本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种靶向泛素化降解errα蛋白的化合物及其药用组合物和应用。
背景技术：
乳腺癌是一类具有较强异质性的肿瘤，随着基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学等技术的发展和普遍应用，研究者对乳腺癌的分子复杂性有了更清晰、系统的认知。尽管机制复杂，临床上大多仍以雌激素受体(oestrogenreceptor,er)、黄体酮受体(progesteronereceptor,pgr)以及人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,her2/erbb2)的表达程度对乳腺癌进行分类治疗。其中，对于er 、pgr 或/和her2 型乳腺癌可采用临床上有效的激素治疗手段，包括芳香酶抑制剂和选择性雌激素调节剂等。尤其对于her2高表达乳腺癌，已上市化学药物lapatinib、生物药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗均已成为其治疗首选。然而，目前世界范围内约15-20％的乳腺癌案例被诊断为三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,tnbc,即er-,pgr-,her2-)，由于tnbc不适合采用内分泌治疗及针对her2靶点的药物治疗，且恶性程度高、预后差。因此，开发一种具有不同作用机制的策略来治疗tnbc在临床上极有必要。
细胞代谢重编程是癌细胞的重要标志，对肿瘤的发生发展起着至关重要的作用。随着对肿瘤细胞能量代谢的深入研究，靶向“代谢重编程”成为抗肿瘤药物研究的一个新方向。
雌激素相关受体(estrogen-relatedreceptor,err)是核受体超家族成员，因为与雌激素受体(estrogenreceptors,er)同源而得名。包括errα，errβ和errγ三种类型。errβ与早期发育相关，errα和errγ被认为是代谢紊乱的新潜在靶点。其中errα是该亚组中首次发现和研究最多的成员。其广泛表达在心脏、肾脏、骨骼肌、胃肠道等能量代谢旺盛的组织中,它直接与过氧化物酶体增殖物激活受体共激活子(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-gammacoactivator1,pgc-1)结合,调节三羧酸循环和糖酵解等过程中调节因子的表达水平,如pgc-1、中链酰基辅酶a脱氢酶(mcad)、丙酮酸脱氢酶激酶(pdk4)等,从而在维持代谢能量稳态中发挥重要功能。作为主要的代谢调节因子，err(α)/pgc-1(β)转录轴介导各类型癌细胞的代谢适应。例如，由errα驱动的代谢改变可明显增强人乳腺癌细胞的增殖，迁移，血管生成，转移和耐药性。研究表明，对errα的抑制可明显抑制乳腺癌的发展。此外，在her2 和三阴性乳腺肿瘤中经常检测到errα过表达，且乳腺癌患者临床预后差密切相关。因此,errα是一个潜在的抗肿瘤药物开发新靶点,加强对该靶点的研究与并开发与该靶点相关的化合物在癌症的个性化治疗方面有潜在的应用价值。
传统的药物研发，包括上述errα小分子药物的开发主要集中于直接调控蛋白质或酶的活性。蛋白质活性调节剂，特别是抑制剂的开发和应用一直是药物研发的主流方向。小分子抑制剂通过结合活性位点来发挥其蛋白质活性调节作用，属于“占据驱动”模式。但小分子抑制剂存在着不少缺点：首先小分子药物的长期使用会产生耐药性；其次为了达到所需的效果，小分子化合物需在细胞内保持较高浓度，从而导致脱靶，产生不良反应；同时许多潜在的靶蛋白不具有可为小分子抑制剂直接结合的口袋，如转录因子等非酶蛋白,开发小分子抑制剂难度较大。
泛素介导的蛋白质降解是细胞内蛋白质最主要的负向调节方式。泛素-蛋白酶体系统(ups)负责清理细胞中无用或者有害的蛋白，是细胞内的“清洁工”，负责清理细胞中的残次蛋白。蛋白水解靶向嵌合体(proteinproteolysis-targetingchimeras,protacs)本质是一种杂合双功能小分子化合物，作用模式与传统小分子抑制剂的“占据驱动”模式不同，protacs可利用泛素-蛋白酶体途径特异性的降解靶蛋白。其分子一端结合靶蛋白，另一端结合泛素-蛋白酶系统的e3泛素连接酶，泛素化靶蛋白，为靶蛋白打上“标签”，最终通过蛋白酶体水解泛素化的靶蛋白。该过程属于“事件驱动”模式。相比于传统小分子抑制剂，“事件驱动”模式的protacs分子具有可多次循环移除多化学计量比的靶蛋白；降解作用之后靶蛋白只能通过再合成恢复蛋白功能；无需占据活性口袋，结合于任意口袋即可发挥效果等优点。
2001年deshaies课题组报道了第一批protacs双功能分子，最初的技术是基于短肽段的protac技术，成功降解的靶标包括metap2、雄激素受体等。相关报道的protac均为多肽类化合物，此类化合物存在分子量大，细胞渗透率差，活性差等缺点，限制了该技术的发展。近几年，crbn、vhl、ciap等e3泛素连接酶特异性小分子配体的发现,让protacs技术取得了巨大的突破。2008年crew课题组报道了首个小分子protac：protac_ar。protac_ar通过聚乙二醇连接基将mdm2e3泛素连接酶小分子抑制剂nutlin与非甾体雄激素受体小分子配体相连，成功实现人宫颈癌hela细胞内ar降解。随后几年各科研机构研究人员分别开发出以基于clap1e3泛素连接酶配体的crabp-ii_protac，基于crbne3泛素连接酶配体的brd4_protac，bcr-abl_protac，基于vhl泛素连接酶配体的errα_protac，brd4_protac，成功地实现了对相关靶蛋白的有效降解。
因此，通过设计合成对errα蛋白具有更强活性的反向激动剂，并将蛋白水解靶向嵌合体(protacs)技术应用于errα蛋白。可为errα作为药物开发靶点，三阴性乳腺癌的治疗以及protac技术的开发应用可行性提供重要的参考。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明的其中一个目的在于提供一种新型靶向泛素化降解errα蛋白的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、代谢物或前药。
基于上述目的，本发明提供了以下技术方案：
一种具有式(ⅰ)结构的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子：
其中，r1任选自：
1)h；
2)卤素；
3)c1～c3烷基；
4)c3～c6环烷基；
5)c1～c3烷氧基；
6)含氟甲基；
7)氰基；
l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
4)l不存在
y任选自：
1)–ch2–,–c(＝o)–；
2)y不存在；
b任选自：
1)h；
2)or2；r2任选自：h，c1～c3烷基，c3～c6环烷基；
3)
本发明的另一个目的是提供具有式(ⅰ)结构的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子的应用，具体如下：
具有式(ⅰ)结构的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子在制备errα蛋白抑制剂中的应用：
其中，r1任选自：
1)h；
2)卤素；
3)c1～c3烷基；
4)c3～c6环烷基；
5)c1～c3烷氧基；
6)含氟甲基；
7)氰基；
l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
4)l不存在；
y任选自：
1)–ch2–,–c(＝o)–；
2)y不存在；
b任选自：
1)h；
2)or2；r2任选自：h，c1～c3烷基，c3～c6环烷基；
3)
在其中一些实施例中，r1任选自：卤素、含氟甲基、氰基。
在其中一些实施例中，l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
在其中一些实施例中，y任选自：–ch2–,–c(＝o)–。
在其中一些实施例中，b任选自：or2或
在其中一些实施例中，所述化合物具有式(ⅱ)结构：
l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
4)l不存在；
y任选自：
1)–ch2–,–c(＝o)–；
2)y不存在；
b任选自：
1)h；
2)or2；r2任选自：h，c1～c3烷基，c3～c6环烷基；
3)
在其中一些实施例中，所述化合物具有式(ⅲ)结构：
l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
r3任选自：h，c1～c3烷基，c3～c6环烷基。
在其中一些实施例中，所述化合物选自：
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酸；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酸；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酸；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酸甲酯；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酸甲酯；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酸甲酯；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酰胺；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-n-羟基-2-(三氟甲基)丙烯酰胺；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟-n-羟基丙烯酰胺；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基-n-羟基丙烯酰胺；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基-n-(2-甲氧基乙基)丙烯酰胺；
(e)-5-(3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)戊酸；
(e)-3-(2-(3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)乙氧基)丙酸；
(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(6-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)己酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s，e)-16-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-15-氰基-4,14-二氧代-7,10-二氧杂-3,13-二氮杂十六碳-15烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s，e)-19-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-18-氰基4,17二氧代-7,10,13-三氧杂-3,16-二氮杂十九碳-18烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(((2-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙酰胺基)乙氧基)甲基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-((4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2--氰基丙酰胺基)丁基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(7-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(8-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)辛)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在其中一些实施例中，所述化合物选自：
