本发明涉及药物化合物的提纯，特别是一种左卡尼汀重结晶的方法。
背景技术：
左卡尼汀，又名左旋肉碱，其分子式为c7h15no3，分子量为161.20，是稀有的维生素b族生理活性物质，是哺乳动物能量代谢中必须的体内天然物质；是食物的组成成份，广泛存在于自然界中，山羊肉中含量最高，约为2.1g/kg，而植物性食物中含量极少甚至没有，被认为是类维生素的营养素。人体本身也能合成左旋肉毒碱，成人体内约有20克左旋肉毒碱，主要分布于心肌、骨骼肌中。左卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子。
目前，左卡尼汀注射剂有注射液和冻干粉针，现有左卡尼汀注射剂如果放置时间长时，颜色会略微发黄，经过测定，是其右旋产物增加并容易降解所致。现有技术中左卡尼汀的提纯收得率普遍在60％左右，且工艺流程复杂。
设计一种低成本、高效率的左卡尼汀重结晶的方法，是本领域技术人员急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种低成本、高效率的左卡尼汀重结晶的方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的左卡尼汀重结晶的方法，包括如下步骤：
步骤a，以乙醇和丙酮的混合溶液作为溶剂加入反应器中，将左卡尼汀粗品溶解在乙醇和丙酮的混合溶液中，并升温至55-60℃，使得左卡尼汀粗品完全溶解；
步骤b，将活性炭加入混合溶液中，搅拌1-2小时，由活性炭对左卡尼汀粗品中未溶解的杂质进行吸附，然后过滤去除活性炭，收集滤液；
步骤c，将滤液降温至0-10℃，并搅拌不低于2小时，然后过滤，获得左卡尼汀滤饼，使用丙酮对左卡尼汀滤饼进行洗涤，并在43-47℃下真空干燥左卡尼汀滤饼，干燥时间5-8小时，直至左卡尼汀滤饼质量不再变化，得到白色固体的左卡尼汀纯品。
进一步，所述步骤a中，溶质左卡尼汀粗品与乙醇和丙酮混合溶液的质量之比为1:6.5-12。
进一步，所述步骤a中，溶质左卡尼汀粗品与乙醇和丙酮混合溶液的质量之比为1:8。
进一步，所述步骤a中，乙醇和丙酮混合溶液中乙醇和丙酮的质量比为1:1。
进一步，所述步骤c中，在45℃下对左卡尼汀滤饼进行真空干燥。
发明的技术效果：本发明的左卡尼汀重结晶的方法，相对于现有技术，采用乙醇和丙酮混合溶液加热后对左卡尼汀粗品进行溶解，并利用活性炭对不溶于混合溶液的杂质进行吸附，通过后续的冷却对左卡尼汀粗品进行再结晶，其收得率超过85％，尤其是乙醇和丙酮等量混合后作为溶剂，对左卡尼汀的收得率的提升有明显促进，且获得的左卡尼汀纯度不低于99.5％，符合医用标准。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面通过一些具体的实施例进行描述，并结合具体的操作过程来说明本发明的一些实现方法。
实施例1
一种左卡尼汀重结晶的方法，其工艺路线入下：
首先进行了溶剂种类选取的研究，选取的样品为左卡尼汀粗品，其性状为油状物(静置过夜有针状固体析出)。
溶剂选取了常见的乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇和丙酮的混合溶液，并在不同温度进行了试验，具体结果参见表1。
表1溶剂种类的研究
其中序号8采用的是乙醇和丙酮的混合溶液，该混合溶液中乙醇所占的重量比为25％，丙酮所占的重量比为75％，左卡尼汀粗品与乙醇和丙酮混合溶液的质量比为1:4；序号9采用的是乙醇和丙酮的混合溶液，该混合溶液中乙醇所占的重量比为40％，丙酮所占的重量比为60％，左卡尼汀粗品与乙醇和丙酮混合溶液的质量比为1:4；序号10采用的是乙醇和丙酮的混合溶液，该混合溶液中乙醇所占的重量比为50％，丙酮所占的重量比为50％，左卡尼汀粗品与乙醇和丙酮混合溶液的质量比为1:8。
经表1的10个试验可得出如下结论：
1)、左卡尼汀粗品中的杂质能溶于水和甲醇、乙醇，但在乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮中溶解度较差，所以左卡尼汀粗品的精制不能通过用脂溶性溶剂先除去大量杂质，提高左卡尼汀粗品中左卡尼汀的纯度的方法达到精制的目的；
2)、精制工艺的溶剂种类应选择乙醇和丙酮混合溶液体系，且乙醇与丙酮的质量比为1:1。
在此基础上对溶剂用量进行了研究，选取的样品依然为左卡尼汀粗品，其性状为油状物(静置过夜有针状固体析出)。对溶液中乙醇和丙酮的比例进行区分，进行了多次试验，具体结果参见表2。
表2溶剂用量的研究
经表2的4个试验可得出如下结论：目前最好的精制工艺为使用8倍重量于左卡尼汀粗品的乙醇与丙酮混合溶液进行重结晶。
在此基础上，以乙醇与丙酮混合溶液对左卡尼汀粗品进行重结晶做了大批量生产，具体如下，
