本发明属于化学合成领域，特别涉及(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯的制备方法。
背景技术：
咔唑是重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、颜料、染料以及高分子材料等领域。其衍生物应用的不断开发，使咔唑需求量呈逐年上升的发展趋势。因此，对咔唑衍生物的不断扩充具有十分广泛的发展前景。
knoevenagel反应是羰基化合物与活性亚甲基化合物的脱水缩合反应，用于碳碳双键的形成，能够直接合成大量有用的化合物，在工业、农业、药业、生物科学等诸多领域有着广泛的应用。knoevenagel反应一般是用lewis酸或碱为催化剂，在液相中，特别是在有机溶剂中通过加热来进行，亦可采用氨、胺及其盐等作催化剂，在均相或异相中反应。这些方法具有反应时间长、副产物多、需要有机溶剂等缺点，不符合现代绿色合成理念。
绿色化学又称环境无害化学，主要是用化学的方法和技术去减少或消除那些对人类健康、社区安全、生态环境有害的原料、试剂、产物、副产物等的使用和产生。绿色化学摒弃了先污染后治理的旧观念，一切从源头抓起，其核心是“杜绝污染源”，核心概念是“原子经济性”，基本内涵可体现于“5r”原则(reduciton、reuse、recycling、regeneration、rejection；即减量、重复使用、回收、再生、拒用)。绿色化学已成为各国政府、科技和企业界关注的热点，是当今化学科学研究的前沿，它吸收了当代化学、物理、生物、材料、信息等科学的最高理论和技术，是具有明确的社会需要和科学目标的新兴交叉学科。从科学的观点来看，它要求化学家从一个崭新的角度去审视传统的化学研究和化工过程，是化学学科基础内容的实践；从环境观点看，它是从源头上消除污染；从经济观点看，它合理利用资源和能源、降低生产成本。绿色化学的核心内容是“原子经济性反应”和“高选择性、高效反应”。绿色有机合成是指用生态环境所能接受的反应条件包括反应介质、催化剂和反应试剂等来实现高效的有机合成，并要求反应方法在具有经济合理性。
本发明开发出一种操作简单，产率高，绿色环保、成本低廉的制备(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯的方法具有一定意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯的制备方法，该方法具有不使用有机溶剂、操作简单、产率高、产品纯度高、反应时间短、低共熔溶剂可回收循环使用，绿色环保、成本低廉的优点。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯的结构通式为：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-ch2ph，-c6h13-n，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n.
r’为-cn,-cooc2h5,-ch2ph,-h
(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯的制备方法，包括以下步骤：
于干燥的三口烧瓶中加入amol的氯化胆碱，bmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入cmol3-甲酰基-9-烷基咔唑、dmol活性亚甲基化合物，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应混合物倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，得产物。滤液经回收可重新获得低共熔溶剂。
所述3-甲酰基-9-烷基咔唑的结构通式如下所示：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-c6h13-n，-ch2ph，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n.
所述活性亚甲基化合物的结构通式如下所示：
其中，r’为-cn,-cooc2h5,-ch2ph,-h
所述tlc监测，使用的展开剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
本发明还针对革兰氏阴性及阳性菌做了部分(e)1-氰基-1-取代-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯的抑菌试验，结果表明所试化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有明显的抑制效果。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供的(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯的制备方法，以3-甲酰基-9-烷基咔唑、活性亚甲基化合物为原料，以氯化胆碱与尿素形成的低共熔溶剂为溶剂和催化剂反应，即可高产率的制得(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯。该方法无需有机溶剂、操作简单、产率高、产品纯度高、反应时间短、绿色环保、成本低廉，具有很大的应用前景。
附图说明
图1为实施例1所制备的(e)1,1-二氰基-2-(9-甲基-咔唑-3-)基-乙烯的1hnmr谱图
图2为实施例2所制备的(e)1,1-二氰基-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯的1hnmr谱图
图3为实施例3所制备的(e)1-氰基-1-乙氧羰基亚甲基-2-(9-甲基-咔唑-3-)基-乙烯的1hnmr谱图
图4为实施例5所制备的(e)1-氰基-1-苯基-2-(9-甲基-咔唑-3-)基-乙烯的1hnmr谱图
图5为实施例6所制备的(e)1-氰基-1-苯基-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯的1hnmr谱图
具体实施方式
以下是结合实例对本发明做进一步详细说明：
本发明是以3-甲酰基-9-烷基咔唑、活性亚甲基化合物为原料，以氯化胆碱与尿素形成的低共熔溶剂为溶剂和催化剂反应即制备(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯。其反应式如下：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-ch2ph，-c6h13-n，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n.