(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(6-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)己酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s，e)-16-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-15-氰基-4,14-二氧代-7,10-二氧杂-3,13-二氮杂十六碳-15烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s，e)-19-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-18-氰基4,17二氧代-7,10,13-三氧杂-3,16-二氮杂十九碳-18烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(((2-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙酰胺基)乙氧基)甲基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-((4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2--氰基丙酰胺基)丁基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(7-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(8-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)辛)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
上述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备预防或治疗与errα蛋白活性异常表达相关的疾病的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述与errα蛋白活性异常表达相关的疾病包括：肿瘤、高血糖、糖尿病、肥胖症、高血脂症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高血压、高胰岛素血症、高尿酸血症、帕金森病、阿尔茨海默病。
上述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防肿瘤或防止肿瘤术后复发的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为：非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、或多发性骨髓瘤、b淋巴瘤、白血病中的一种或几种。
本发明的另一个目的是提供一种errα蛋白抑制剂，具体技术方案如下：
一种errα蛋白抑制剂，其活性成分含有上述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。
本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防肿瘤或防止肿瘤术后复发的药物具体技术方案如下：
一种治疗或预防肿瘤或防止肿瘤术后复发的药物，其活性成分含有上述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。
基于上述技术方案，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的化合物，具有抑制errα蛋白活性与降解errα蛋白活性，具有较强亚型选择性，亦可有效抑制三阴性乳腺癌mda-mb-231细胞迁移。因此本发明可用于与errα蛋白异常表达的相关的疾病，如各种癌症。
该化合物可以有效抑制errα蛋白，并具有errα靶蛋白降解功能。其蛋白降解机理是通过该分子一端结合errα靶蛋白，另一端结合泛素-蛋白酶系统的e3泛素连接酶，泛素化靶蛋白，最终通过蛋白酶体成功实现对errα靶蛋白的降解。该化合物明显抑制肿瘤细胞的迁移，同时具有良好的亚型选择作用，对errβ与errγ均无明显抑制作用或降解作用。该化合物为errα作为药物开发靶点的研究与开发，三阴性乳腺癌的治疗以及protac技术的开发应用可行性提供了重要的参考。
附图说明
图1为mda-mb-231细胞中errα蛋白水平检测结果；
图2为化合物抑制mda-mb-231细胞的迁移实验结果。
具体实施方式
本发明所述化合物中，当任何变量(例如r1、r2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。短语“任选被一个或多个取代基取代”被认为与短语“任选被至少一个取代基取代”相当且在此情况下优选的实施方案将具有0-3个取代基。
本文所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“c1-5烷基”中“c1-5”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个碳原子的基团。例如，“c1-5烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
本文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自o、n和s的杂原子的5元-7元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实施例包括但不限于：咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、l,4－二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其n-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘。
除非另有定义，烷基、环烷基、芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(c1-6)烷基可被一个、两个或三个选自oh、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。
本发明包括式(ⅰ)化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式(ⅰ)化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如naoh稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐.得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n一乙基吗啉、n一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
berg等，“pharmaceuticalsalts”j.pharm.sci.1977：66：1－19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1：(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酸
步骤1：合成4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛
将化合物26(3.07g，10mmol)与香草醛(1.52g,10mmol)溶于dmf(10ml)中，加入k2co3(2g，14mmol)，80℃条件下搅拌3小时。冷却至室温后，将得到的混合物用乙酸乙酯和水萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压旋干溶剂后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7：1)纯化残余物，得到白色固体产物27(3.21g，8.50mmol，85％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.87(s,1h),7.97(d,j＝8.4hz,2h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.48(d,j＝1.7hz,1h),7.42(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),6.93(d,j＝8.2hz,1h),5.47(s,2h),3.99(s,3h).ms(esi)m/z379[m h] 。
步骤2：合成(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酸乙酯
将化合物27(3.78g，10mmol)溶于无水thf(20ml)中，氩气保护。0℃条件下滴加(1.6mmol/ml)n-buli(10mmol,6.3ml)。继续搅拌30分钟后，滴加10ml2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(10mmol,2.24g)thf溶液。搅拌1.5小时后加入饱和氯化氨水溶液淬灭反应，将得到的混合物用乙酸乙酯和水萃取。分离有机层，盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7：1)纯化残余物，得到白色固体产物28(3.0g，6.43mmol，64％):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝8.1hz,1h),8.09(s,1h),8.02(d,j＝8.2hz,1h),7.41(d,j＝1.8hz,1h),7.15(s,1h),7.14–7.08(m,1h),7.01(d,j＝8.5hz,1h),5.37(s,2h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h).ms(esi)m/z467[m h] 。
步骤3：合成(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酸
将化合物28(2g，4.3mmol)溶于甲醇(8ml)中，加入naoh(520mg,13mmol)后加入(8ml)水。室温条件下搅拌过夜后加水，并滴加4n盐酸溶液析出沉淀，过滤沉淀物，并将沉淀物用水洗涤，得到所需产物1(1.7g,3.9mmol,91％):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.2hz,1h),7.94(s,1h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),7.42(d,j＝1.8hz,1h),7.05(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),6.97(d,j＝24.0hz,1h),6.78(d,j＝8.4hz,1h),5.42(s,2h),3.92(s,3h).ms(esi)m/z439[m h] 。
实施例2：(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酸
与实施例1的步骤区别在于，合成化合物27后，直接进行以下反应，制备得到(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酸：
将化合物27(3.78g，10mmol)，3,3,3-三氟丙酸(10mmol,0.88ml)溶于无水thf(20ml)中，氩气保护。0℃条件下滴加四氯化钛(16mmol,1.8ml)。继续搅拌30分钟后滴加三乙胺(5.6ml,40mmol)。常温搅拌过夜后用乙酸乙酯和水萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压旋干溶剂后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到黄色固体产物2(3.1g,6.3mmol,63％产率)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),8.01–7.93(m,2h),7.85(d,j＝8.1hz,1h),7.12–7.01(m,2h),6.85(d,j＝8.3hz,1h),5.44(s,2h),3.94(s,3h).ms(esi)m/z487[m-h] 。
实施例3：(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基-3-甲氧基苯基-2-氰基丙烯酸
与实施例1的步骤区别在于，合成化合物27后，直接进行以下反应：
将化合物27(2.9g，7.7mmol)和2-氰基乙酸(977.9mg，11.4mmol)溶于乙腈(20ml)，入哌啶(1.5ml)，在80℃条件下搅拌3小时。冷却至室温后，将所得混合物用水处理。然后加入盐酸(2n)沉淀固体。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压旋干溶剂后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到产物，为浅黄色固体3(2.6g，5.8mmol，75.6％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.79(s,1h),8.27(s,1h),8.18(d,j＝8.1hz,1h),8.11(s,1h),8.02(d,j＝8.1hz,1h),7.81(d,j＝2.0hz,1h),7.70(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),7.26(d,j＝8.6hz,1h),5.46(s,2h),3.83(s,3h).ms(esi)m/z[m h] :446.
