本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种手性芳香族环丙胺及其盐的制备方法及所用中间体。
背景技术：
替卡格雷(ticagrelor)，又名替格瑞洛，化学名为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，是由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，于2011年7月被美国fda批准上市，上市后被众多国际治疗指南推荐用于acs(急性冠脉综合征)患者的治疗。2012年11月替卡格雷又获得了国家食品药品监督管理局sfda颁发的进口药品许可证，获准在中国正式上市。替卡格雷的化学结构式如下：
在合成替卡格雷的过程中，需要用到下式i所示关键中间体(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺或其扁桃酸盐、酒石酸盐、盐酸盐等；
现有技术中报道了一种式i所示化合物的制备方法；以邻二氟苯为起始原料，经过付克酰基化反应得到2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮，然后在手性恶唑硼烷催化下，经硼烷二甲硫醚不对称还原得到r-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇，再和磷酰基乙酸三乙酯进行wittig-horner反应进行环丙烷关环得到(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯。(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯先经过氨化反应，再进行hofmann降解最后得到式i所示化合物。
该路线使用了昂贵的手性恶唑硼烷催化剂，和剧毒易燃的硼烷二甲硫醚，以及易爆炸的钠氢作为原料；并且第一步付克酰基化产物具有极强的催泪性质，对环境非常不友好；同时手性恶唑烷酮催化效率不高，ee值仅为76％，而制备到最终产物(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的ee值仅为81％，需要进行二次拆分。诸多缺点限制了该路线的生产应用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种手性芳香族环丙胺及其盐的制备方法，以实现在不使用昂贵的手性催化剂的同时，能够得到高手性纯度的手性化合物。同时，本发明还提供了制备手性芳香族环丙胺及其盐所用中间体。
本发明第一方面提供了式ⅰ所示化合物或其盐的制备方法，
所述制备方法包括：
(1)在第一反应溶剂中，在第一强碱的存在下，使式ⅵ所示化合物与式ⅶ所示化合物反应，生成式ⅲ所示化合物；
(2)使式ⅲ所示化合物转化为式ⅰ所示化合物或其盐；
其中，*表示(r)或(s)构型的手性中心或不对称碳中心；
r1、r2、r3分别独立地选自c1-10烷基；
优选地，r1、r2、r3分别为乙基。
在本发明的一些实施方式中，式ⅰ所示化合物为(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(i-1)：
在本发明的一些实施方式中，式ⅰ所示化合物的盐可以是(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐(cpahcl)，
在本发明的一些实施方式中，式ⅰ所示化合物的盐可以是(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(r)-扁桃酸盐：
在本发明的一些实施方式中，式ⅰ所示化合物的盐可以是(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺l酒石酸盐：
在本发明的一些实施方式中，式ⅶ所示化合物为r-缩水甘油酸乙酯：
在本发明的一些实施方式中，ⅶ-1所示化合物的手性纯度在99％以上。
需要说明的是，本领域技术人员根据可以根据*所对应的碳原子来确定*表示手性中心或不对称碳中心；例如，在式ⅰ所示化合物、式ⅲ所示化合物中，*表示手性中心；在式ⅶ所示化合物中，*表示不对称碳中心。
在本发明的一些实施方式中，所述第一强碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾及六甲基二硅基胺基钠中的至少一种，优选为叔丁醇钠。
在本发明的一些实施方式中，所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚及n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲苯。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中的反应温度-10℃-150℃，更优选60℃-120℃。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中的反应时间1-100小时，更优选2-50小时。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中式vi所示化合物、式ⅶ所示化合物及第一强碱的摩尔比为1:(0.2-1.5):(0.2-1.5)，优选为1:(0.5-1.5):(0.5-1.5)。
在本发明的一些实施方式中，式vi所示化合物由以下方法制得：
使式v所示化合物与式iv所示化合物反应，生成式vi所示化合物；
其中，其中，r5选自c1-10烷基；优选地，r5为乙基。
在本发明的一些实施方式中，式v所示化合物与式iv所示化合物在80-140℃下反应10-30小时，得式vi所示化合物。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)包括：
(2a)使式ⅲ所示化合物发生氨化反应，生成式ⅱ所示化合物；
(2b)使式ⅱ所示化合物发生降解反应，生成式ⅰ所示化合物；
在本发明的一些实施方式中，在步骤(2a)中，在第二反应溶剂中，在第二强碱的存在下，使式ⅲ所示化合物与甲酰胺反应，生成式ⅱ所示化合物；
