本发明属于有机合成领域，涉及一种镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法。
背景技术：
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
氘代药物开发是一个很好的改善药物安全性和药代动力学的策略。氢原子替换为同位素氘后，可以改变药物的特性，例如半衰期(可以降低治疗剂量，减少服药次数)、吸收、分布和毒性，同时保持原有的活性和选择性。这种策略不改变药物的生物学性质，例如形状、大小和靶标结合力，被认为是一种优良的修饰方法。新墨西哥大学的药学教授grahamtimmin认为市场上5％-10％的药物可以被氘代。2017年4月fda批准全球第一例氘代药物氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)上市，掀起来药物研发新一轮高潮。另外，手性药物的手性中心的氢被氘代之后，优选对映体更加稳定，构型消旋化程度降低，可以提高药物的有效性，降低副作用。未来越来越多的手性药物的开发都会用到该策略。
手性胺类化合物广泛应用于医药、农药与功能材料等领域。在最畅销的上市药物中，含有n-烷基胺单元的药物占50％以上，因此对其c-h键的氘代反应的需求很大。磺胺类药物是常见的抗菌药，已经在临床上使用了近50年。最近一些手性磺酰胺类药物也被开发出来，如ramatroban,mk7246,dutpaseinhibitor,hepsininhibitor，hgk-hgkrpdiscruptor,avagacestat(bms-708163)。更重要的是，手性磺酰胺的磺酰基很容易脱除，是合成手性胺的重要方法。
近年来，已经有一些关于合成氘代化合物的报道(org.lett.2004,6,2071；chem.eur.j.2009,10397；angew.chem.int.ed.2014,734；science2017,358,1182；acscatal.2018,8,10210；angew.chem.int.ed.2019,58,312；j.am.chem.soc.2019,141,14570；cn110156766a)。而合成手性氘代化合物的报道比较少(org.lett.2003,5,3555；org.lett.2012,14,3312；j.org.chem.2014,79,8417；j.am.chem.soc.2016,138,13489；cn110003102a；cn110128233a,cn109111380a)。
过渡金属催化的不对称氢化反应是构建手性物质最直接的手段，也是目前为止制药工业运用最成熟的手性合成技术之一。常用的氢源包括氢气、甲酸、异丙醇以及水等，利用这些试剂的同位素氘替代物，如氘气、氘代甲酸、氘代异丙醇和氘代水等，就可以合成α-氘代手性物质。经过本发明的发明人研究发现，目前利用过渡金属催化的转移氘化反应制备手性胺类化合物存在的问题有：(1)一般只做一个模型反应，主要为了研究反应机理，反应规模和范围一般比较小；(2)所采用的催化剂，多数是基于价格昂贵且毒性较强的贵重金属，如钌、铑、钯和铱等，而基于储量丰富且环境友好的廉价金属催化剂极少；(3)氘源不理想，其中氘气价格昂贵，需要高压钢瓶储存和运输，使用时易燃易爆，危险系数高。同时，氘代试剂的制备过程中，还存在以下缺陷：使用氘代甲酸时，一方面反应中间体金属-负氘[m-d]易与体系中的溶剂或试剂里的氢进行交换生成金属-负氢[m-h]，导致产品中氘代率不高，另一方面酮亚胺在酸性条件下存在亚胺与烯胺的互变异构，因此β位的氢也容易被氘代，并且甲酸反应之后会释放二氧化碳，甲酸的酸性也会对反应容器造成腐蚀等损害。氘代水是最理想的试剂，但是能利用氘代水的反应不多，并且选择性不高，分子内多个位置会发生氘化。使用氘代醇的作为氘源时，一般需要在较高温度下进行(>80℃)。
技术实现要素：
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，不仅能够克服现有过渡金属催化氘化反应的缺点，而且具有环境友好、操作简单、反应高效、底物适用性广等优点。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，在惰性气氛下，以手性络合物作为催化剂，以氘代醇作为氘源和溶剂，在58～62℃下，使n-磺酰基亚胺发生不对称转移氘化反应，得到α-氘代手性磺酰胺化合物；
n-磺酰基亚胺的化学结构式为：
α-氘代手性磺酰胺化合物的化学结构式为：
其中，r1选自c1-c6烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基，r2选自c1-c6烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基，r3选自芳基、取代芳基、杂环芳基、c1-c6烷基，r1和r2不同；
所述手性络合物为二价镍与手性膦配体原位生成。
不对称氢化反应一般需使用昂贵的ru、ir催化剂结合手性配体才能得到较好的催化效果。而本发明选择由镍盐和手性膦配体原位生成的活性催化剂，经过试验验证，同样能够得到较好的催化效果，而且避免了贵金属的使用。
本发明的有益效果为：