r’为-cn,-cooc2h5,-ch2ph,-h
实施例1(e)1,1-二氰基-2-(9-甲基-咔唑-3-)基-乙烯的制备：
于干燥的三口烧瓶中加入10mmol的氯化胆碱，20mmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入1mmol3-甲酰基-9-甲基咔唑、1.1mmol丙二腈，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应混合物倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，得产物。滤液经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1,1-二氰基-2-(9-甲基-咔唑-3-)基-乙烯，黄色固体，产率：92.1％，m.p.203～206℃。
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.58(d,1h,ar-h),8.09(s,1h,ar-h),7.80(s,1h),7.57(d,3h,ar-h),7.35-7.44(t,2h,ar-h),3.89(s,3h,n-ch3)。
实施例2(e)1,1-二氰基-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯的制备：
于干燥的三口烧瓶中加入10mmol的氯化胆碱，20mmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入1mmol3-甲酰基-9-乙基咔唑、1.1mmol丙二腈，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应混合物倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，得产物。滤液经回收可重新获得低共熔溶剂。e)1,1-二氰基-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯，黄色晶体，产率：93.5％，m.p.161～164℃。
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.73(d,1h,ar-h),8.51(s,1h,ar-h),8.14(s,1h),7.58-7.86(d,31h,ar-h),7.34-7.58(t,2h,ar-h),4.5(d,2h,n-ch2-),1.34(d,3h,-ch2-ch3)。
实施例3(e)1-氰基-1-乙氧羰基亚甲基-2-(9-甲基-咔唑-3-)基-乙烯的制备：
于干燥的三口烧瓶中加入10mmol的氯化胆碱，20mmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入1mmol3-甲酰基-9-甲基咔唑、1.1mmol氰基乙酸乙酯，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应混合物倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，得产物。滤液经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1-氰基-1-乙氧羰基亚甲基-2-(9-甲基-咔唑-3-)基-乙烯，黄色固体，产率：91.4％，m.p.100～104℃。
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.68(d,1h,ar-h),8.65(s,1h,ar-h),8.36(s,1h),7.52-8.16(d,3h,ar-h),7.31-7.40(t,2h,ar-h),4.37(d,2h,o-ch2-),3.85(s,3h,n-ch3),1.40(d,3h,-ch2-ch3)。
实施例4(e)1-氰基-1-乙氧羰基亚甲基-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯的制备：
于干燥的三口烧瓶中加入10mmol的氯化胆碱，20mmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入1mmol3-甲酰基-9-乙基咔唑、1.1mmol氰基乙酸乙酯，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应混合物倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，得产物。滤液经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1-氰基-1-乙氧羰基亚甲基-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯，黄色晶体，产率：92.7％，m.p.71～77℃。
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.68(d,1h,ar-h),8.65(s,1h,ar-h),8.36(s,1h),7.52-8.16(d,3h,ar-h),7.31-7.40(t,2h,ar-h),4.37(d,2h,o-ch2-),4.5(d,2h,n-ch2-),1.40(d,3h,-ch2-ch3),1.34(d,3h,-ch2-ch3)。
实施例5(e)1-氰基-1-苯基-2-(9-甲基-咔唑-3-)基-乙烯的制备
于干燥的三口烧瓶中加入10mmol的氯化胆碱，20mmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入1mmol3-甲酰基-9-甲基咔唑、1.1mmol苯乙腈，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应混合物倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，得产物。滤液经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1-氰基-1-苯基-2-(9-甲-咔唑-3-)基-乙烯，黄色固体，产率：94.0％，m.p.122～128℃。
