技术领域：
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种特拉万星中间体合成方法。
背景技术：
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特拉万星是一种新型脂糖肽类抗生素，由美国施王公司(theravance)与日本安斯泰来公司(astellas)联合开发的新药。2009年美国fda批准用于治疗革兰氏阳性菌引起的皮肤感染，2011年ema批准用于治疗由mrsa引起的成人医院获得性肺炎。特拉万星对mrsa、mrse等活性高于万古霉素，且半衰期比万古霉素长，临床给药一日一次。人类滥用抗生素导致超级细菌的出现，超级细菌是多耐药性细菌，市场上抗生素药物对超级细菌没有治疗作用，而特拉万星具有抗耐药性，长期用于敏感菌所致的感染，疗效明确，是抗感染疗法的重要药物，具有广阔的市场前景。
现有专利us7074890用2-癸氨基乙醇作为起始物料，fmoc-cl保护氨基得到n-fmoc-2-(癸氨基)乙醇，-40℃下，二氯甲烷为溶剂dmso/草酰氯进行swern氧化得到n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛，该方法成本较高，且反应温度-40℃，比较苛刻。
现有专利wo03018607以癸醛、乙醇胺为原理，胺化还原成2-(n癸基氨基)乙醇，fmoc-cl保护，经swern氧化成n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛，和上述专利存在同样问题。
另有研究者曹胜华等人以癸氨、氨基乙醛缩二甲醇为起始物料，经还原胺化，fmoc-cl保护，盐酸水解得到n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛，反应易控制，但是起始物料癸氨、氨基乙醛缩二甲醇比较昂贵。
综上，n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛是合成特拉万星重要中间体，制备合成有重大意义。
技术实现要素：
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针对上述问题，本发明要解决的技术问题是提供一种特拉万星中间体合成方法，包括以下步骤：
(1)常温下，将正癸醇用二氯甲烷溶解，加入有机碱1，滴加甲磺酰氯，反应12h；
(2)将反应12h后的反应液加入冰水中，分层，浓缩得到浓缩液1；
(3)浓缩液1用乙醇溶解，加入有机碱2后再加入氨基乙醇，升温反应24h；
(4)升温反应24h后的反应液内加入二氯甲烷和水，进行萃取，浓缩得到浓缩液2；
(5)将浓缩液2用二氯甲烷溶解，加入有机碱3和fmoc-cl，控制反应液温度不超过25℃，反应4h；
(6)再加反应4h后的反应液加入水中，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，浓缩得到浓缩液3；
(7)浓缩液3溶于二氯甲烷中，加入tempo和溴化钾的水溶液，控制反应液在一定ph值，控制反应温度，滴加次氯酸钠进行氧化反应；
(8)反应结束，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，即可得到n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛。
优选的，所述有机碱1为三乙胺、n,n-二异丙基氨或吡啶，优选三乙胺。
优选的，所述有机碱2为三乙胺、n,n-二异丙基氨或吡啶，优选n,n-二异丙基氨。
优选的，所述步骤3)中氨基乙醇与浓缩液1的比例为1～20，优选10/1，反应温度从0～100℃，优选80～90℃。
优选的，所述有机碱3为三乙胺、n,n-二异丙基氨或吡啶，优选n,n-二异丙基氨。
优选的，所述步骤(5)中反应温度不高于25℃，优选-5～0℃。
优选的，所述步骤(7)中反应温度控制在-10～25℃，优选-5～0℃，反应ph控制在7～12，优选ph为8～9。
优选的，所述步骤(7)中次氯酸钠浓度为10％，反应检测用tlc。
本发明有益效果：合成涉及到的物料正癸醇、氨基乙醇、甲磺酰氯等物料价格便宜，大幅度缩减合成本。合成收率高，副反应少，各合成步骤操作简单，后续处理简单，环保友好。tempo氧化条件温和，控制要反应液ph值及反应温度，能选择性氧化到醛，反应条件易控制，后续处理简单。
附图说明：
图1为本发明合成方法示意图。
具体实施方式：
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面通过具体实施例及附图来描述本发明。但是应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
如图1所示，本实施例的一种特拉万星中间体合成方法，目的是提供合成特拉万星中间体n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛的方法：以正癸醇、氨基乙醇为起始物料，经缩合，fmoc-cl氨基保护，氧化得到n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛，本发明选择用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)为氧化剂，反应温度0℃以下，二氯甲烷为溶剂，选择性控制伯醇氧化成醛，包括以下步骤：
(1)常温下，将正癸醇用二氯甲烷溶解，加入有机碱1，滴加甲磺酰氯，反应12h；
(2)将反应12h后的反应液加入冰水中，分层，浓缩得到浓缩液1；
(3)浓缩液1用乙醇溶解，加入有机碱2后再加入氨基乙醇，升温反应24h；
(4)升温反应24h后的反应液内加入二氯甲烷和水，进行萃取，浓缩得到浓缩液2；
