本发明属于医药化学领域，具体涉及一种盐酸美金刚杂质化合物1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷及其制备方法。
背景技术：
盐酸美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性nmda受体拮抗剂。它可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤，临床用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。
盐酸美金刚的制备方法主要以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为原料，通过取代、水解、成盐反应制得盐酸美金刚。然而，在取代过程中，极大可能会产生杂质1-羟基-3,5-二甲基金刚烷，并极有可能在后续的合成或储藏过程中，发生氧化反应产生1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷杂质，影响盐酸美金刚产品的质量和安全性。由于化合物结构较为相似，给后续盐酸美金刚质量控制带来了较大的困难。
目前，美国药典标准(usp40)规定盐酸美金刚原料药单个未知杂质需要控制在0.10％以下，片剂对于单个未知杂质要求控制在0.20％以下，且总杂质均需要控制在0.50％以下。因此，杂质的控制对于盐酸美金刚原料药或盐酸美金刚制剂的产品质量是非常重要的。
然而，有关盐酸美金刚杂质化合物1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷及其合成方法未见任何文献公开报道。高纯度的1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷杂质可作为盐酸美金刚成品检测标准中的杂质对照品，能够提升盐酸美金刚成品检测分析对于杂质的定位分析和定性检测，有效控制盐酸美金刚成品的质量，保证药物的安全。本发明提供了一种高纯度盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的合成方法，对于有效控制盐酸美金刚产品的质量具有重要的现实意义。
技术实现要素：
本发明提供了一种盐酸美金刚杂质化合物1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷及其制备方法，该方法原料易得、操作简单、得到的样品纯度高，可作为盐酸美金刚成品检测标准中的杂质对照品。
为实现本发明，提供了如下的实施方案。
一方面，本发明提供了一种盐酸美金刚杂质化合物，为1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷。
另一方面，本发明还提供了一种制1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的方法，包括将中间体iii化合物在有机溶剂中氧化得到，
其中，所述氧化，其氧化剂为间氯过氧苯甲酸,或所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷，中间体ⅲ与间氯过氧苯甲酸的摩尔量比为1:3～1：6，优选1:4。
上述本发明的方法，进一步包括中间体iii化合物的制备，其制备方法包括以下步骤：
a)将1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应得到中间体i；
b)将中间体i在碱的存在下水解反应，经后处理后加入盐酸成盐得到中间体ii；
c)将中间体ii在浓硝酸和浓硫酸存在下反应，然后加入碱调ph值至12以上即得中间体iii。
上述本发明的方法，步骤a)中，1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺的摩尔量比为1:5～1：10,优选为1:5；步骤b)中，中间体ⅰ与碱的摩尔量比为1:5～1：9，优选为1:7。
上述本发明的方法，步骤b)中所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钾，步骤c)中，调节ph的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
上述本发明的方法，步骤a)的反应温度为120～150℃，优选130～135℃；或步骤b)的水解反应温度为120～140℃，优选130～135℃。
再一方面，本发明还提供了美金刚杂质化合物1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷作为杂质对照品在控制含有美金刚的产品质量的用途。
所述用途即通过gc或其它检测方法检测1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷在美金刚或其盐酸盐以及含有盐酸美金刚的制剂如片剂的含量，确保盐酸美金刚及其制剂产品的质量符合药政允许的质量标准，其检测方法可采用本领域常规的检测条件如gc测试条件。
在一具体实施方案中，本发明的制备杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的方法，具体路线如下：
具体制备步骤包括以下：
a).取代反应将起始物料1-溴-3,5-二甲基金刚烷、乙酰胺加入反应瓶中，升温反应。反应完毕，加入水淬灭，降温析晶，过滤，干燥，得到类白色中间体ⅰ；
b).水解、成盐反应将中间体ⅰ、碱、正丁醇加入反应瓶中，升温反应，反应完毕，加入水淬灭，分液，有机相加入浓盐酸调节ph值为8～9，减压浓缩掉有机相，过滤，干燥，得到中间体ⅱ；
c).羟基化反应冰浴条件下，向反应瓶中加入浓硝酸和浓硫酸，搅拌活化约4h，然后，分次加入中间体ⅱ，继续反应约3h后，撤去冰浴。室温反应约36h，向反应液中加入冰水，继续搅拌约30min，分次加入氢氧化钾调节反应液ph值大于12，再次搅拌约2h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液分液，有机相减压浓缩，柱层析分离，即得中间体ⅲ；
d).氧化反应将间氯过氧苯甲酸、1,2-二氯乙烷加入反应瓶中，升温回流活化。缓慢滴加中间体ⅲ的1,2-二氯乙烷溶液，滴毕，回流反应约3h，反应完毕，反应液用10％的氢氧化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，即得盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷。
在上述实施方案中，本发明的制备盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的方法，所述步骤a)取代反应1-溴-3,5-二甲基金刚烷、乙酰胺的摩尔量比为1:5～1：10，优选1:5；所述反应温度为120～150℃，优选130～135℃；步骤b)水解、成盐反应中间体ⅰ、碱的摩尔量比为1:5～1：9，优选1:7；反应温度为120～140℃，优选130～135℃；所述碱试剂氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选氢氧化钾。步骤d)氧化反应中间体ⅲ、间氯过氧苯甲酸的摩尔量比为1:3～1：6，优选1:4。
本发明的方法有如下优点：
自行设计新颖的合成方法，原料易得，操作简单，获得的杂质样品纯度gc检测≥98％，得到的杂质样品经过1h-nmr、13c-nmr、dept、hmqc、hmbc图谱确认结构，可以作为盐酸美金刚成品检测标准中的杂质对照品，能够提升盐酸美金刚成品检测分析对于杂质的定位分析和定性检测，有效控制盐酸美金刚成品的质量，保证药物的安全。