实施例4：(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酸甲酯
将实施例1制备得到的化合物1(193mg，0.44mmol)溶于无水dmf(3ml)。加入k2co3(121.6mg，0.88mmol)和ch3i(41μl，0.66mmol)。常温搅拌1小时后，用乙酸乙酯和饱和nahco3萃取所得混合物。分离有机层，盐水洗涤，na2so4干燥。过滤并蒸发后，通过硅胶柱色谱(pe：ea＝2:1)纯化残余物，得到白色固体4(190mg，0.42mmol，95％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.2hz,1h),7.94(s,1h),7.83(d,j＝8.2hz,1h),7.44(d,j＝2.0hz,1h),7.02(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),6.84(d,j＝24.3hz,1h),6.78(d,j＝8.4hz,1h),5.42(s,2h),3.94(s,3h),3.84(s,3h).ms(esi)m/z453[m h] 。
实施例5：(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酸甲酯
合成方法与实施例4基本相同，其中区别在于，本实施例中用到的原料为实施例2制备得到的化合物2。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.01–7.93(m,3h),7.85(d,j＝8.1hz,1h),7.06–6.98(m,2h),6.83(d,j＝8.3hz,1h),5.43(s,2h),3.93(s,3h),3.89(s,3h).ms(esi)m/z503[m h] 。
实施例6：(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酸甲酯
合成方法与实施例4基本相同，其中区别在于，本实施例中用到的原料为实施例3制备得到的化合物3。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(s,1h),8.18(d,j＝7.7hz,1h),8.12(s,1h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.84(s,1h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,1h),5.47(s,2h),3.84(d,j＝6.5hz,6h).ms(esi)m/z482[m na] .
实施例7：(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺
将实施例1制备得到的化合物1(96mg，0.22mmol)溶于dcm(2ml)，加入草酰氯(0.5ml)和一滴dmf，搅拌5h后减压旋干溶剂。将旋干后的粗产物溶于dcm(2ml)中，0℃条件下加入28％氨水(1ml)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用dcm和h2o萃取，分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压旋干溶剂后通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化残余物，得到白色固体产物7(52mg，0.12mmol，55％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.2hz,1h),7.93(s,1h),7.83(dd,j＝9.0,5.1hz,2h),7.08(dd,j＝8.4,1.9hz,1h),6.72(t,j＝18.9hz,2h),5.94(d,j＝221.9hz,2h),5.42(s,2h),3.95(s,3h).ms(esi)m/z438[m h] .
实施例8：(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酰胺
合成方法与实施例7基本相同，其中区别在于，本实施例中用到的原料为实施例2制备得到的化合物2。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(t,j＝3.9hz,2h),7.95(s,1h),7.85(d,j＝8.1hz,1h),7.03(s,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),6.83(d,j＝8.3hz,1h),5.90(s,2h),5.42(s,2h),3.92(s,3h).ms(esi)m/z488[m h] .
实施例9：(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺
合成方法与实施例7基本相同，其中区别在于，本实施例中用到的原料为实施例3制备得到的化合物3。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(d,j＝8.2hz,1h),8.12(d,j＝7.4hz,2h),8.03(d,j＝8.1hz,1h),7.88-7.64(m,3h),7.57(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.24(d,j＝8.5hz,1h),5.44(s,2h),3.84(s,3h).ms(esi)m/z445[m h] .
实施例10：(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-n-羟基-2-(三氟甲基)丙烯酰胺
步骤1：合成(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)丙烯酰胺
将实施例2制备得到的化合物2(215mg，0.44mmol)与o-(四氢-2h-吡喃-2-基)羟胺(51.5mg,0.44mmol)溶于无水dmf(3ml)，然后加入edci(168.7mg,0.88mmol)与hobt(119mg,0.88mmol)。搅拌过夜后将混合物用乙酸乙酯和水萃取。分离有机层，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化残余物，得到浅黄色油状产物29(111.6mg，0.19mmol，43％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.98(d,j＝8.2hz,1h),7.93(s,1h),7.83(d,j＝8.2hz,1h),7.37(d,j＝1.8hz,1h),6.97(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),6.78(d,j＝8.3hz,1h),5.41(s,2h),5.38(dd,j＝4.8,2.5hz,1h),3.96(s,3h),3.68–3.60(m,1h),1.94–1.81(m,2h),1.79–1.55(m,6h).ms(esi)m/z588[m h] .
步骤2：合成(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-n-羟基-2-(三氟甲基)丙烯酰胺
将化合物29(100mg,0.17mmol)溶于甲醇(4ml)中，滴加浓盐酸(4ml)。搅拌过夜后加水析出沉淀，过滤沉淀物并将沉淀物用水洗涤，得到白色固体产物10(80.5mg,0.16mmol,94％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.98(d,j＝8.2hz,1h),7.94(s,1h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),7.28(d,j＝1.8hz,1h),6.98(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),6.80(d,j＝8.3hz,1h),5.42(s,2h),3.95(s,3h).ms(esi)m/z504[m h] .