(5)将浓缩液2用二氯甲烷溶解，加入有机碱3和fmoc-cl，控制反应液温度不超过25℃，反应4h；
(6)再加反应4h后的反应液加入水中，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，浓缩得到浓缩液3；
(7)浓缩液3溶于二氯甲烷中，加入tempo和溴化钾的水溶液，控制反应液在一定ph值，控制反应温度，滴加次氯酸钠进行氧化反应；
(8)反应结束，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，即可得到n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛，无需进一步纯化。
具体地，步骤(1)中有机碱1可以是三乙胺，n,n-二异丙基氨，吡啶等，优选三乙胺，吡啶毒副作用较大且价格昂贵。
步骤(3)中有机碱2可以是三乙胺，n,n-二异丙基氨，吡啶等，优选n,n-二异丙基氨；氨基乙醇/浓缩液比例1～20，优选10/1，氨基乙醇比例过高，一方面造成物料浪费，一方面氨基乙醇在洗涤步骤未处理干净，在氧化步骤也参与氧化，在n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛与万古霉素对接同时，氨基乙醛也会参与对接反应，导致产生杂质；反应温度从0～100℃，优选80～90℃。
步骤(5)中有机碱3可以是三乙胺，n,n-二异丙基氨，吡啶等，优选n,n-二异丙基氨；反应温度不高于25℃，优选-5～0℃。
步骤(7)中反应温度控制在-10～25℃，优选-5～0℃；反应ph控制在7～12，优选的ph是8～9。步骤(7)中次氯酸钠浓度必须是10％，反应检测用tlc，滴加当量次氯酸钠即可停止反应。
实施例1n-正癸基氨基乙醇的合成:
取8g(50mmol)正癸醇加入到三口瓶中，25ml二氯甲烷搅拌稀释，加入三乙胺4g(59mmol)，控制反应温度0℃，滴加甲磺酰氯8g(70mmol)，滴加完毕，升温至室温，反应12h。tlc(碘熏)检测反应完毕，加入冰水，分层，收集有机层，硫酸钠干燥，浓缩，得到浓缩液1，不经纯化可进行下步反应。浓缩液1溶于30ml无水乙醇中，转移至三口瓶，加入氨基乙醇30g(0.5mol)，缓慢升温至90℃，反应12h。加入100ml二氯甲烷和100ml水，分层，有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到浓缩液2，无需纯化即可进行下步反应。
实施例2n-正癸基氨基乙醇的合成:
取8g(50mmol)正癸醇加入到三口瓶中，25ml二氯甲烷搅拌稀释，加入三乙胺4g(59mmol)，控制反应温度0℃，滴加甲磺酰氯8g(70mmol)，滴加完毕，升温至室温，反应12h。tlc(碘熏)检测反应完毕，加入冰水，分层，收集有机层，硫酸钠干燥，浓缩，得到浓缩液1，不经纯化可进行下步反应。浓缩液1溶于30ml无水乙醇中，转移至三口瓶，加入氨基乙醇60g(1mol)，缓慢升温至90℃，反应12h。加入100ml二氯甲烷和100ml水，分层困难，未进行下步反应。
实施例3n-(9-芴基甲氧羰基)-n-正癸基氨基乙醇的合成:
三口瓶中，加入9.3g(41.2mmol)癸基氨基乙醇和7.2mldipea，30ml二氯甲烷加入其中，控制温度不高于0℃，滴加fmoc-cl的二氯甲烷溶液(9.4gfmoc-cl，37.2mmol，10ml二氯甲烷)，滴加完毕，0℃下反应2h，反应完毕，加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，分层，有机层有稀盐酸洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩，得到浓缩液3。
实施例4n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛的合成:
10gn-(9-芴基甲氧羰基)-n-fmoc-cl-氨基乙醇(23.6mmol)用200ml二氯甲烷溶解，加入100ml纯化水，加入碳酸氢钠10.2g，调节反应液ph至8.5左右，加入溴化钾0.4g(3.4mmol)，tempo0.1g，反应液温度降温至-5℃，滴加次氯酸钠40ml，滴加完毕，tlc检测反应完毕，分层，水层用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸钠水溶液洗涤一次，食盐水洗涤一次，干燥，浓缩得到浅黄色油状物，加入100ml正己烷，搅拌，冷冻，析晶得到类白色固体，即是n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛约8.5g，收率85％。
实施例5n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛的合成:
10gn-(9-芴基甲氧羰基)-n-fmoc-cl-氨基乙醇(23.6mmol)用200ml二氯甲烷溶解，加入100ml纯化水，加入碳酸氢钠10.2g，调节反应液ph至10左右，加入溴化钾0.4g(3.4mmol)，tempo0.1g，反应液温度降温至-5℃，滴加次氯酸钠40ml，滴加完毕，tlc检测反应完毕(产生很多n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙酸)，分层，水层用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸钠水溶液洗涤一次，食盐水洗涤一次，干燥，浓缩得到浅黄色油状物，加入100ml正己烷，搅拌，冷冻，析晶得到类白色固体，即是n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛约3.6g，收率36％。
实施例6n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛的合成:
