本申请涉及有机药物合成技术领域，具体而言，涉及一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法。
背景技术：
硝苯地平(nifedipine)是目前临床上应用最广泛的二氢吡啶类降压药物之一。化学名为：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基-)-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯，化学结构式如下：
由于硝苯地平的分子结构中二氢吡啶环上共有两对左右对称结构的边链，因而常用合成路线是一步合成法。即经典的hantzsch二氢吡啶合成法的一个具体应用。合成路线如下：
在实际应用中，由于氨水碱性偏强，会发生较多的副反应，后来改用碱性偏弱的碳酸氢铵、醋酸铵替代氨水，希望能提高硝苯地平的产品纯度，但实际提高不明显。
于是，研究者采用3-氨基巴豆酸甲酯代替上述氨化试剂，并采取错时加料的方法，希望最大程度地减少副产物的产生。如cn1190422c先将邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯发生knovennogel缩合反应，使生成邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯中间体，再将3-氨基巴豆酸甲酯加入此反应液中，在原有的溶剂系统中使3-氨基巴豆酸甲酯与硝苯地平中间体发生环合反应，生成目标产物硝苯地平。反应式如下：
这种错时加料、“两步反应一锅烩”的工艺相较于上述“一步反应一锅烩”的工艺，产品纯度有明显提高。如中国药典(2015年版)中载明的两个氧化性杂质含量均能控制在药典规定限度以下。但是，残余的起始原料邻硝基苯甲醛(基因毒性杂质)含量仍然较高，即便经过1次重结晶，所得硝苯地平成品中起始原料残留量超标的几率依然较高。原因是：虽然采取了错时加料措施，却未先将第一步反应产物——硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)自第一步反应液中沉淀分离出来，则上一步反应中未作用完的剩余起始原料及其他更多的未知杂质依旧被留在原反应液中，并且，邻硝基苯甲醛很可能与3-氨基巴豆酸甲酯发生副反应：
此杂质在后续精制过程中不易清除，并成为成品中最常见的工艺杂质之一。尤其残留在硝苯地平粗品中的邻硝基苯甲醛在后续精制过程中更不易清除，或即使清除充分，却会导致不应有的产量损失。
为了降低邻硝基苯甲醛的残留量，同时减少乃至杜绝杂质15的生成，将硝苯地平的现有“一步反应一锅烩”或“两步反应一锅烩”的合成工艺转换为“两步反应两锅烩”的工艺势在必行。但这只是基本条件，其充分、必要条件是在实行两步两锅法的基础上，还要对制约第一步(knovennogel缩合)反应的反应收率和纯度的关键因素——反应催化剂做进一步地研究与改进。
先前也有将硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)先自缩合反应液中分离出来的专利报道。但因催化剂选择不当，导致中间体产品的后续分离、纯化过程相当繁琐。如cn102976949b公开了一种以邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯为反应原料，以甲醇、乙醇或异丙醇为溶剂，在经典的knovennogai缩合反应催化剂乙酸哌啶或乙(甲)酸吡啶的催化作用下于70°-80℃条件下反应2h，然后真空浓缩除去醇溶剂，得到棕红色的邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯(中间体)油状物粗品(而非固形物)。再将此油状物于0℃条件下用乙酸乙酯-石油醚或乙酸乙酯-环己烷混合溶剂搅拌(分散)处理2h后过滤，得到固体粗品。此粗品还需经用甲醇一次至多次重结晶后才能得到合乎纯度要求的白色固体中间体。
申请人曾在cn101613280b公开了一种非洛地平合成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的合成方法，即在哌啶与喹啉羧酸组合而成的二元催化剂的作用下，所得到的中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)为较高纯度(≥98.5％)的白色结晶体，因此，无需精制便可作为下一步环合(mecheal加成)反应的优质原料。cn101613280b的缩合反应式：
虽然硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)与非洛地平中间体(2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲乙酯)的亚苄基乙酰乙酸甲酯边链结构相近，但因2,3-二氯苯甲醛和邻硝基苯甲醛的苯环上所链接的取代基不同，使得二者的反应活性有较大差异。显而易见，将非洛地平的knovennogai缩合反应的组合催化剂复制到制备硝苯地平中间体的knovennogai缩合反应中，其催化效果明显不及前者。因此，对于邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应，必须寻找更适宜的催化剂。