实施例11：(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟-n-羟基丙烯酰胺
合成方法如实施例10，其中与实施例10的区别为步骤1中所用的原料为实施例1中制备得到的化合物1。
1hnmr(400mhz,dmso)δ11.38(s,1h),9.31(d,j＝1.6hz,1h),8.16(d,j＝8.2hz,1h),8.09(s,1h),8.02(d,j＝8.2hz,1h),7.57(d,j＝1.9hz,1h),7.11(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),6.99(d,j＝8.4hz,1h),6.71(d,j＝27.5hz,1h),5.35(s,2h),3.77(s,3h).ms(esi)m/z454[m h] .
实施例12：(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基-n-羟基丙烯酰胺
合成方法如实施例10，其中与实施例10的区别为步骤1中所用的原料为实施例3中制备得到的化合物3。
1hnmr(400mhz,dmso)δ11.24(s,1h),9.30(s,1h),8.18(d,j＝8.3hz,1h),8.11(s,1h),8.03(d,j＝11.2hz,2h),7.72(s,1h),7.58(d,j＝8.5hz,1h),7.23(d,j＝8.5hz,1h),5.44(s,2h),3.83(s,3h).ms(esi)m/z461[m h] .
实施例13：(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基-n-(2-甲氧基乙基)丙烯酰胺
将2-甲氧基乙-1-胺(39.8mg，0.53mmol)，hatu(216.7mg，0.57mmol)和dipea(0.22ml，1.3mmol)加入到中间体化合物3(200mg，0.44mmol)的dmf溶液中(3ml)。在室温下搅拌1小时后，将得到的混合物用乙酸乙酯和饱和nahco3萃取。分离有机层，盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化残余物，得到白色固体13(183mg，0.36mmol，82％产率)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(s,1h),8.18(d,j＝7.9hz,1h),8.12(d,j＝6.2hz,2h),8.03(d,j＝8.1hz,1h),7.72(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),5.44(s,2h),3.84(s,3h),3.43(d,j＝4.6hz,2h),3.38(d,j＝5.2hz,2h),3.27(s,3h).hrms(esi ):calculatedforc23h20f6n2o4[m h] :503.1400,found503.1383.
实施例14：(e)-5-(3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)戊酸
将5-氨基戊酸叔丁酯(91.8mg，0.53mmol)，hatu(216.7mg，0.57mmol)和dipea(0.22ml，1.3mmol)加入到中间体3(200mg，0.44mmol)的dmf溶液中(3ml)中。室温搅拌1小时后，将得到的混合物用乙酸乙酯和饱和nahco3萃取。分离有机层，盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后，通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化残余物，得到黄色固体叔丁基酯中间体(178mg，0.30mmol，68％)。将tfa(1ml)加入到上述叔丁酯中间体的dcm(2ml)溶液中。搅拌1小时后，减压旋干溶剂，加入甲苯(3×3ml)蒸发除去残留的tfa，得到黄色固体14(155mg，0.28mmol，93％):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),8.37(t,j＝5.7hz,1h),8.18(d,j＝8.2hz,1h),8.11(d,j＝3.9hz,2h),8.03(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝2.0hz,1h),7.58(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,1h),5.44(s,2h),3.84(s,3h),3.21(d,j＝5.7hz,2h),2.24(t,j＝6.8hz,2h),1.57-1.42(m,4h).hrms(esi ):calculatedforc25h22f6n2o5[m h] :545.1506,found545.1495.
实施例15：(e)-3-(2-(3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)乙氧基)丙酸
合成方法如实施例14，其中与实施例14的区别在于，本实施例采用的原料为化合物3与3-(2-氨基乙氧基)丙酸叔丁酯(实施例19中的化合物47)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(s,1h),8.34(s,1h),8.18(s,1h),8.12(s,2h),8.03(s,1h),7.72(s,1h),7.58(s,1h),5.42(d,j＝23.2hz,2h),3.84(s,2h),3.62(d,j＝6.0hz,2h),3.48(s,2h),3.36(s,2h),3.32(s,3h).hrms(esi ):calculatedforchemicalformula:c25h22f6n2o6[m h] :561.1455,found561.1444.
实施例16：(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：制备3-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸叔丁酯
将3-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸(848.3mg，3.8mmol)，dmap(92.8mg，0.76mmol)和dcc(862.5mg，4.2mmol)溶于dcm(5ml)，再加入叔丁醇(0.7ml，7.6mmol)。室温下搅拌3小时。减压旋干溶剂得到残余物。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化残余物，得到无色油状物33(949.8mg，3.4mmol，89.0％产率)：7.40-7.28(m,5h),5.29(s,1h),5.09(s,2h),3.42(dd,j＝12.1,6.1hz,2h),2.45(t,j＝6.0hz,2h),1.44(s,9h).ms(esi)m/z280[m h] .
步骤2：制备3-氨基丙酸叔丁酯
将10％钯/碳催化剂(90mg)加入到叔丁酯化合物33(642.5mg，2.3mmol，1当量)的乙醇(6ml)溶液中。置换氢气，封闭反应体系45℃下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，蒸发滤液，得到无色油状物34(159.7mg，1.1mmol，48％产率)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.92(t,j＝6.2hz,2h),2.36(t,j＝6.2hz,2h),1.44(s,9h).ms(esi)m/z146[m h] .
步骤3：制备(e)-3-(3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺基丙酸叔丁酯
将化合物34(76.6mg，0.53mmol)，hatu(216.6mg，0.57mmol)和dipea(0.24ml，1.3mmol)加入到中间体化合物3(200mg，0.44mmol)的干燥dmf(3ml)溶液中。室温下搅拌1小时后，将得到的混合物用乙酸乙酯和饱和nahco3萃取。分离有机层，盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化残余物，得到浅黄色固体35(170mg，0.30mmol，68％产率):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(s,1h),7.95(d,j＝5.7hz,2h),7.85(d,j＝8.3hz,1h),7.74(d,j＝2.0hz,1h),7.39(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.94(t,j＝5.8hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),5.46(s,2h),3.98(s,3h),3.66(dd,j＝12.1,6.0hz,2h),2.55(t,j＝6.1hz,2h),1.49(s,9h).ms(esi)m/z573[m h] .
步骤4：制备4-(4-甲基噻唑-5-基)苄腈
量取4-溴苄腈(7.0g，38.5mmol)，pd(oac)2(43.2mg，0.19mmol)和koac(5.67g，57.8mmol)于二口瓶中，氩气保护后加入dmac(40ml)与4-甲基噻唑(5.3ml，57.8mmol)，150℃加热过夜。冷却后旋干溶剂dmac，用水和乙酸乙酯萃取，分离出有机层并用饱和食盐水洗涤，na2so4干燥，减压旋干溶剂后通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化残余物，得到白色固体38(5.9g，29.5mmol，77％产率):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.76(s,1h),7.7-7.69(m,2h),7.60-7.53(m,2h),2.57(s,3h).ms(esi)m/z201[m h] .