或者使式ⅲ所示化合物与第二反应溶剂混合，通入氨气反应，生成式ⅱ所示化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述第二强碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾及丁基锂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)及甲苯中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，在步骤(2b)中，在碱金属氢氧化物存在下，使式ii所示化合物在水中与次氯酸盐或三氯异氰尿酸反应，生成式ⅰ所示化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述次氯酸盐选自次氯酸钠及次溴酸钠中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，使式ⅰ所示化合物与酸反应，生成相应的盐。
在本发明的一些实施方式中，所述酸选自扁桃酸、酒石酸及盐酸中的至少一种。
本发明第二方面提供了式ⅵ所示化合物及其立体化学异构体：
其中，r1、r2分别独立地选自c1-10烷基；
优选地，r1、r2分别为乙基。
本发明中所用的术语一般为本领域技术人员常用的术语，如果与常用术语不一致，以本发明中的术语为准。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本发明所述“c1-10烷基”指含有1-10个碳原子的烃部分去除一个氢衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。
本发明所述的“第一强碱”是指是能够夺取式ⅵ所示化合物中的亚甲基的h，使式ⅵ所示化合物去质子化，生成碳负离子的化合物或化合物的组合。
本发明所述的“第二强碱”是指是能够与甲酰胺反应，使甲酰胺释放氨基负离子的化合物或化合物的组合。
本发明实施例提供的手性芳香族环丙胺及其盐的制备方法，其在制备过程中，无需使用昂贵的手性催化剂；而且所得到的产物手性纯度高，无需进行二次拆分；简化了操作，降低了成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐(cpahcl)手性谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：3,4-二氟苄基亚磷酸二乙酯(vi-1)的制备
将亚磷酸三乙酯(25.7g,0.15mol)和3,4-二氟溴苄(27.5g,0.13mol)加入反应瓶中，加热到110℃反应20小时。反应结束后，降至室温，真空减压浓缩除去过量的亚磷酸三乙酯，得到浅黄色油状物(vi-1)(31g,88.6％)，直接用于下一步反应。
实施例二：3,4-二氟苄基亚磷酸二异丙酯(vi-2)的制备
将亚磷酸三异丙酯(31.2g,0.15mol)和3,4-二氟溴苄(27.5g,0.13mol)加入反应瓶中，加热到110℃反应27小时。反应结束后，降至室温，高真空减压浓缩除去过量的亚磷酸三乙酯，得到浅黄色油状物(vi-2)(27.6g,72.6％)，直接用于下一步反应。
实施例三：(1r，2r)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸乙酯(iii-1)的制备
将上步制备的3,4-二氟苄基亚磷酸二乙酯(vi-1)(30g，0.11mol)加入反应瓶中，然后加入250ml甲苯，搅拌溶解，氮气保护，降温到10～15℃，分批加入叔丁醇钠(11.5g，0.12mol)，加完升温到50℃保温反应2小时，再降温到10～15℃，滴加r-缩水甘油酸乙酯(vii-1)(12.8g，0.11mol，手性纯度大于99％)，控制滴加速度，使温度不超过15℃。滴加完毕缓慢升温至回流，并保持回流反应16小时。反应结束后，冰浴降温到30℃左右，加入100ml水淬灭反应，分出甲苯层，水相再用50ml甲苯萃取一次，合并有机相，用100ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸出甲苯，得到棕色油状物(iii-1)(21.4g，86％)，不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例四：(1r，2r)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸乙酯(iii-2)的制备
将上步制备的3,4-二氟苄基亚磷酸二异丙酯(vi-2)(10g，0.034mol)加入反应瓶中，然后加入80ml甲苯，搅拌溶解，氮气保护，降温到10～15℃，分批加入叔丁醇钠(3.6g，0.037mol)，加完升温到50℃保温反应2小时，再降温到10～15℃，滴加r-缩水甘油酸乙酯(vii-1)(3.95g，0.034mol)，控制滴加速度，使温度不超过15℃。滴加完毕缓慢升温至回流，并保持回流反应24小时。反应结束后，冰浴降温到30℃左右，加入40ml水淬灭反应，分出甲苯层，减压浓缩蒸出甲苯，快速柱层析得到浅黄色油状物(iii-1)(4.1g，53％)。1hnmr(dmso-d6)：1.21(t，3h)1.38(m，1h)，1.45(m，1h)，1.98(m，1h)，2.46(m，1h)，4.10(q，2h)，7.07(m，1h)，7.29(m，2h)。
实施例五：(1r，2r)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酰胺(ii-1)的制备
将(1r，2r)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸乙酯(iii-1)粗品(20g，0.09mol)加入反应瓶中，再加入甲酰胺(12.2g，0.27mol)和甲醇(60ml)，然后室温下滴加甲醇钠甲醇溶液(30％，48.6g，0.27mol)，滴完，混合物加热回流反应26小时。反应结束后，降至室温，加入200ml水，析出大量固体，固体过滤，用15ml甲醇和45ml水重结晶，得类白色固体粉末(13g，73％)。1hnmr(dmso-d6)：1.23(t，1h)，1.36(dt，1h)，1.88(m，1h)，2.29(m，1h)，6.94(m，1h)，7.02(s，1h)，7.22(m，1h)，7.32(dd，1h)，7.61(s，1h)。