步骤a，将800g乙醇和丙酮的混合溶液作为溶剂加入反应器中，其中乙醇与丙酮混合溶液中乙醇所占的重量比为50％，丙酮所占的重量比为50％；将100.0g左卡尼汀粗品溶解在乙醇和丙酮的混合溶液中，并升温至55-60℃，使得左卡尼汀粗品完全溶解；
步骤b，将5g活性炭加入混合溶液中，搅拌1.5小时，由活性炭对左卡尼汀粗品中未溶解的杂质进行吸附，然后过滤去除活性炭，收集滤液；
步骤c，将滤液缓慢降温至0-10℃，并搅拌2小时，然后过滤，获得左卡尼汀滤饼，使用丙酮对左卡尼汀滤饼进行洗涤，并在45℃下真空干燥左卡尼汀滤饼，干燥时间6小时，直至左卡尼汀滤饼质量不再变化，得到白色固体的左卡尼汀纯品，经称重该白色固体左卡尼汀纯品为85.2g，因此收率为85.2％，其纯度为99.52％。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例的左卡尼汀重结晶的方法，存在如下变化：
步骤a，将1200g乙醇和丙酮的混合溶液作为溶剂加入反应器中，其中乙醇与丙酮混合溶液中乙醇所占的重量比为50％，丙酮所占的重量比为50％；将150.0g左卡尼汀粗品溶解在乙醇和丙酮的混合溶液中，并升温至55-60℃，使得左卡尼汀粗品完全溶解；
步骤b，将8g活性炭加入混合溶液中，搅拌2小时，由活性炭对左卡尼汀粗品中未溶解的杂质进行吸附，然后过滤去除活性炭，收集滤液；
步骤c，将滤液缓慢降温至0-10℃，并搅拌2.5小时，然后过滤，获得左卡尼汀滤饼，使用丙酮对左卡尼汀滤饼进行洗涤，并在45℃下真空干燥左卡尼汀滤饼，干燥时间5小时，直至左卡尼汀滤饼质量不再变化，得到白色固体的左卡尼汀纯品，经称重该白色固体左卡尼汀纯品为127.9g，因此收率为85.3％，其纯度为99.54％。
实施例3
在实施例1的基础上，本实施例的左卡尼汀重结晶的方法，存在如下变化：
步骤a，将400g乙醇和丙酮的混合溶液作为溶剂加入反应器中，其中乙醇与丙酮混合溶液中乙醇所占的重量比为50％，丙酮所占的重量比为50％；将50.0g左卡尼汀粗品溶解在乙醇和丙酮的混合溶液中，并升温至55-60℃，使得左卡尼汀粗品完全溶解；
步骤b，将5g活性炭加入混合溶液中，搅拌1小时，由活性炭对左卡尼汀粗品中未溶解的杂质进行吸附，然后过滤去除活性炭，收集滤液；
步骤c，将滤液缓慢降温至0-10℃，并搅拌2小时，然后过滤，获得左卡尼汀滤饼，使用丙酮对左卡尼汀滤饼进行洗涤，并在45℃下真空干燥左卡尼汀滤饼，干燥时间4小时，直至左卡尼汀滤饼质量不再变化，得到白色固体的左卡尼汀纯品，经称重该白色固体左卡尼汀纯品为42.8g，因此收率为85.6％，其纯度为99.53％。
对比例1
现有技术中，采用乙醇溶液作为溶剂，其最终收率仅50％左右；具体包括如下步骤：
步骤a，将40g乙醇溶液作为溶剂加入反应器中，将10.0g左卡尼汀粗品溶解在乙醇溶液中，并升温至10-15℃，使得左卡尼汀粗品完全溶解；
步骤b，将3g活性炭加入混合溶液中，搅拌2小时，由活性炭对左卡尼汀粗品中未溶解的杂质进行吸附，然后过滤去除活性炭，收集滤液；
步骤c，将滤液缓慢降温至0-4℃，并搅拌2小时，然后过滤，获得左卡尼汀滤饼，使用丙酮对左卡尼汀滤饼进行洗涤，并在45℃下真空干燥左卡尼汀滤饼，干燥时间5小时，直至左卡尼汀滤饼质量不再变化，得到白色固体的左卡尼汀纯品，经称重该白色固体左卡尼汀纯品为5.05g，因此收率为50.5％，其纯度为99.0％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
1.一种左卡尼汀重结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，以乙醇和丙酮的混合溶液作为溶剂加入反应器中，将左卡尼汀粗品溶解在乙醇和丙酮的混合溶液中，并升温至55-60℃，使得左卡尼汀粗品完全溶解；
步骤b，将活性炭加入混合溶液中，搅拌1-2小时，由活性炭对左卡尼汀粗品中未溶解的杂质进行吸附，然后过滤去除活性炭，收集滤液；
步骤c，将滤液降温至0-10℃，并搅拌不低于2小时，然后过滤，获得左卡尼汀滤饼，使用丙酮对左卡尼汀滤饼进行洗涤，并在43-47℃下真空干燥左卡尼汀滤饼，干燥时间5-8小时，直至左卡尼汀滤饼质量不再变化，得到白色固体的左卡尼汀纯品。
2.根据权利要求1所述的左卡尼汀重结晶的方法，其特征在于，所述步骤a中，溶质左卡尼汀粗品与乙醇和丙酮混合溶液的质量之比为1:6.5-12。
3.根据权利要求2所述的左卡尼汀重结晶的方法，其特征在于，所述步骤a中，溶质左卡尼汀粗品与乙醇和丙酮混合溶液的质量之比为1:8。
4.根据权利要求3所述的左卡尼汀重结晶的方法，其特征在于，所述步骤a中，乙醇和丙酮混合溶液中乙醇和丙酮的质量比为1:1。
5.根据权利要求4所述的左卡尼汀重结晶的方法，其特征在于，所述步骤c中，在45℃下对左卡尼汀滤饼进行真空干燥。
技术总结