10gn-(9-芴基甲氧羰基)-n-fmoc-cl-氨基乙醇(23.6mmol)用200ml二氯甲烷溶解，加入100ml纯化水，加入碳酸氢钠10.2g，调节反应液ph至8.5左右，加入溴化钾0.4g(3.4mmol)，tempo0.1g，反应液温度降温至10℃，滴加次氯酸钠40ml，滴加完毕，tlc检测反应完毕(产生很多n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙酸)，分层，水层用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸钠水溶液洗涤一次，食盐水洗涤一次，干燥，浓缩得到浅黄色油状物，加入100ml正己烷，搅拌，冷冻，析晶得到类白色固体，即是n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛约4.3g，收率43％。
实施例7n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛的合成:
10gn-(9-芴基甲氧羰基)-n-fmoc-cl-氨基乙醇(23.6mmol)用200ml二氯甲烷溶解，加入100ml纯化水，加入碳酸氢钠10.2g，调节反应液ph至8.5左右，加入溴化钾0.4g(3.4mmol)，tempo0.1g，反应液温度降温至-5℃，滴加次氯酸钠80ml，滴加完毕，tlc检测反应完毕(全部生成n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙酸，无n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛)，反应失败，未进行后处理。
实施例8n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛的合成:
100gn-(9-芴基甲氧羰基)-n-fmoc-cl-氨基乙醇(0.24mol)用2000ml二氯甲烷溶解，加入1000ml纯化水，加入碳酸氢钠102g，调节反应液ph至8.5左右，加入溴化钾4g(34mmol)，tempo1g，反应液温度降温至-5℃，滴加次氯酸钠400ml，滴加完毕，tlc检测反应完毕，分层，水层用1000ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸钠水溶液洗涤一次，食盐水洗涤一次，干燥，浓缩得到浅黄色油状物，加入1000ml正己烷，搅拌，冷冻，析晶得到类白色固体，即是n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛约92.4g，收率92.4％。
本发明提供了合成特拉万星中间体n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛的方法，以正癸醇、氨基乙醇为起始物料，经缩合，fmoc-cl氨基保护，氧化得到n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛。本发明选择用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)为氧化剂，反应温度0℃以下，二氯甲烷为溶剂，选择性控制伯醇氧化成醛。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
1.一种特拉万星中间体合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)常温下，将正癸醇用二氯甲烷溶解，加入有机碱1，滴加甲磺酰氯，反应12h；
(2)将反应12h后的反应液加入冰水中，分层，浓缩得到浓缩液1；
(3)浓缩液1用乙醇溶解，加入有机碱2后再加入氨基乙醇，升温反应24h；
(4)升温反应24h后的反应液内加入二氯甲烷和水，进行萃取，浓缩得到浓缩液2；
(5)将浓缩液2用二氯甲烷溶解，加入有机碱3和fmoc-cl，控制反应液温度不超过25℃，反应4h；
(6)再加反应4h后的反应液加入水中，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，浓缩得到浓缩液3；
(7)浓缩液3溶于二氯甲烷中，加入tempo和溴化钾的水溶液，控制反应液在一定ph值，控制反应温度，滴加次氯酸钠进行氧化反应；
(8)反应结束，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，即可得到n-(9-芴基甲氧羰基)癸基氨基乙醛。
2.根据权利要求1所述的一种特拉万星中间体合成方法，其特征在于，所述有机碱1为三乙胺、n,n-二异丙基氨或吡啶，优选三乙胺。
3.根据权利要求1所述的一种特拉万星中间体合成方法，其特征在于，所述有机碱2为三乙胺、n,n-二异丙基氨或吡啶，优选n,n-二异丙基氨。
4.根据权利要求1所述的一种特拉万星中间体合成方法，其特征在于，所述步骤3)中氨基乙醇与浓缩液1的比例为1～20，优选10/1，反应温度从0～100℃，优选80～90℃。
5.根据权利要求1所述的一种特拉万星中间体合成方法，其特征在于，所述有机碱3为三乙胺、n,n-二异丙基氨或吡啶，优选n,n-二异丙基氨。
6.根据权利要求1所述的一种特拉万星中间体合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中反应温度不高于25℃，优选-5～0℃。
7.根据权利要求1所述的一种特拉万星中间体合成方法，其特征在于，所述步骤(7)中反应温度控制在-10～25℃，优选-5～0℃，反应ph控制在7～12，优选ph为8～9。
8.根据权利要求1所述的一种特拉万星中间体合成方法，其特征在于，所述步骤(7)中次氯酸钠浓度为10％，反应检测用tlc。
技术总结