实施例六：(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐(cpahcl)的制备
反应瓶中加入(1r，2r)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酰胺(ii-1)(12g，0.06mol)和30％的氢氧化钠水溶液(64g，0.48mol)，搅拌下降温到10℃以下，滴加10.5％的次氯酸钠水溶液(127.7g，0.18mol)。滴完继续保持10℃以下搅拌反应4小时至反应基本澄清，然后快速升温至65℃反应2小时。反应完毕，降温到5℃左右，滴加浓盐酸调节ph至8～9，加入二氯甲烷(100ml)萃取，水相再用50ml二氯甲烷萃取一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥，浓缩掉约一般体积，降温到5℃左右，通入干燥的hcl气体，有大量固体析出。过滤，固体用25ml乙醇重结晶的白色晶体(7.5g，65％)。1hnmr(dmso-d6)：1.24(dd，1h)，1.51(m，1h)，2.46(m，1h)，2.81(dt，1h)，7.08(dd，1h)，7.29(m，1h)，7.35(dd，1h)，8.83(s，3h)。
采用hplc检测产物的手性纯度，色谱条件如下表所示：
cpahcl的手性谱图如图1所示，从图1中可以看出，cpahcl的手性纯度达到99％以上。
由上述实施例可以看出，本发明提供的制备方法，在制备过程中，无需使用昂贵的手性催化剂；而且所得到的产物手性纯度高，可以达到99％以上。因此无需进行二次拆分；简化了操作，降低了成本。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。
1.式ⅰ所示化合物或其盐的制备方法，
所述制备方法包括：
(1)在第一反应溶剂中，在第一强碱的存在下，使式ⅵ所示化合物与式ⅶ所示化合物反应，生成式ⅲ所示化合物；
(2)使式ⅲ所示化合物转化为式ⅰ所示化合物或其盐；
其中，*表示(r)或(s)构型的手性中心或不对称碳中心；
r1、r2、r3分别独立地选自c1-10烷基；优选地，r1、r2、r3分别为乙基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述第一强碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾及六甲基二硅基胺基钠中的至少一种，优选为叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚及n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲苯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中的反应温度-10℃-150℃，更优选60℃-120℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中的反应时间1-100小时，更优选2-50小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中式vi所示化合物、式ⅶ所示化合物及第一强碱的摩尔比为1:(0.2-1.5):(0.2-1.5)，优选为1:(0.5-1.5):(0.5-1.5)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，式vi所示化合物由以下方法制得：
使式v所示化合物与式iv所示化合物反应，生成式vi所示化合物；
其中，r5选自c1-10烷基；优选地，r5为乙基；
x为卤素。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)包括：
(2a)使式ⅲ所示化合物发生氨化反应，生成式ⅱ所示化合物；
(2b)使式ⅱ所示化合物发生降解反应，生成式ⅰ所示化合物；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(2a)中，在第二反应溶剂中，在第二强碱的存在下，使式ⅲ所示化合物与甲酰胺反应，生成式ⅱ所示化合物；
或者使式ⅲ所示化合物与第二反应溶剂混合，通入氨气反应，生成式ⅱ所示化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述第二强碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾及丁基锂中的至少一种。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、dmf及甲苯中的至少一种。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(2b)中，在碱金属氢氧化物存在下，使式ii所示化合物在水中与次氯酸盐或三氯异氰尿酸反应，生成式ⅰ所示化合物。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂中的至少一种。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其中，所述次氯酸盐选自次氯酸钠及次溴酸钠中的至少一种。
15.根据权利要求8所述的制备方法，其中，使式ⅰ所示化合物与酸反应，生成相应的盐。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中，所述酸选自扁桃酸、酒石酸及盐酸中的至少一种。
17.式ⅵ所示化合物及其立体化学异构体：
r1、r2分别独立地选自c1-10烷基；
优选地，r1、r2分别为乙基。
技术总结