本发明提供的转移氘化反应，活性催化剂可以由二价镍盐和手性膦配体原位生成，避免了预先制备催化剂，操作简便，节省实验步骤和费用；采用廉价的镍做催化剂，催化剂用量低，且避免使用昂贵且毒性较高的贵金属，进一步节省了成本；氘代醇类做为氘源和溶剂，相对廉价易得，并且可以回收重新利用；产率、氘代率和对映选择性都非常高。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的化合物2a的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例1制备的化合物2a的核磁共振碳谱；
图3为本发明实施例2制备的化合物2b的核磁共振氢谱；
图4为本发明实施例2制备的化合物2b的核磁共振碳谱；
图5为本发明实施例3制备的化合物2c的核磁共振氢谱；
图6为本发明实施例3制备的化合物2c的核磁共振碳谱；
图7为本发明实施例4制备的化合物2d的核磁共振氢谱；
图8为本发明实施例4制备的化合物2d的核磁共振碳谱；
图9为本发明实施例5制备的化合物2e的核磁共振氢谱；
图10为本发明实施例5制备的化合物2e的核磁共振碳谱；
图11为本发明实施例6制备的化合物2f的核磁共振氢谱；
图12为本发明实施例6制备的化合物2f的核磁共振碳谱。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于目前氘代反应存在催化剂为贵重金属、条件苛刻、反应效率低等缺陷，本发明提出了一种镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，在惰性气氛下，以手性络合物作为催化剂，以氘代醇作为氘源和溶剂，在58～62℃下，使n-磺酰基亚胺发生不对称转移氘化反应，得到α-氘代手性磺酰胺化合物；
n-磺酰基亚胺的化学结构式为：
α-氘代手性磺酰胺化合物的化学结构式为：
其中，r1选自c1-c6烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基，r2选自c1-c6烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基，r3选自芳基、取代芳基、杂环芳基、c1-c6烷基，r1和r2不同；
所述手性络合物为二价镍与手性膦配体原位生成。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应体系中添加
本发明中的手性膦配体采用市售手性烷基双膦配体，该实施方式的一种或多种实施例中，手性膦配体为(s)-binapine、(r)-ph-bpe、(r)-cypf-tbu中的一种或多种。经过试验验证，手性配体与二价镍形成的络合物催化活性最高，对映选择性更高。
该实施方式的一种或多种实施例中，所用氘代溶剂为氘代乙醇(乙醇-d6)或氘代异丙醇(异丙醇-d8)。在此溶剂中，能够使得产物具有较高的产率。
该实施方式的一种或多种实施例中，步骤为：在惰性气体保护下，将镍盐、手性膦配体和
反应式如下：
本发明中的镍盐是指阳离子为二价镍离子的化合物。
该系列实施例中，所述镍盐为硝酸镍、三氟甲磺酸镍中的一种或两种。
该系列实施例中，镍盐与n-磺酰基亚胺的摩尔比为1:45～55。当镍盐与n-磺酰基亚胺的摩尔比为1:50时，反应效果更好。
该系列实施例中，手性膦配体与镍盐摩尔比为1～1.5:1。当手性膦配体与镍盐摩尔比为1.25:1时，反应效果更好。
该实施方式的一种或多种实施例中，不对称转移氘化反应的反应时间为24～48h。由于反应温度仅为60℃左右，为了使加热更均匀，一般采用水浴加热或油浴加热，但是该实施方式中反应时间达24h以上，为了防止水浴过程中水分蒸发，影响反应过程，该系列实施例中，采用油浴加热。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应后的物料采用硅胶柱层析纯化。
同现有技术相比，本发明提供的制备方法展现出三个显著优点：(1)使用廉价金属镍做催化剂，避免了以往方法中贵金属催化剂成本高和毒性高的弊端，降低了成本和对环境的污染，有很好的应用推广价值。(2)从实践角度，用氘代异丙醇是合成氘代手性物质有三方面的优势：首先，反应中，异丙醇既是溶剂，又是氘源，避免了氢氘交换，氘代率比较高；其次，常压使用，操作方便，试剂中性，条件温和；第三，反应中，异丙醇生成物是丙酮，其沸点与异丙醇相差较大，反应完毕，回收的溶剂可以方便地除去丙酮，纯化后的氘代试剂可以重新利用。(3)在各种类型的亚胺中，即n-烷基亚胺、n-芳基亚胺、n-乙酰基亚胺、n-膦酰基亚胺和n-磺酰基亚胺，其中n-磺酰基亚胺的碳氮双键最缺电子，最容易被金属负氢进攻，因此最容易实现较温和条件下的转移氢化反应，并且磺酰基很容易脱除，得到自由的氨基，而光学活性不会降低。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：制备(r)-n-对甲苯磺酰基-1-苯基-1-d-乙胺(2a)
氮气保护下，向10ml的schlenk反应管中加入ni(otf)2(0.72mg,0.002mmol)、(s)-binapine(1.84mg,0.0025mmol)、
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.61(d,j＝8.3hz,2h),7.19-7.16(m,5h),7.11-7.08(m,2h),5.06(s,1h,nh),4.45(pseudopentet,j＝7.1hz,0.02h),2.38(s,3h),1.41(s,3h).如图1所示。
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ143.2,142.1,137.7,129.5,128.6,127.5,127.2,126.2,53.4(t,jc-d＝21.5hz),23.6,21.6.如图2所示。