附图说明
图1为盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的gc图谱；
图2～3为盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的1h-nmr图谱；
图4为盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的13c-nmr图谱；
图5为盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的dept图谱；
图6为盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的hmqc图谱；
图7为盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的hmbc图谱。
具体实施方式
以下实施例用于进一步解释本发明的本质，但不限制本发明的范围。
本发明盐酸美金刚杂质制备方法反应式如下所示：
实施例11-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的制备
将1-溴-3,5-二甲基金刚烷12.0g、乙酰胺14.6g加入反应瓶中，升温至130℃反应约8h。加入水淬灭，过滤，滤饼干燥，得到的类白色固体即为中间体ⅰ约8.5g。
将中间体ⅰ8.5g、氢氧化钾15.1g、正丁醇30ml加入反应瓶中，升温至130℃过夜反应。反应完毕，加入30ml水淬灭，分液，水相用正丁醇萃取两次，合并有机相，加入浓盐酸调节ph值为8～9，减压浓缩掉有机相，过滤，干燥，得到中间体ⅱ约6.1g。
冰浴条件下，向反应瓶中加入浓硝酸6.1ml和浓硫酸61.0ml，搅拌活化约4h。然后，分次加入中间体ⅱ6.1g，继续反应3h后，撤去冰浴。室温反应约36h，向反应液中加入冰水，继续搅拌约30min，分次加入氢氧化钾调节ph值大于12，再次搅拌约2h。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液分液，有机相浓缩，柱层析分离，即得中间体ⅲ约4.4g。
将间氯过氧苯甲酸15.5g，1,2-二氯乙烷155ml加入反应瓶中，升温回流活化。缓慢滴加中间体ⅲ4.4g的1,2-二氯乙烷溶液44ml，滴毕，回流反应约3h。反应完毕，反应液用10％的氢氧化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，即得盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷3.8g(总收率34.18％)。
所得到的盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷经1h-nmr、13c-nmr、dept、hmqc、hmbc图谱确认结构正确，gc检测纯度100％。1h-nmr(400mhz，cdcl3 d2o)：δ2.088(s，2h，ch2-10),1.838(t，4h，ch2-2，ch2-6),1.714(s，1h，oh-7),1.439(q，4h，ch2-8，ch2-9),1.185(s，2h，ch2-4),1.017(s，6h，ch3-11，ch3-12)；13c-nmr(400mhz，cdcl3)：δ86.970(c-1)，70.706(c-7)，49.846(c-8,c-9)，48.816(c-4)，46.731(c-10)，45.706(c-2,c-6)，34.894(c-3,c-5)，28.798(c-11,c-12)。具体见图1(图中，1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的保留时间为53.270)、图2、图3、图4、图5、图6、图7。
实施例21-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷
将1-溴-3,5-二甲基金刚烷12g、乙酰胺18.2g加入反应瓶中，升温至135℃反应约8h。加入水淬灭，过滤，滤饼干燥，得到的类白色固体即为中间体ⅰ约8.6g。
将中间体ⅰ8.6g、氢氧化钠10.9g、正丁醇40ml加入反应瓶中，升温至130℃过夜反应。反应完毕，加入40ml水淬灭，分液，水相用正丁醇萃取两次，合并有机相，加入浓盐酸调节ph值为8～9，减压浓缩掉有机相，过滤，干燥，得到中间体ⅱ约5.7g。
冰浴条件下，向反应瓶中加入浓硝酸5.7ml和浓硫酸57.0ml，搅拌活化约4h。然后，分次加入中间体ⅱ5.7g，继续反应3h后，撤去冰浴。室温反应约36h，向反应液中加入冰水，继续搅拌约30min，分次加入氢氧化钾调节ph值大于12，再次搅拌约2h。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液分液，有机相浓缩，柱层析分离，即得中间体ⅲ约4.0g。
将间氯过氧苯甲酸14.1g，1,2-二氯乙烷141ml加入反应瓶中，升温回流活化。缓慢滴加中间体ⅲ4.0g的1,2-二氯乙烷溶液40ml，滴毕，回流反应约3h。反应完毕，反应液用10％的氢氧化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，即得盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷3.3g(gc纯度99.2％，总收率29.68％)。
1.一种盐酸美金刚杂质化合物，为1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷，
2.一种制备1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的方法，包括将中间体iii化合物在有机溶剂中氧化得到，
3.如权利要求2所述的方法，所述氧化，其氧化剂为间氯过氧苯甲酸,或所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
4.如权利要求2所述的方法，所述的中间体iii化合物由以下方法制得，该方法包括以下步骤：
a)将1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应得到中间体i；
b)将中间体i在碱的存在下水解反应，经后处理后加入盐酸成盐得到中间体ii；
c)将中间体ii在浓硝酸和浓硫酸存在下反应，然后加入碱调ph值至12以上即得中间体iii。
5.如权利要求4所述的方法，步骤a)中，1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺的摩尔量比为1:5～1：10,优选为1:5。
6.根据权利要求4所述的方法，步骤b)中，中间体ⅰ与碱的摩尔量比为1:5～1：9，优选为1:7。
7.根据权利要求4所述的方法，步骤b)或步骤c)中所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求4所述的方法，步骤a)的反应温度为120～150℃，优选130～135℃；或步骤b)的反应温度为120～140℃，优选130～135℃。
9.根据权利要求3所述的方法，中间体ⅲ与间氯过氧苯甲酸的摩尔量比为1:3～1：6，优选1:4。
10.杂质化合物1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷作为对照品在控制含有美金刚的产品质量的用途。
技术总结