步骤5：制备(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)甲胺
将化合物38(5.0g,25mmol)溶于甲醇(125ml)中，冰浴条件下加入cocl2(4.5g,35mmol)然后逐份添加nabh4(3.8g，100mmol)。常温条件下搅拌90分钟，加氨水与水淬灭反应，并用硅藻土过滤反应液，用dcm:meoh:tea＝10:1:0.1溶剂洗涤硅藻土，得到的滤液用饱和碳酸氢钠水溶液与dcm:meoh＝10:1溶剂萃取，减压旋干溶剂后通过硅胶柱色谱法(先乙酸乙酯后dcm:meoh＝10:1)纯化残余物，得到黄色油状物39(1.9g,9.3mmol,37％产率):1hnmr(400mhz,cd3od_spe)δ8.87(s,1h),7.45(s,4h),3.85(s,2h),3.31(s,1h).ms(esi)m/z205[m h] .
步骤6：制备(2s，4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将hatu(5.3g，14mmol)，dipea(4.6ml，28mmol)和(2s，4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(2.15g，9.3mmol)加入化合物39(1.9g,9.3mmol)的dmf(15ml)溶液中。25℃条件下搅拌1小时后，减压旋干dmf，用乙酸乙酯和饱和nahco3水溶液萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压旋干溶剂，通过硅胶柱色谱法(meoh:ch2cl2＝4:96)纯化残余物，得到白色固体40(2.6g，6.2mmol，67％):ms(esi)m/z418[m h] .
步骤7：制备叔丁基((s)-1-((2s，4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将三氟乙酸(10ml)加入到化合物40(2.6g，6.2mmol)的dcm(10ml)溶液中。搅拌1小时后，减压旋干除去溶剂，加入甲苯并蒸发除去残留三氟乙酸。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。将hatu(3.5g，9.3mmol)，dipea(5.1ml，31mmol)和(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(1.43g,6.2mmol)加入到上述得到的粗产物的dmf(10ml)溶液中。25℃条件下搅拌1小时后，旋干dmf，用乙酸乙酯和饱和nahco3水溶液萃取。分离有机层，盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂，通过硅胶柱色谱法(meoh:ch2cl2＝4:96)纯化残余物，得到无色固体41(2.4g，4.5mmol，73％产率):ms(esi)m/z531[m h] .
步骤8：制备(2s，4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将三氟乙酸(10ml)加入到化合物41(2.4g，4.5mmol)的dcm(10ml)溶液中。搅拌1小时后，减压旋干除去溶剂，加入甲苯并蒸发除去残留三氟乙酸。用用饱和碳酸氢钠水溶液与dcm:meoh＝10:1溶剂萃取，分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压旋干溶剂，通过硅胶柱色谱法(meoh:ch2cl2＝1:10)纯化残余物，得到白色固体42(1.2g，2.8mmol，62％产率):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),7.63(s,1h),7.33(s,4h),4.76(t,j＝7.6hz,1h),4.47(d,j＝18.4hz,2h),4.32(d,j＝11.9hz,1h),3.77(d,j＝11.0hz,1h),3.60(dd,j＝11.1,3.6hz,1h),3.34(d,j＝36.7hz,1h),2.89(dd,j＝14.5,7.2hz,1h),2.50(s,3h),2.36(s,1h),2.20–2.09(m,1h),0.94(s,9h).ms(esi)m/z431[m h] .
步骤9：制备(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
将三氟乙酸(1ml)加入到化合物35(100mg，0.17mmol)的dcm(2ml)溶液中。搅拌1小时后，减压旋干除去溶剂，加入甲苯(3×3ml)并蒸发除去残留三氟乙酸，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。将hatu(83.6mg,0.22mmol)，dipea(85μl，0.51mmol)和42(86.1mg，0.2mmol)加入到上述得到的粗产物的dmf溶液中。25℃条件下搅拌1小时后，用乙酸乙酯和饱和nahco3饱和水溶液萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压旋干溶剂，通过硅胶柱色谱法(meoh:ch2cl2＝4:96)纯化残余物，得到无色固16(62mg，0.067mmol，39％):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.17(s,1h),7.94(d,j＝8.7hz,2h),7.84(d,j＝8.1hz,1h),7.66(d,j＝1.9hz,1h),7.40-.7.28(m,6h),7.23(s,1h),6.84(d,j＝8.5hz,1h),6.53(t,j＝9.9hz,1h),5.42(s,2h),4.72(t,j＝8.1hz,1h),4.58(dd,j＝16.4,7.9hz,3h),4.29(dd,j＝15.1,5.2hz,1h),4.08(d,j＝11.0hz,1h),3.94(s,3h),3.75(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.67-.3.51(m,2h),3.38(s,1h),2.58-.2.45(m,6h),2.16(dd,j＝13.5,8.0hz,1h),2.05(d,j＝7.8hz,1h),0.93(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc45h46f6n6o7s[m h] :929.3126,found929.3132.
实施例17：(2s，4r)-1-((s)-2-(4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
合成方法如实施例16。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.21(s,1h),7.95(d,j＝6.7hz,2h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.68(d,j＝1.9hz,1h),7.42-.7.31(m,6h),7.28(s,1h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),6.57(d,j＝8.5hz,1h),5.45(s,2h),4.74(t,j＝8.0hz,1h),4.62-.48(m,3h),4.32(dd,j＝14.9,5.2hz,1h),4.17(d,j＝11.4hz,1h),3.97(s,3h),3.61(dd,j＝11.3,3.4hz,1h),3.54-.3.35(m,3h),2.59-2.48(m,4h),2.35(dd,j＝11.7,6.0hz,2h),2.15(dd,j＝13.4,8.1hz,1h),1.97-.1.85(m,2h),0.95(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc46h48f6n6o7s[m h] :943.3282,found943.3287.
实施例18：(2s，4r)-1-((s)-2-(6-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)己酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
合成方法如实施例16。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.19(s,1h),7.96(s,2h),7.85(d,j＝7.7hz,1h),7.69(s,1h),7.35(s,6h),6.86(d,j＝8.3hz,1h),6.48(s,1h),6.17(d,j＝7.6hz,1h),5.45(s,2h),4.73(t,j＝7.7hz,1h),4.56(dd,j＝21.1,7.0hz,3h),4.33(dd,j＝14.9,4.6hz,1h),4.11(d,j＝9.9hz,1h),3.97(s,3h),3.59(d,j＝9.5hz,1h),3.39(d,j＝5.8hz,3h),2.50(s,3h),2.19(dd,j＝22.4,6.1hz,3h),1.70-1.54(m,4h),1.40(dd,j＝26.9,12.1hz,3h),0.93(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc48h52f6n6o7s[m h] :971.3595,found971.3595.
实施例19：(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：合成3-(2-羟基乙氧基)丙酸叔丁酯
向无水乙二醇(10g，161.1mmol)的无水thf(40ml)溶液中加入金属钠(62.0mg，2.70mmol)室温下搅拌2小时。加入丙烯酸叔丁酯(6.90,53.7mmol)并搅拌过夜。加水淬灭后物减压旋干溶剂thf，并用乙酸乙酯和水萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。过滤并蒸发后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化残余物，得到无色油状物44(5.0g，26.3mmol，49％产率):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.77-.3.67(m,4h),3.61-.3.53(m,2h),2.54-.2.43(m,3h),1.45(s,9h).ms(esi)m/z191[m h] .