hplc：大赛璐手性柱od-h，正己烷/异丙醇90/10，流速0.5ml/min，检测波长210nm，保留时间tmajor＝26.6min，tminor＝33.6min。
hrms(esi):calculatedforc15h16dno2sna[m na] 299.0940,found299.0992.
实施例2：制备(r)-n-对甲苯磺酰基-1-(3-甲基苯基)-1-d-乙胺(2b)
氮气保护下，向10ml的schlenk反应管中加入ni(otf)2(0.72mg,0.002mmol)、(s)-binapine(1.84mg,0.0025mmol)、
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.16(d,j＝8.1hz,2h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.96(d,j＝7.5hz,1h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),6.81(s,1h),5.06(s,1h),4.41(pseudopentet,j＝7.0hz,0.02h),2.38(s,3h),2.20(s,3h),1.40(s,3h).如图3所示。
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ143.1,141.9,138.2,137.8,129.5,128.5,128.2,127.2,127.0,123.2,53.42(t,jc-d＝21.2hz),23.55,21.58,21.37.如图4所示。
hplc：大赛璐手性柱od-h，正己烷/异丙醇90/10，流速0.5ml/min，检测波长210nm，保留时间tmajor＝22.6min，tminor＝28.0min。
hrms(esi):calculatedforc16h18dno2sna[m na] 313.1097,found313.1152.
实施例3：制备(r)-n-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-d-乙胺(2c)
氮气保护下，向10ml的schlenk反应管中加入ni(otf)2(0.72mg,0.002mmol)、(s)-binapine(1.84mg,0.0025mmol)、
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.59(d,j＝8.2hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),7.11-7.01(m,2h),6.85(m,2h),5.22(s,1h),4.45(pseudopentet,j＝7.1hz,0.03h),2.39(s,3h),1.38(s,3h).如图5所示。
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ162.1(d,jc-f＝245.8hz),143.4,137.9(d,jc-f＝3.2hz),137.6,129.6,128.0(d,jc-f＝8.2hz),127.2,115.4(d,jc-f＝21.5hz),52.7(t,jc-d＝21.4hz),23.6,21.6.如图6所示。
hplc：大赛璐手性柱od-h，正己烷/异丙醇90/10，流速0.5ml/min，检测波长210nm，保留时间tmajor＝26.7min，tminor＝32.5min。
hrms(esi):calculatedforc15h15dfno2sna[m na] 317.0846,found317.0849.
实施例4：制备(r)-n-对甲苯磺酰基-1-d-2,3-二氢茚(2d)
氮气保护下，向10ml的schlenk反应管中加入ni(otf)2(0.72mg,0.002mmol)、(s)-binapine(1.84mg,0.0025mmol)、
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.83(d,j＝8.3hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.24-7.11(m,3h),7.08(d,j＝7.4hz,1h),4.75(s,1h),2.89(ddd,j＝16.0,8.7,3.7hz,1h),2.73(dt,j＝16.1,8.1hz,1h),2.46(s,3h),2.38–2.26(m,1h),1.73(dt,j＝13.0,8.6hz,1h).如图7所示。
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ143.6,143.0,142.0,138.2,129.9,128.4,127.2,127.0,124.9,124.2,58.5(t,jc-d＝21.4hz),34.7,30.1,21.7.如图8所示。
hplc：大赛璐手性柱ad-h，正己烷/异丙醇90/10，流速0.5ml/min，检测波长210nm，保留时间tmajor＝30.9min，tminor＝45.0min。
hrms(esi):calculatedforc16h16dno2sna[m na] 311.0941,found311.0991.
