本发明涉及药物化合物手性异构体的拆分，特别是一种芳基卤素化合物的手性拆分方法。
背景技术：
：福比他韦，是一种新型hcvns5a抑制剂，其主要作用机制是通过抑制ns5a蛋白阻止hcv的复制，从而达到治疗慢性丙型肝炎的作用。福比他韦的制备，是由一种有机硼酸(酯)化合物与一种芳基卤素化合物进行的suzuki偶联反应制得，其中芳基卤素化合物为((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯，其结构式如下：该芳基卤素化合物存在两种异构体，分别为r-s型和s-s型，其中的r-s型为杂质异构体，现有技术中，该杂质异构体的去除主要依靠sfc制备柱分离，毫无疑问，该分离方法只使用于少量的实验室研究阶段，无法放大至批量生产；因此设计一种成本低廉、易于实现的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯的手性拆分方法，是本领域技术人员急需解决的技术问题。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是提供一种工艺流程简单、成本低廉的芳基卤素化合物的手性拆分方法。为解决上述技术问题，本发明提供的芳基卤素化合物的手性拆分方法，该芳基卤素化合物为((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯，将含有r-s型异构体和s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯加入乙酸乙酯溶液进行打浆并静置不低于12小时，其中s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯溶入乙酸乙酯溶液，r-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯不溶于乙酸乙酯溶液，进行过滤获得滤饼和滤液，所得滤饼为r-s型异构体的固态((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯，所得滤液为s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯溶液，将滤液浓缩后得到粗品，将粗品使用甲醇进行重结晶后得到s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯。进一步，所述芳基卤素化合物((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯由化合物ii和化合物iii制得，其化学反应式如式i：其中化合物ii与化合物iii的mol比为1：1，反应时将moc-l-缬氨酸作为化合物iii、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂、1-羟基苯并三唑作为催化剂溶于二氯甲烷中，在常温下加入化合物ii，将反应液降至0-5度，然后加入n,n-二异丙基乙胺作为缚酸剂，然后在室温下搅拌12小时，检测反应完全后，反应液用二氯甲烷和水稀释，然后用稀盐酸调节ph值至4-5，分离出有机相和水相，水相用二氯甲烷多次萃取以再次获得有机相，合并获得的有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水进行多次洗涤，并采用无水硫酸钠进行干燥，然后过滤后除去干燥剂，减压浓缩得到油状物粗品，即为含有r-s型异构体和s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯。进一步，加入的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑与moc-l-缬氨酸的mol比为1.2:0.2:1。进一步，所得的水相用二氯甲烷进行至少3次萃取以获得残留的有机相，确保萃取效果。进一步，合并获得的有机相用饱和碳酸氢钠溶液进行至少2次洗涤，再用食盐水进行至少2次洗涤。发明的技术效果：本发明的芳基卤素化合物的手性拆分方法，相对于现有技术，利用r-s型异构体和s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯在乙酸乙酯中溶解性的差异，成功将r-s型异构体和s-s型异构体进行了拆分，无需再使用成本高昂的sfc制备柱分离，该方法操作简单，便于工业化放大，而且成本低；拆分后的s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯用甲醇重结晶方式纯化，操作简单，而且得到的产品含量和手性纯度都能达到99.5％以上。具体实施方式为了进一步阐述本发明，下面通过一些具体的实施例进行描述，并结合具体的操作过程来说明本发明的一些实现方法。实施例1由于芳基卤素化合物的手性拆分原工艺采用sfc制备柱分离，该分离方法只使用于少量的实验室研究阶段，无法放大至生产，因此需要尝试开发新的分离纯化方法；尝试使产品与各种不同的拆分试剂发生化学反应，然后再进行分离，数据如表1所示：表1不同拆分试剂研究试验结果实验编号拆分试剂拆分结果1( )-酒石酸无法分离2( )-樟脑酸无法分离3( )-甘氨酸无法分离4异丙醇能够分离，手性纯度(ee％值)85％5乙酸乙酯能够分离，手性纯度(ee％值)99.5％从以上表格数据可以看出，常规的酸性拆分试剂无法达到拆分效果，r-s型异构体杂质和s-s型产品不能通过使用酸性的拆分试剂进行分离；异丙醇虽然可以实现分离，但是分离的纯度较低，手性纯度的ee值仅有85％左右，无法满足量产要求；只有采用乙酸乙酯才能够将r-s型异构体杂质和s-s型产品进行溶解分离。具体的，上述芳基卤素化合物的手性拆分方法，该芳基卤素化合物为((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯，((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯由化合物ii和化合物iii制得，其化学反应式如下：将重量为105.14g、600.2mmol的moc-l-缬氨酸作为化合物iii，重量为138.07g、720.24mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，重量为16.22g,120.04mmol的1-羟基苯并三唑作为催化剂溶于4000ml的二氯甲烷中，在常温下再加入重量200g、600.2mmol的化合物ii，然后将反应液降至0-5度，然后加入重量为232.71g、1.8mol的n,n-二异丙基乙胺作为缚酸剂，然后在室温下搅拌12小时，检测反应完全后，反应液用4000毫升二氯甲烷和4000毫升水稀释，然后用密度为1mol/l的稀盐酸将反应液的ph值调节至4-5，并将有机相和水相进行分离，分离出的水相用2000ml的二氯甲烷进行萃取获得有机相，并重复萃取3次，每次都使用2000ml的二氯甲烷，将萃取获得的有机相与反应后获得的有机相进行合并，用饱和碳酸氢钠溶液2000ml对合并后的有机相进行洗涤，重复洗涤2次；再用2000ml食盐水对合并后的有机相进行洗涤，重复洗涤2次，然后用无水硫酸钠对有机相进行干燥，以去除水分；采用过滤的方式去除干燥剂无水硫酸钠，减压浓缩得到250g油状物粗品，即为含有r-s型异构体和s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯。将含有r-s型异构体和s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯加入乙酸乙酯溶液进行打浆并静置不低于12小时，其中s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯溶入乙酸乙酯溶液，r-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯不溶于乙酸乙酯溶液，进行过滤获得滤饼和滤液，所得滤饼为r-s型异构体的固态((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯，所得滤液为s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯溶液，将滤液浓缩后得到粗品，将粗品使用甲醇进行重结晶后得到s-s型异构体的((s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯。其反应式如式iii：采用乙酸乙酯对r-s型和s-s型异构体的芳基卤素化合物进行手性拆分，相较于采用sfc制备柱方法分离有明显优点，拆分收率和拆分效果都明显提高，具体参见表2。表2乙酸乙酯手性拆分和sfc制备柱拆分效果对照表显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种芳基卤素化合物的手性拆分方法，其特征在于，该芳基卤素化合物为（(s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯，将含有r-s型异构体和s-s型异构体的（(s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯加入乙酸乙酯溶液进行打浆并静置不低于12小时，其中s-s型异构体的（(s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯溶入乙酸乙酯溶液，r-s型异构体的（(s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯不溶于乙酸乙酯溶液，进行过滤获得滤饼和滤液，所得滤饼为r-s型异构体的固态（(s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯，所得滤液为s-s型异构体的（(s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯溶液，将滤液浓缩后得到粗品，将粗品使用甲醇进行重结晶后得到s-s型异构体的（(s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的芳基卤素化合物的手性拆分方法，其特征在于，所述芳基卤素化合物（(s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯由化合物ii和化合物iii制得，其化学反应式如式i：
（式i），
其中化合物ii与化合物iii的mol比为1：1，反应时将moc-l-缬氨酸作为化合物iii、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂、1-羟基苯并三唑作为催化剂溶于二氯甲烷中，在常温下加入化合物ii，将反应液降至0-5度，然后加入n,n-二异丙基乙胺作为缚酸剂，然后在室温下搅拌12小时，检测反应完全后，反应液用二氯甲烷和水稀释，然后用稀盐酸调节ph值至4-5，分离出有机相和水相，水相用二氯甲烷多次萃取以再次获得有机相，合并获得的有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水进行多次洗涤，并采用无水硫酸钠进行干燥，然后过滤后除去干燥剂，减压浓缩得到油状物粗品，即为含有r-s型异构体和s-s型异构体的（(s)-1-((s)-2-(6-(4-溴苯基)-3，5-二氢-1h-呋喃并[3，4-c]吡咯-4-基)吡咯烷-1-基)-3甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯。
3.根据权利要求2所述的芳基卤素化合物的手性拆分方法，其特征在于，加入的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑与moc-l-缬氨酸的mol比为1.2:0.2:1。
4.根据权利要求2或3所述的芳基卤素化合物的手性拆分方法，其特征在于，所得的水相用二氯甲烷进行至少3次萃取以获得残留的有机相。
5.根据权利要求4所述的芳基卤素化合物的手性拆分方法，其特征在于，合并获得的有机相用饱和碳酸氢钠溶液进行至少2次洗涤，再用食盐水进行至少2次洗涤。
技术总结本发明涉及一种芳基卤素化合物的手性拆分方法，利用R‑S型异构体和S‑S型异构体的（(S)‑1‑((S)‑2‑(6‑(4‑溴苯基)‑3，5‑二氢‑1H‑呋喃并[3，4‑c]吡咯‑4‑基)吡咯烷‑1‑基)‑3甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基）氨基甲酸甲酯在乙酸乙酯中溶解性的差异，成功将R‑S型异构体和S‑S型异构体进行了拆分，无需再使用成本高昂的SFC制备柱分离，该方法操作简单，便于工业化放大，而且成本低；拆分后的S‑S型异构体的（(S)‑1‑((S)‑2‑(6‑(4‑溴苯基)‑3，5‑二氢‑1H‑呋喃并[3，4‑c]吡咯‑4‑基)吡咯烷‑1‑基)‑3甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基）氨基甲酸甲酯用甲醇重结晶方式纯化，操作简单，而且得到的产品含量和手性纯度都能达到99.5%以上。
技术研发人员：陶鑫;韩加齐;史鹤峰;季翔
受保护的技术使用者：常州寅盛药业有限公司
技术研发日：2020.03.13
技术公布日：2020.06.05