步骤2：合成3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
-10℃条件下将对甲苯磺酰氯(3.23g，17mmol)的ch2cl2(5ml)溶液滴加到44(2.5g，13.1mmol)，net3(2.4ml，17mmol)和dmap(402.8mg，3.3mmol，)的无水ch2cl2(5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时。将所得混合物用饱和nahco3与dcm萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压旋干dcm后通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7：1)纯化残余物，得到无色油状物45(3.9g，11.3mmol，86％):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.3hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),4.15(dd,j＝5.4,4.2hz,2h),3.65(dd,j＝8.1,4.3hz,4h),2.46(s,3h),2.43(t,j＝6.4hz,2h),1.45(s,9h).ms(esi)m/z345[m h] .
步骤3：合成3-(2-叠氮基乙氧基)丙酸叔丁酯
将nan3(2.8g，43mmol)加入45(3.0g，8.6mmol)dmf(8ml)溶液中。将反应混合物在100℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯和水萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)纯化残余物，得到无色油状物46(1.7g，7.9mmol，92％):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.72(t,j＝6.4hz,2h),3.65-.3.58(m,2h),3.35(t,j＝5.0hz,2h),2.51(t,j＝6.4hz,2h),1.45(s,9h).ms(esi)m/z216[m h] .
步骤4：合成3-(2-氨基乙氧基)丙酸叔丁酯
将pph3(1.84g，7.0mmol)和水(3ml)加入到46(1.0g，4.7mmol)的thf(18ml)溶液中并在室温下搅拌过夜。减压蒸干溶剂后，通过硅胶柱色谱法(2％meoh/ch2cl2至10％meoh:ch2cl2)纯化残余物，得到无色油状物47(525mg，2.8mmol，60％):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.68(t,j＝6.4hz,2h),3.46(t,j＝5.2hz,2h),2.83(t,j＝5.2hz,2h),2.48(t,j＝6.4hz,2h),1.44(s,11h).ms(esi)m/z190[m h] .
步骤5：合成(e)-3-(2-(3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺基(乙氧基)丙酸叔丁酯
将化合物47(107.7mg，0.53mmol)，hatu(216.6mg，0.57mmol)和dipea(0.24ml，1.3mmol)加入中间体化合物3(200mg，0.44mmol)的干燥dmf(3ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，将得到的混合物用乙酸乙酯和饱和nahco3溶液萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压旋干溶剂后通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物，得到淡黄色固体48(185mg，0.30mmol，68％产率):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(s,1h),7.95(d,j＝5.0hz,2h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),7.73(d,j＝2.0hz,1h),7.40(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),6.76(s,1h),5.46(s,2h),3.98(s,3h),3.72(t,j＝6.3hz,2h),3.61(d,j＝2.5hz,4h),2.52(t,j＝6.3hz,2h),1.46(s,9h).ms(esi)m/z617[m h] .
步骤6：合成(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将三氟乙酸(1ml)加入化合物48(100mg，0.16mmol)的dcm(2ml)溶液中。搅拌1小时后，减压旋干溶剂，加入甲苯(3×3ml)并蒸发除去残留的三氟乙酸。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。将hatu(61mg，0.16mmol)，dipea(85μl，0.51mmol)和42(70mg，0.16mmol)加入到上述粗产物dmf(2ml)溶液中，25℃条件下搅拌1小时。用乙酸乙酯和饱和nahco3溶液萃取所得混合物。分离有机层，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后通过硅胶柱色谱法(meoh:ch2cl2＝4:96)纯化残余物，得到白色固体19(72mg，0.074mmol，46％):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.20(s,1h),7.95(d,j＝7.0hz,2h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.40-7.32(m,6h),7.20(t,j＝5.1hz,1h),7.04(d,j＝8.7hz,1h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),5.44(s,2h),4.77(t,j＝8.0hz,1h),4.59(q,j＝6.6hz,2h),4.51(s,1h),4.30(dd,j＝15.0,5.1hz,1h),4.10(d,j＝11.3hz,1h),3.95(s,3h),3.74(td,j＝9.9,4.0hz,2h),3.67-3.54(m,5h),3.13(s,1h),2.56-2.45(m,6h),2.13(dd,j＝13.5,8.1hz,1h),0.94(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc47h50f6n6o8s[m h] :973.3388,found973.3346.
实施例20：(2s，4r)-1-((s，e)-16-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-15-氰基-4,14-二氧代-7,10-二氧杂-3,13-二氮杂十六碳-15烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
合成方法如实施例19
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.19(s,1h),7.95(d,j＝7.1hz,2h),7.84(d,j＝8.2hz,1h),7.69(d,j＝1.8hz,1h),7.46-7.29(m,6h),7.06(d,j＝7.6hz,2h),6.86(d,j＝8.5hz,1h),5.44(s,2h),4.72(t,j＝8.0hz,1h),4.63-4.46(m,3h),4.31(dd,j＝15.0,5.2hz,1h),4.11(d,j＝10.8hz,1h),3.96(s,3h),3.72(d,j＝6.8hz,2h),3.67-3.27(m,10h),2.58-2.38(m,6h),2.12(dd,j＝13.5,8.1hz,1h),0.94(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc49h54f6n6o9s[m h] :1017.3650,found1017.3635.
实施例21：(2s，4r)-1-((s，e)-19-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-18-氰基4,17二氧代-7,10,13-三氧杂-3,16-二氮杂十九碳-18烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
合成方法如实施例19
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.21(s,1h),7.95(d,j＝4.6hz,2h),7.85(d,j＝8.1hz,1h),7.70(d,j＝1.8hz,1h),7.44-7.30(m,6h),7.05-6.94(m,2h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),5.45(s,2h),4.73(t,j＝8.0hz,1h),4.61-4.44(m,3h),4.33(dd,j＝15.0,5.2hz,1h),4.13(d,j＝11.5hz,1h),3.97(s,3h),3.71(t,j＝6.9hz,2h),3.68-3.52(m,14h),3.47(s,1h),2.57-2.42(m,6h),2.13(dd,j＝13.4,8.2hz,1h),0.93(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc51h58f6n6o10s[m h] :1061.3912,found1061.3887.
实施例22：(2s，4r)-1-((s)-2-(((2-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙酰胺基)乙氧基)甲基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：合成2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯
将叔丁醇钾(2.24g，20mmol)加入化合物49(3.00g，20mmol)的无水叔丁醇(24ml)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。10℃条件下并注射加入溴乙酸叔丁酯(3.90g，20mmol)并在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯和h2o萃取。分离有机层，盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化残余物，得到无色油状物51(2.60g,9.76mmol,49％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.22(m,5h),4.58(s,2h),4.04(s,2h),3.74(dd,j＝5.7,3.4hz,2h),3.67(dd,j＝5.9,3.4hz,2h),1.47(s,9h).ms(esi)m/z267[m h] .