实施例5：制备(s)-n-对甲苯磺酰基-1-苯基-1-(2-噻吩基)-1-d-甲胺(2e)
氮气保护下，向10ml的schlenk反应管中加入ni(otf)2(0.72mg,0.002mmol)、(s)-binapine(1.84mg,0.0025mmol)、
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.57(d,j＝8.3hz,1h),7.24-7.20(m,3h),7.17(m,4h),7.12(s,1h),6.82(dd,j＝5.1,3.6hz,1h),6.66(dd,j＝3.5,1.2hz,1h),5.78(d,j＝7.7hz,0.01h),5.38(s,1h),2.37(s,3h).如图9所示。
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ144.8,143.3,140.0,137.3,129.4,128.6,128.0,127.2,127.1,126.8,126.2,125.8,57.1(t,jc-d＝21.4hz),21.6.如图10所示。
hplc：大赛璐手性柱od-h，正己烷/异丙醇90/10，流速0.5ml/min，检测波长210nm，保留时间tminor＝29.5min，tmajor＝49.3min。
hrms(esi):calculatedforc18h16dno2s2na[m na] 367.0661,found367.0633.
实施例6：制备(r)-n-对甲苯磺酰基-1-d-1,2,3,4-四氢萘(2f)
氮气保护下，向10ml的schlenk反应管中加入ni(otf)2(0.72mg,0.002mmol)、(s)-binapine(1.84mg,0.0025mmol)、
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(d,j＝8.3hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.13(td,j＝7.4,1.4hz,1h),7.09-7.01(m,2h),6.93(dd,j＝7.6,1.0hz,1h),4.69(s,1h),4.45(m,0.01h),2.84-2.58(m,1h),2.46(s,3h),1.90-1.64(m,4h).如图11所示。
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ143.5,138.2,137.7,135.6,129.9,129.3,128.9,127.7,127.2,126.4,51.6(t,jc-d＝21.2hz),30.7,29.0,21.7,19.2.如图12所示。
hplc:大赛璐手性柱od-h，正己烷/异丙醇90/10，流速0.5ml/min，检测波长210nm，保留时间tmajor＝21.9min，tminor＝28.0min。
hrms(esi):calculatedforc17h18dno2sna[m na] 325.1097,found325.1130.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，在惰性气氛下，以手性络合物作为催化剂，以氘代醇作为氘源和溶剂，在58～62℃下，使n-磺酰基亚胺发生不对称转移氘化反应，得到α-氘代手性磺酰胺化合物；
n-磺酰基亚胺的化学结构式为：
α-氘代手性磺酰胺化合物的化学结构式为：
其中，r1选自c1-c6烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基，r2选自c1-c6烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基，r3选自芳基、取代芳基、杂环芳基、c1-c6烷基，r1和r2不同；
所述手性络合物为二价镍与手性膦配体原位生成。
2.如权利要求1所述的镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，反应体系中添加
3.如权利要求1所述的镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，手性膦配体为(s)-binapine、(r)-ph-bpe、(r)-cypf-tbu中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，所用氘代溶剂为氘代乙醇或氘代异丙醇。
5.如权利要求1所述的镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，步骤为：在惰性气体保护下，将镍盐、手性膦配体和
6.如权利要求5所述的镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，所述镍盐为硝酸镍、三氟甲磺酸镍中的一种或两种。
7.如权利要求5所述的镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，镍盐与n-磺酰基亚胺的摩尔比为1:45～55；优选的，镍盐与n-磺酰基亚胺的摩尔比为1:50。
8.如权利要求5所述的镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，手性膦配体与镍盐摩尔比为1～1.5:1；优选的，手性膦配体与镍盐摩尔比为1.25:1。
9.如权利要求1所述的镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，不对称转移氘化反应的反应时间为24～48h；优选的，采用油浴加热。
10.如权利要求1所述的镍催化的α-氘代手性磺酰胺化合物的制备方法，其特征是，反应后的物料采用硅胶柱层析纯化。
技术总结