技术实现要素：
本申请的目的之一在于提供一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法，可以使硝苯地平中间体的纯度得到明显提高，尤其能使基因毒性杂质的残留量显著降低。
本申请提供一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法，包括：在组合催化剂的作用下，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶剂中发生缩合反应得到硝苯地平中间体。其中，组合催化剂包括含氮杂环第二胺和含氮杂环羧酸。
使用上述组合催化剂，可以使邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯发生缩合反应所生成的硝苯地平中间体很容易地自反应液中以自然结晶方式析出，凡未反应完的原料(邻硝基苯甲醛)、试剂、催化剂及其他相关杂质的绝大部分被留在母液中，从而获得纯度较高的硝苯地平中间体粗品，且无需进一步精制，便可作为下一步mecheal加成反应的原料。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图也属于本申请的保护范围。
图1为本申请实施例1提供的邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应终点反应液的液相色谱图；
图2为本申请实施例6提供的邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应终点反应液的液相色谱图；
图3为对比例1提供的邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应终点反应液的液相色谱图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
硝苯地平中间体的合成方法包括：在组合催化剂的作用下，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶剂中发生缩合反应得到硝苯地平中间体。其中，组合催化剂包括含氮杂环第二胺和含氮杂环羧酸。
其中，含氮杂环第二胺的通式ⅰ为：
可选地，含氮杂环第二胺选自：哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、2-乙基哌啶、3-乙基哌啶、2-丙基哌啶和3-丙基哌啶中的任意一种。进一步地，含氮杂环第二胺可以是哌啶或2-甲基哌啶。
其中，含氮杂环羧酸为取代吲哚羧酸，其通式ⅱ为：
可选地，取代吲哚羧酸选自：2-吲哚甲酸、3-吲哚甲酸、2-吲哚乙酸、3-吲哚乙酸、2-吲哚丙酸和3-吲哚丙酸中的任意一种。进一步地，取代吲哚羧酸可以是2-吲哚甲酸，3--吲哚甲酸，2-吲哚乙酸，或3-吲哚乙酸。
其中，含氮杂环羧酸为取代吡啶羧酸，其通式ⅲ为：
可选地，取代吡啶羧酸选自：2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、2-吡啶乙酸、3-吡啶乙酸、2-吡啶丙酸和3-吡啶丙酸中的任意一种。进一步地，取代吡啶羧酸羧酸可以是2-吲哚甲酸，3-吲哚甲酸，2-吲哚乙酸，或3-吲哚乙酸。
可选地，含氮杂环第二胺与含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.5-1:1.5，进一步地，含氮杂环第二胺与含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.8-1.25。例如：含氮杂环第二胺与含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.25或1:1.5。可选地，含氮杂环第二胺与含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.8-1:1.25。
进一步地，邻硝基苯甲醛与含氮杂环第二胺的摩尔比为1:0.02-1:0.08。例如：邻硝基苯甲醛与含氮杂环第二胺的摩尔比为1:0.02、1:0.04、1:0.05、1:0.06或1:0.08。可选地，邻硝基苯甲醛与含氮杂环第二胺的摩尔比为1:0.04-1:0.06。
由于硝苯地平中间体属于活泼亚甲基化合物，有两个吸电子基团，活性较高。所以，其对酸、碱、氧化剂、高温较为敏感，存在易分解、易氧化等问题。所以，硝苯地平中间体的制备拟在中性或接近中性的环境中进行。
可选地，醇溶剂为低级脂肪醇类溶剂。可选地，醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种的组合。例如：醇溶剂可以是甲醇溶剂，醇溶剂可以是乙醇溶剂，醇溶剂可以是异丙醇溶剂，也可以是甲醇和乙醇的混合溶剂，也可以是甲醇和异丙醇的混合溶剂，还可以是乙醇和异丙醇的混合溶剂