步骤2：合成(2-羟基乙氧基)乙酸叔丁酯
将10％钯/碳催化剂(200mg)加入到中间体51(2.40g，9.01mmol)乙醇(6ml)溶液中。置换氢气，封闭反应体系45℃下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯和h2o萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用na2so4干燥。过滤并蒸发后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化残余物，得到无色油状物52(680mg，3.86mmol，43％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.22(m,5h),4.58(s,2h),4.04(s,2h),3.74(dd,j＝5.7,3.4hz,2h),3.67(dd,j＝5.9,3.4hz,2h),1.47(s,9h).
步骤3：合成(2s，4r)-1-((s)-2-(((2-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙酰胺基)乙氧基)甲基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺化合物中间体52合成终产物22的合成方法如实施例19中步骤2-6.
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.22(s,1h),7.94(d,j＝6.8hz,2h),7.84(d,j＝8.2hz,1h),7.68(s,1h),7.46–7.29(m,6h),7.15(d,j＝8.6hz,1h),7.07(s,1h),6.86(d,j＝8.4hz,1h),5.44(s,2h),4.72(t,j＝7.8hz,1h),4.53(dd,j＝16.0,7.9hz,3h),4.31(dd,j＝15.0,5.4hz,1h),4.04(t,j＝12.9hz,2h),3.94(s,3h),3.77-3.69(m,1h),3.62(dd,j＝15.8,4.0hz,4h),2.49(s,4h),2.11(dd,j＝13.5,8.1hz,1h),1.99(s,2h),0.94(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc46h48f6n6o8s[m h] :959.3231,found959.3239.
实施例23：(2s，4r)-1-((s)-2-((4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2--氰基丙酰胺基)丁基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：
叔丁基(5-(((s)-1-((2s，4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯
将hatu(133mg，0.35mmol)，dipea(0.20ml，1.2mmol)和53(100mg，0.23mmol)加入到5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸(61mg，0.28mmol)的dmf(2ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，将得到的混合物用乙酸乙酯和饱和nahco3水溶液萃取。分离有机层，盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝20:1)纯化残余物，得到白色固体54(89mg，0.14mmol，61％产率):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),7.40-7.32(m,5h),6.33(d,j＝8.3hz,1h),4.72(t,j＝7.9hz,2h),4.62-4.49(m,3h),4.33(dd,j＝15.0,5.2hz,1h),4.10(d,j＝9.9hz,1h),3.60(d,j＝8.5hz,1h),3.08(d,j＝6.0hz,2h),2.51(s,4h),2.26-2.11(m,3h),1.59(d,j＝15.0hz,2h),1.48-1.39(m,12h),0.93(s,9h).ms(esi)m/z602[m h] .
步骤2：
(2s，4r)-1-((s)-2-((4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2--氰基丙酰胺基)丁基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
将tfa(1ml)加入到化合物54(80mg，0.13mmol)的dcm(2ml)溶液中。搅拌1小时后，减压旋干溶剂，加入甲苯(3×3ml)并蒸发除去残留的tfa。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。将hatu(76mg，0.20mmol)，dipea(110μl，0.65mmol)和中间体化合物42(73mg，0.16mmol)加入到上述粗产物dmf(2ml)溶液中。在25℃条件下搅拌1小时，用乙酸乙酯和饱和nahco3水溶液萃取所得混合物。分离有机层，盐水洗涤，na2so4干燥。减压旋干溶剂后通过硅胶柱色谱法(meoh：ch2cl2＝4:96)纯化残余物，得到白色固体23(81mg，0.085mmol，65％):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),8.22(s,1h),7.97(d,j＝6.8hz,2h),7.87(d,j＝8.2hz,1h),7.71(d,j＝2.0hz,1h),7.41-7.31(m,6h),6.91-6.80(m,2h),6.31(d,j＝5.8hz,1h),5.45(d,j＝14.3hz,2h),4.74(t,j＝8.0hz,1h),4.62-4.53(m,3h),4.35(dd,j＝15.0,5.3hz,1h),4.15(d,j＝11.2hz,1h),3.98(s,3h),3.64(dd,j＝11.3,3.3hz,1h),3.57-3.30(m,3h),2.52(s,4h),2.29(dt,j＝15.0,7.5hz,2h),2.17(dd,j＝13.4,8.0hz,1h),1.70(dd,j＝13.4,6.7hz,2h),1.66-1.56(m,2h),0.96(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc47h50f6n6o7s[m h] :957.3439,found957.3435.
实施例24：(2s，4r)-1-((s)-2-(7-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
合成方法如实施例23
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.17(s,1h),7.95(d,j＝5.9hz,2h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),7.69(d,j＝1.5hz,1h),7.41-7.31(m,6h),6.86(d,j＝8.4hz,1h),6.44(t,j＝5.4hz,1h),6.18(d,j＝8.7hz,1h),5.45(s,2h),4.73(t,j＝8.0hz,1h),4.60-4.50(m,3h),4.34(dd,j＝15.0,5.2hz,1h),4.12(d,j＝11.4hz,1h),3.97(s,3h),3.60(dd,j＝11.3,3.1hz,1h),3.49-3.34(m,3h),2.50(s,4h),2.27-2.11(m,3h),1.60(dd,j＝13.9,7.0hz,4h),1.33(d,j＝4.6hz,4h),0.93(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc49h54f6n6o7s[m h] :985.3752,found985.3723.
实施例25：(2s，4r)-1-((s)-2-(8-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)辛)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
合成方法如实施例23
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.20(s,1h),7.95(d,j＝6.8hz,2h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),7.70(d,j＝2.0hz,1h),7.40-7.31(m,6h),6.86(d,j＝8.5hz,1h),6.41(t,j＝5.7hz,1h),6.17(d,j＝8.8hz,1h),5.45(s,2h),4.72(t,j＝8.0hz,1h),4.60-4.50(m,3h),4.33(dd,j＝15.0,5.2hz,1h),4.11(d,j＝10.9hz,1h),3.97(s,3h),3.60(dd,j＝11.4,3.5hz,1h),3.39(dd,j＝13.4,6.7hz,3h),2.57-2.46(m,4h),2.24-2.09(m,3h),1.58(dd,j＝14.1,7.2hz,4h),1.32(d,j＝3.4hz,6h),0.93(s,9h).hrms(esi ):calculatedforc50h56f6n6o7s[m h] :999.3908,found999.3888.
