技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种舒林酸的绿色合成方法。
背景技术：
：
舒林酸是一种治疗结肠性息肉的优秀非甾体抗炎药，其化学名称为5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亚磺酰苯基)亚甲基]-1h-茚-3-乙酸。现有合成方法是以6-氟-2-甲基茚酮为起始原料，与氰乙酸缩合水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，然后与对甲硫基苯甲醛在甲醇钠存在下缩合，得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫基苯亚甲基)-3-茚乙酸，最后用高碘酸钠为氧化剂氧化得到目的产物舒林酸。
起始物料6-氟-2-甲基茚酮中的羰基先与氰乙酸中活性亚甲基发生甲基化反应，即knoevenagel反应，然后将氰基水解得到二羧酸，再脱羧得到乙酸产物，用对硫甲基苯醛中的羰基与乙酸产物中的活性亚甲基再次发生脑文格反应得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫基苯亚甲基)-3-茚乙酸。因此，该合成路线连续发生了两次knoevenagel反应，并且这两次knoevenagel反应被隔离开，先将氰基水解脱羧，使生产过程变得繁琐、复杂、操作困难，同时也增加了三废的产生量，不符合当今绿色、简洁的合成生产理念。
技术实现要素：
：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种舒林酸的绿色合成方法，通过对合成步骤进行改进来简化操作和提高操作环保性，同时提高产品舒林酸的收率与纯度。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种舒林酸的绿色合成方法，以6-氟-2-甲基茚酮作为原料，与氰基乙酸经knoevenagel反应得到中间体3，中间体3与对甲硫基苯甲醛经knoevenagel反应得到中间体4，中间体4经水解脱羧反应得到中间体5，中间体5经氧化反应得到舒林酸1；
其合成路线如下：
所述knoevenagel反应以甲醇作为反应溶剂。
所述knoevenagel反应以甲醇钠和乙酸铵作为催化剂。
所述水解脱羧反应以碱性物质作为催化剂。
所述碱性物质优选氢氧化钠。
所述氧化反应以过氧化氢作为氧化剂。
所述氧化反应以醋酸作为反应溶剂。
本发明在以过氧化氢作为氧化剂的同时还尝试了添加催化剂来促进氧化反应的进行，该催化剂能够作用于过氧化氢使其快速释放出氧原子，提高中间体5的转化率，进而提高产物舒林酸的收率。
所述氧化反应以硼化铬作为催化剂。
虽然添加硼化铬作为催化剂能够提高舒林酸的收率，但提高效果有限。为了进一步提高舒林酸的收率，本发明还制备了负载型催化剂以替代硼化铬。
所述氧化反应以硅藻土负载纳米四氧化三钴作为催化剂。
所述硅藻土负载纳米四氧化三钴由硅藻土和硫酸钴制成，其制备方法为：向硫酸钴固体中滴加稀硫酸直至溶解完全，再加入硅藻土，超声处理，过滤，所得固体经烘箱干燥后焙烧，得到硅藻土负载纳米四氧化三钴。
所述硅藻土、硫酸钴的质量比为1-5:1-5。
所述超声处理的条件为超声频率40khz、超声功率100w。
上述硅藻土负载纳米四氧化三钴和硼化铬都不属于本领域已知的能够作为硫甲基氧化反应的催化剂，而本发明却通过硅藻土负载纳米四氧化三钴和硼化铬的使用促进了硫甲基氧化反应的进行。
本发明的有益效果是：本发明以6-氟-2-甲基茚酮作为起始原料，经两次knoevenagel反应、水解脱羧反应和氧化反应制得舒林酸，相对于现有合成工艺来说，大大简化了工艺操作，提高了原料利用率和工艺环保性，并且使舒林酸的总收率达到80％以上，纯度达到99％以上。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫基苯亚甲基)-3-茚乙酸(中间体5)的合成：
氮气保护下向反应瓶中投入164g6-氟-2-甲基茚酮(1mol)、1640g5％甲醇钠的甲醇溶液、103g氰基乙酸(1.2mol)和60g乙酸铵(0.78mol)，搅拌下升温回流26h；中控原料6-氟-2-甲基茚酮基本消失后，投入160g对甲硫基苯甲醛(1.05mol)，继续回流5h；反应结束后回收1000ml甲醇，加入1000ml12％氢氧化钠水溶液，回流水解30h；冷却后用盐酸调ph<3，抽滤、水洗得到黄色固体，烘干得到299g产品，收率88％，hplc纯度98.2％。
舒林酸(化合物1)的合成：
向反应瓶中投入上步得到的299g中间体5和850ml醋酸，搅拌降温至20℃后开始滴加110ml30％过氧化氢溶液，继续反应2h后回收醋酸；剩余物中加入500ml水，抽滤出固体，用乙酸乙酯精制，得到285g产品，收率91％，hplc纯度99.6％。
实施例2
实施例2与实施例1的区别之处在于在中间体5的氧化反应时加入了硼化铬作为催化剂，其余完全同实施例1。
舒林酸(化合物1)的合成：
向反应瓶中投入上步得到的299g中间体5和850ml醋酸，搅拌降温至20℃后开始滴加110ml30％过氧化氢溶液和加入8g硼化铬，继续反应2h后回收醋酸和硼化铬；剩余物中加入500ml水，抽滤出固体，用乙酸乙酯精制，得到291g产品，收率93％，hplc纯度99.7％。
实施例3
实施例3与实施例1的区别之处在于在中间体5的氧化反应时加入了硼化铬作为催化剂，其余完全同实施例1。
舒林酸(化合物1)的合成：
向反应瓶中投入上步得到的299g中间体5和850ml醋酸，搅拌降温至20℃后开始滴加110ml30％过氧化氢溶液和加入硅藻土负载纳米四氧化三钴(8g，以四氧化三钴计)，继续反应2h后回收醋酸和硼化铬；剩余物中加入500ml水，抽滤出固体，用乙酸乙酯精制，得到305g产品，收率97％，hplc纯度99.6％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
1.一种舒林酸的绿色合成方法，其特征在于：以6-氟-2-甲基茚酮作为原料，与氰基乙酸经knoevenagel反应得到中间体3，中间体3与对甲硫基苯甲醛经knoevenagel反应得到中间体4，中间体4经水解脱羧反应得到中间体5，中间体5经氧化反应得到舒林酸1；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的舒林酸的绿色合成方法，其特征在于：所述knoevenagel反应以甲醇作为反应溶剂。
3.根据权利要求1所述的舒林酸的绿色合成方法，其特征在于：所述knoevenagel反应以甲醇钠和乙酸铵作为催化剂。
4.根据权利要求1所述的舒林酸的绿色合成方法，其特征在于：所述水解脱羧反应以碱性物质作为催化剂。
5.根据权利要求4所述的舒林酸的绿色合成方法，其特征在于：所述碱性物质优选氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的舒林酸的绿色合成方法，其特征在于：所述氧化反应以过氧化氢作为氧化剂。
7.根据权利要求1所述的舒林酸的绿色合成方法，其特征在于：所述氧化反应以醋酸作为反应溶剂。
技术总结