进一步地，缩合反应温度为40-60℃，例如：缩合反应温度为40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。可选地，缩合反应温度为45-55℃。
进一步地，缩合反应时间为4.0-7.0h。通过在线跟踪液相检测的手段来控制缩合反应时间，当硝苯地平中间体的峰面积不再扩大时，则说明该缩合反应已达终点，无需继续反应。通过上述方法，可以确定反应时间范围为6-8h。例如：缩合反应时间为6h、6.5h、7h、7.5h或8h。可选地，缩合反应时间为6-7h。
当反应完全以后，将反应液降温至0-25℃，使硝苯地平中间体结晶析出。例如：将反应液降温至0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃。可选地，反应液降温至10-20℃。
硝苯地平中间体结晶完毕，通过液-固分离(如：真空过滤或离心甩滤)的方式获得滤饼，然后将滤饼使用醇溶剂洗涤并分离后进行干燥，得到硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)。
使用上述新型组合催化剂，可以使邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯发生缩合反应所生成的硝苯地平中间体很容易地自反应液中以适度冷却结晶方式析出，如是：凡未反应完的原料(邻硝基苯甲醛)、试剂、催化剂及其他相关杂质的绝大部分被留在母液中，从而获得纯度较高(≥98.5％)的硝苯地平中间体粗品，且无需进一步精制，便可作为下一步mecheal加成反应优质原料。
由于这种组合催化剂的优异催化效能，使得本步缩合反应温度更低，反应时间短暂，尤其是无需加热浓缩反应液(否则，将会使有关杂质含量明显乃至显著上升)，而是直接将反应液冷却至20℃以下，在慢搅拌或静止条件下目标产物(中间体)很容易地自反应体系中析出粒径均匀且亮泽的结晶。由于纯度高，特殊(基因毒性)杂质含量显著降低，使得常规的后续分离、精制过程得以全免。
实验例
一种硝苯地平中间体的合成方法，其合成反应式如下：
其中，0.1mol/l浓度的哌啶水溶液或甲醇溶液中分别加入2-吲哚甲酸、3-吲哚甲酸、2-吡啶甲酸或3-吡啶甲酸；其中，哌啶与2-吲哚甲酸、3-吲哚甲酸、2-吡啶甲酸或3-吡啶甲酸的摩尔比分别为1:0.8、1:1或1:1.20，得到下述几组ph值测定数据得到表1(其中，测定温度为25±0.5℃)：
表1组合催化剂在水溶液或者甲醇溶液中的ph值
从表1可以看出，当两类组合催化剂在1:0.8-1:1.20配比范围内时，在甲醇溶液和水溶液中的ph值落在6.15至8.05之间，处在中性或近中性区间中。
具体制备过程如下：
在配备有梅特勒酸度-温度检测、显示器和冷凝器的500ml圆底反应瓶中，先倒入醇溶剂，开启电磁搅拌，同时用水浴加热。然后依次加入邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯，搅拌至全溶后加入组合催化剂。加毕，继续升温至50-55℃，并维持在此温度范围内进行保温反应，期间，用hplc法跟踪反应，当目标产物面积百分比例不再增加时，视作本反应终点。保温反应结束后，撤除热水浴，依次用常温水、冷却水循序降温至20℃以下自然结晶4h，然后经砂芯漏斗吸滤，抽净母液后用同种冷溶剂洗涤滤饼2次(15ml和12ml)，抽干后于50-60℃真空干燥至含湿率≤1％后出料，得到白色亮泽的硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)结晶。
其中，各实施例和对比实施例中的主要工艺参数和反应条件列于表2：
表2硝苯地平中间体的主要制备技术条件
表2中各个实施例和对比实施例之反应条件下所得到硝苯地平中间体的反应时间、摩尔收率、纯度、特殊单杂和总杂面积百分比数据列于表3：
表3邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应时间、摩尔收率、纯度、特殊单杂和总杂的面积百分比数据
从表2-表3条件与结果的比较中可以看出，实施例1—实施例12提供的硝苯地平中间体的纯度(98.93％-99.89％)明显高于对比例1—对比例11提供的硝苯地平中间体的纯度(93.13％-97.93％)，尤其是：实施例1—实施例12提供的硝苯地平中间体中的特殊单杂的面积百分比(0.05-0.09％)明显低于对比例1—对比例11提供的特殊单杂面积百分比(0.1％-1.25％)。其中，实施例13—14是作为实施例1—12的反应温度对照例，其液相纯度和特殊单杂面积百分比值则介于上述实施例和对比实施例之间。
从表2、表3的众多实施例的对比结果中可以看出，如果醇溶剂是单一醇溶剂，则纯度和摩尔收率更高；如果醇溶剂是甲醇，则纯度和摩尔收率更高，且反应时间也更短。
相较于反应温度为50℃，反应温度为室温或回流，催化效果较差。