实施例26：与erra的结合能力测试
实施例1-25所述的化合物与erra的结合能力应用tr-fret测试，使用商品化的筛选试剂盒(lanthascreentmestrogenrelatedreceptoralphatr-fretcoactivatorassay，invitrogenpv4663)，该试剂盒采用荧光共振能量转移原理，具体方法：用buffer将化合物配成5个浓度梯度(2×)的溶液，各个浓度的溶液分别取10μl至384孔黑板中(thermo,#267461)，然后每孔中加入5μlerralpha-lbd(20nm,4×)溶液，接着再加入5μl包括fluo-rescein-pgc1α(2μm,4×)和tbanti-gstantibody(20nm,4×)的混合溶液；置于室温下，避光反应1小时，检测495nm和520nm吸收。
与化合物浓度成正相关，做出其与浓度关系曲线，计算ic50值。
表1中所列为化合物编号以及对应tr-fret活性结果。
表1化合物与errα的结合力
综上，在tr-fret检测中，r1部位为卤素氟时，相应的化合物活性都比较差。r1部位为三氟甲基时，相应的酸、酰胺与羟胺都有一定的活性，而甲酯却没有。当r1为氰基时，系列化合物抑制errα与pgc-1结合的活性更强。
实施例27：化合物对乳腺癌mda-mb-231细胞中errα表达的影响
细胞株：乳腺癌mda-mb-231细胞株购自美国标准生物品收藏中心(atcc)。
使用常规westernblot(免疫印迹法)进行检测，具体如下。将mda-mb-231细胞按一定数量种于12孔板，培养箱内贴壁培养过夜后，加入一定浓度的化合物作用4h，用裂解液裂解细胞收样。然后取适量样品进行sds-page电泳，电泳结束后用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含0.1％tween20的tbs)中室温封闭2h，然后将膜分别置于一抗溶液(1：1000稀释于含0.1％tween20的tbs)中4℃孵育过夜。用含0.1％tween20的tbs洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液(辣根过氧化物酶标记羊抗兔的igg，1：1000稀释于含0.1％tween20的tbs)中室温反应1h。同上洗膜三次后，用eclplus试剂发色，amershamimager600system拍照。
表2mda-mb-231细胞中errα蛋白水平
通过表2(由图1计算)可以发现，以上化合物中，实施例16-25，能显著降解mda-mb-231细胞中errα蛋白水平，其中实施例23最强，其在10nm、30nm、100nm时降解errα蛋白的效率分别为39％、83％、96％。
实施例28：化合物对乳腺癌细胞mda-mb-231的体外迁移抑制作用
方法：tanswell小室购自美国corning公司，孔径为8μm。使用前先在上层小室中加入相同数量的mda-mb-231细胞，其置于200μl含有不同化合物浓度的无血清的prmi-1640培养基中，下层小室中加入800μl含10％胎牛血清的培养基，将小室置于37℃，5％co2培养箱中培养24h后，取出小室，将细胞浸入结晶紫中染色20分钟固定小室底部的细胞，用棉签轻轻擦去小室上层未穿过孔的细胞，后用清水洗净。在200倍显微镜下观察、拍照，计算每个小室中6个不同视野中迁移细胞数，计算平均值。
通过图2可以发现，上述化合物中，实施例23化合物能显著抑制mda-mb-231细胞的迁移，其在1.0μm和6.0μm的抑制率分别约为30％和50％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对以下实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
1.一种具有式(ⅰ)结构的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子：
其中，r1任选自：
1)h；
2)卤素；
3)c1～c3烷基；
4)c3～c6环烷基；
5)c1～c3烷氧基；
6)含氟甲基；
7)氰基；
l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
4)l不存在；
y任选自：
1)–ch2–,–c(＝o)–；
2)y不存在；
b任选自：
1)h；
2)or2；r2任选自：h，c1～c3烷基，c3～c6环烷基；
3)
2.具有式(ⅰ)结构的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子在制备errα蛋白抑制剂中的应用：
其中，r1任选自：
1)h；
2)卤素；
3)c1～c3烷基；
4)c3～c6环烷基；
5)c1～c3烷氧基；
6)含氟甲基；
7)氰基；
l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
4)l不存在；
y任选自：
1)–ch2–,–c(＝o)–；
2)y不存在；
b任选自：
1)h；
2)or2；r2任选自：h，c1～c3烷基，c3～c6环烷基；
3)
3.根据权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子的应用，其特征在于，r1任选自：卤素、含氟甲基、氰基。
4.根据权利2所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子的应用，其特征在于，l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
5.根据权利2所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子的应用，其特征在于，y任选自：–ch2–,–c(＝o)–。
6.根据权利2所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其特征在于，b任选自：or2或
7.根据权利2～6任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子的应用，其特征在于，所述化合物具有式(ⅱ)结构：
l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
4)l不存在；
y任选自：
1)–ch2–,–c(＝o)–；
2)y不存在；
b任选自：
1)h；
2)or2；r2任选自：h，c1～c3烷基，c3～c6环烷基；
3)
8.根据权利7所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子的应用，其特征在于，所述化合物具有式(ⅲ)结构：
l任选自：
1)–nh–(ch2)m–；
2)–nh–((ch2)2–o)n–(ch2)2–；
3)–nh–(ch2)u–o–(ch2)v–
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
v为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
r3任选自：h，c1～c3烷基，c3～c6环烷基。
9.根据权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子的应用，其特征在于，所述化合物选自：
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酸；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酸；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酸；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酸甲酯；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酸甲酯；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酸甲酯；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)丙烯酰胺；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-n-羟基-2-(三氟甲基)丙烯酰胺；
(z)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氟-n-羟基丙烯酰胺；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基-n-羟基丙烯酰胺；
(e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基-n-(2-甲氧基乙基)丙烯酰胺；
(e)-5-(3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)戊酸；
(e)-3-(2-(3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)乙氧基)丙酸；
(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(6-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)己酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s，e)-16-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-15-氰基-4,14-二氧代-7,10-二氧杂-3,13-二氮杂十六碳-15烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s，e)-19-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-18-氰基4,17二氧代-7,10,13-三氧杂-3,16-二氮杂十九碳-18烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(((2-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙酰胺基)乙氧基)甲基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-((4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2--氰基丙酰胺基)丁基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(7-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(8-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)辛)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
10.根据权利要9所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子的应用，其特征在于，所述化合物选自：
(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙烯酰胺)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(6-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)己酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(3-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s，e)-16-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-15-氰基-4,14-二氧代-7,10-二氧杂-3,13-二氮杂十六碳-15烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s，e)-19-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-18-氰基4,17二氧代-7,10,13-三氧杂-3,16-二氮杂十九碳-18烯酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(((2-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氰基丙酰胺基)乙氧基)甲基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-((4-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2--氰基丙酰胺基)丁基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(7-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2s，4r)-1-((s)-2-(8-((e)-3-(4-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧苯基)-2-氰基丙酰胺基)辛)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
11.如权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备预防或治疗与errα蛋白活性异常表达相关的疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述与errα蛋白活性异常表达相关的疾病包括：肿瘤、高血糖、糖尿病、肥胖症、高血脂症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高血压、高胰岛素血症、高尿酸血症、帕金森病、阿尔茨海默病。
13.如权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防肿瘤或防止肿瘤术后复发的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为：非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌或多发性骨髓瘤、b淋巴瘤、白血病中的一种或几种。
15.一种errα蛋白抑制剂，其特征在于，活性成分含有如权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。
16.一种治疗或预防肿瘤或防止肿瘤术后复发的药物，其特征在于，活性成分含有如权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。
技术总结