.1,127.7,123.6,88.9,80.8,51.4,40.6,28.8,26.0,14.1ppm.hrms(m/z):calcdforc16h19o[m h] 227.1430,found:227.1432.化合物4k:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32-7.26(m,2h),7.23-7.18(m,3h),3.94(ddd,j＝11.4,4.2,2.5hz,2h),3.36(td,j＝11.4,2.8hz,2h),2.71(dd,j＝7.9,5.6hz,2h),2.61(dd,j＝7.9,5.6hz,2h),2.53(tt,j＝11.0,4.2hz,1h),1.77-1.60(m,4h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ209.8,131.5,128.2,127.8,123.5,88.6,81.0,67.2,47.5,39.3,28.0,13.9ppm.hrms(m/z):calcdforc16h19o2[m h] 243.1380,found:243.1385。当前第1页1 2 3
技术特征：1.制备式iii所示化合物的方法，包括：在金属催化剂条件下，式i化合物与式ii化合物反应，以形成式iii化合物的步骤，所述金属催化剂优选金属铜盐，所述金属铜盐选自醋酸铜、碘化铜或氧化铜，
其中，r1选自氢原子、烷基、炔基、酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
r2选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
r3选自氢原子或羟基保护基，所述羟基保护基优选三甲基硅基、二甲叔丁基硅基或四氢呋喃醚基；
r4、r5各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，或者，r4和r5与其相邻碳原子一起形成5元至10元碳环，所述碳环或杂环任选被选自烷基、卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为1-5之间整数。
2.如权利要求1所述的方法，其中反应的溶剂选自n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或四氢呋喃，优选n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或乙腈，更优选n-甲基吡咯烷酮。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中r1选自c1-6烷基、c3-8环烷基、酯基、芳基或杂芳基；r3选自氢原子或三甲基硅基。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中r1选自：
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中r2选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、c3-8杂环基、芳基和杂芳基；r3选自氢原子、三甲基硅基。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中r2选自：甲氧基，乙氧基，
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中r4、r5各自独立选自氢原子、c1-6烷基，所述烷基任选被选自卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，或者，r4和r5与其相邻碳原子一起形成优选6元至8元碳环或杂环。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述反应温度选自15-100℃，优选20～100℃。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述金属催化剂用量与i化合物摩尔比选自0.6:1～4:1，优选1:1～2:1。
10.一种制备药物、香料或农药的方法，包括权利要求1-9任意一项所述的式iii所示化合物的制备方法。
技术总结本发明涉及一种制备4‑炔酮/酯类化合物的方法及其应用，具体而言，提供了一种铜介导4‑炔酮/酯类化合物的制备方法。该工艺反应条件温和、产率良好，具有宽的官能团耐受性和良好的相容性。
技术研发人员：杨子健;冯雪馨;王雁顺
受保护的技术使用者：盐城锦明药业有限公司;盐城师范学院
技术研发日：2020.03.09
技术公布日：2020.06.05