表2和表3的组合催化剂为哌啶与2-吲哚甲酸或3-吲哚甲酸组合时，催化效果优于哌啶与3-吡啶甲酸或2-吡啶甲酸的组合。结合表1可以看出，组合催化剂在甲醇溶剂中的ph值为6.15-8.05之间时，组合催化剂的催化效果较好，其中，ph在7.65-8.05区间时效果更佳，这恰好是哌啶与2-或3-吲哚甲酸的组合催化剂实施例。
进一步地，图1为实施例1提供的邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应终点反应液的液相色谱图。其中，硝苯地平中间体的纯度为99.85％，特殊单杂的面积比为0.05％。图2为实施例6提供的邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应终点反应液的液相色谱图。其中，硝苯地平中间体的纯度为99.75％，特殊单杂的面积比为0.09％。图3为对比例1提供的邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应终点反应液的液相色谱图。其中，硝苯地平中间体的纯度为97.97％，特殊单杂的面积比为0.1％。不难看出：本申请提供的硝苯地平中间体的制备方法所得到的硝苯地平中间体的纯度更高，尤其是特殊单杂含量明显降低。因此，显著降低中间体基因毒性杂质含量是降低下一步反应产物—硝苯地平粗品中基因毒性杂质含量的最有效、也是最经济的技术手段。
以上所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
1.一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法，其特征在于，包括：
在组合催化剂的作用下，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶剂中发生缩合反应得到硝苯地平中间体；
其中，所述组合催化剂包括含氮杂环第二胺和含氮杂环羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含氮杂环第二胺的通式ⅰ为：
其中，r1选自h、-ch3、-ch2ch3或-ch2ch2ch3。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述含氮杂环第二胺选自：哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、2-乙基哌啶、3-乙基哌啶、2-丙基哌啶和3-丙基哌啶中的任意一种；
可选地，所述含氮杂环第二胺为哌啶或甲基哌啶。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸为取代吲哚羧酸，其通式(ⅱ)为：
其中，r2选自-cooh、-ch2cooh或-ch2ch2cooh。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述取代吲哚羧酸选自：2-吲哚甲酸、3-吲哚甲酸、2-吲哚乙酸、3-吲哚乙酸、2-吲哚丙酸和3-吲哚丙酸中的任意一种；
可选地，所述取代吲哚羧酸为2-吲哚甲酸或3-吲哚甲酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸为取代吡啶羧酸，其通式(ⅲ)为：
其中，r3选自-cooh、-ch2cooh或-ch2ch2cooh。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述取代吡啶羧酸选自：2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、2-吡啶乙酸、3-吡啶乙酸、2-吡啶丙酸和3-吡啶丙酸中的任意一种；
可选地，所述取代吡啶羧酸为2-吡啶甲酸或3-吡啶甲酸。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述含氮杂环第二胺与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.5-1:1.5；
可选地，所述含氮杂环第二胺与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.8-1:1.25。
9.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述邻硝基苯甲醛与所述含氮杂环第二胺的摩尔比为1:0.02-1:0.08；
可选地，所述邻硝基苯甲醛与所述含氮杂环第二胺的摩尔比为1:0.04-1:0.06。
10.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂为低级脂肪醇类溶剂；
可选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的组合；
可选地，缩合反应温度为40-60℃；缩合反应时间为4.0-7.0h。
技术总结