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.57(s,1h,ar-h),8.11(s,1h),8.08(d,1h,ar-h),7.64-7.68(d,4h,ar-h),7.50(d,1h,ar-h),7.36-7.44(t,4h,ar-h),7.28(t,1h,ar-h),3.77(s,3h,-ch3)。
实施例6(e)1-氰基-1-苯基-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯的制备
于干燥的三口烧瓶中加入10mmol的氯化胆碱，20mmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入1mmol3-甲酰基-9-乙基咔唑、1.1mmol苯乙腈，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应混合物倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，得产物。滤液经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1-氰基-1-苯基-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯，亮黄色油状物，产率：92.4％。
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.62(s,1h,ar-h),8.14(d,1h,ar-h)8.12(s,1h),7.50-7.69(d,4h,ar-h),7.44(d,1h,ar-h),7.36(t,4h,ar-h),7.28(t,1h,ar-h),4.37(d,2h,n-ch2-,1.45(d,3h,-ch2ch3)。
测试1
水相经蒸发可重新获得低共熔溶剂。以e)1,1-二氰基-2-(9-甲基-咔唑-3-)基-乙烯的合成为例，反应完成后，滤液蒸发回收低共熔溶剂，探究低共熔溶剂(氯化胆碱、甲磺酸)重复使用次数对产率的影响，结果见表1。结果表明，低共熔溶剂重复使用五次对产率的影响较小，仍然对反应有良好的催化效果，说明本方法成本低、操作简单、后处理简单、高效且绿色环保。
表1低共熔溶剂重复使用次数对产率的影响
测试2化合物的抑菌性能
本发明主要是针对革兰氏阴性及阳性菌做了部分(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯的抑菌试验，抑菌试验结果见表1，
(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯a
表1(e)1-氰基-1-取代-2-(9-乙基-咔唑-3-)基-乙烯的抑菌活性*(mm)
*抑菌活性用抑菌圈大小表示，单位：mm。
结果表明所试化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有明显的抑制效果。
1.(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯，其特征在于，结构式为：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-ch2ph，-c6h13-n，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n；
r’为-cn，-cooc2h5，-ch2ph，-h。
2.(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯的制备方法,其特征在于，3-甲酰基-9-烷基咔唑与活性亚甲基化合物在氯化胆碱-尿素低共熔溶剂催化下反应，得(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯，反应式为：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-ch2ph，-c6h13-n，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n；
r’为-cn，-cooc2h5，-ch2ph，-h。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，氯化胆碱-尿素低共熔溶剂中氯化胆碱与尿素摩尔比为1:(1-2)。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，3-甲酰基-9-烷基咔唑与活性亚甲基化合物摩尔比为1:(1.0-1.2)。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
于干燥的三口烧瓶中加入amol的氯化胆碱，bmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂；然后加入cmol3-甲酰基-9-烷基咔唑、dmol活性亚甲基化合物，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全；反应结束后，将反应混合物倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，得产物；滤液经回收可重新获得低共熔溶剂；
所述的3-甲酰基-9-烷基咔唑的结构式为：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-c6h13-n，-ch2ph，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n；
所述的活性亚甲基化合物的结构式为：
其中，r’为-cn，-cooc2h5，-ch2ph，-h；
所述a:b＝1:(1-2)；c:d＝1:(1.0-1.2)。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的tlc监测反应，当原料点消失时即反应完全；所述的tlc的展开剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
7.(e)1-氰基-1-取代-2-(9-烷基-咔唑-3-)基-乙烯用于制备抗大肠杆菌药剂或者用于制备抗绿脓杆菌药剂或者用于制备抗枯草芽孢杆菌药剂或者用于制备抗金黄色葡萄球菌药剂的应用。
技术总结