本发明属于化学合成领域，特别涉及(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备方法。
背景技术：
咔唑是重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、颜料、染料以及高分子材料等领域。其衍生物应用的不断开发，使咔唑需求量呈逐年上升的发展趋势。因此，对咔唑衍生物的不断扩充具有十分广泛的发展前景。
knoevenagel反应是羰基化合物与活性亚甲基化合物的脱水缩合反应，用于碳碳双键的形成，能够直接合成大量有用的化合物，在工业、农业、药业、生物科学等诸多领域有着广泛的应用。knoevenagel反应一般是用lewis酸或碱为催化剂，在液相中，特别是在有机溶剂中通过加热来进行，亦可采用氨、胺及其盐等作催化剂，在均相或异相中反应。这些方法具有反应时间长、副产物多、需要有机溶剂等缺点，不符合现代绿色合成理念。
低共熔溶剂(des)是一种新型离子液体，具有离子液体本身的优点，即没有蒸汽压、热稳定性高、不易挥发、制备及使用过程中几乎无环境污染，同时具有其自身的优点，即制备简单、成本低廉。近年来，des作为新颖的溶剂即催化剂，能提高反应效率、更加绿色环保、对设备无腐蚀，因此是替代传统有机溶剂、发展绿色合成的有效途径。
本发明开发出一种操作简单，产率高，绿色环保、成本低廉的制备(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的方法具有一定意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备方法，该方法具有不使用有机溶剂、操作简单、产率高、产品纯度高、反应时间短、低共熔溶剂可回收循环使用，绿色环保、成本低廉的优点。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的结构通式为：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-c6h13-n，-ch2ph，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n.
(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备方法，包括以下步骤：
于向干燥的三口烧瓶中加入amol的氯化胆碱，bmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入cmol3-甲酰基-9-烷基咔唑，dmol丙二酸，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。
3-甲酰基-9-烷基咔唑的结构通式如下所示：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-c6h13-n，-ch2ph，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n.
丙二酸得结构如下所示：
所述tlc监测，使用的展开剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供的(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备方法，以3-甲酰基-9-烷基咔唑、丙二酸为原料，低共熔溶剂氯化胆碱-尿素作为溶剂和催化剂，即可高产率的制得肉桂酸酯。该方法无需有机溶剂、操作简单、产率高、产品纯度高、反应时间短、低共熔溶剂可回收循环使用，绿色环保、成本低廉，具有很大的应用前景。
本发明产品是一种重要的医药中间体，可进一步反应得到(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑，合成路线如下：
本发明产品同样可作为中间体进一步合成(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑。合成路线如下所示：
附图说明
图1为实施例1所制备的(e)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸的ft-ir谱图
图2为实施例1所制备的(e)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸的1hnmr谱图
图3为实施例2所制备的(e)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸的ft-ir谱图
图4为实施例2所制备的(e)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸的1hnmr谱图
图5为实施例3所制备的(e)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸的ft-ir谱图
图6为实施例3所制备的(e)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸的1hnmr谱图
图7为实施例4所制备的(e)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸的ft-ir谱图
图8为实施例4所制备的(e)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸的1hnmr谱图
图9为实施例5所制备的(e)1-(9-苄基-咔唑-3-)-丙烯酸的ft-ir谱图
图10为实施例5所制备的(e)1-(9-苄基-咔唑-3-)-丙烯酸的1hnmr谱图
具体实施方式
以下是结合实例对本发明做进一步详细说明：
本发明是以3-甲酰基-9-烷基咔唑、丙二酸为原料，低共熔溶剂氯化胆碱-尿素作为溶剂和催化剂，即制备(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸。其反应式如下：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-c6h13-n，-ch2ph，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n.
实施例1(e)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备：
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.209g(1mmol)3-甲酰基-9-甲基咔唑，1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(e)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸,淡黄色固体,产率94.0％，m.p.234.2～235.8℃。
ir(kbr)ν:3462(ν-oh),3056(ν＝c-h)，2823(νc-h),1676(νc＝c),1600,1471,1423(νph),1369(-ch3),1294(νc-n),734(δ1,2-ph)。
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:12.20(s,1h,-cooh),8.54(s,1h,ar-h),8.20(d,1h,ar-h),7.80(t,2h,ar-h),7.63(d,2h,-ch＝ch-),7.50(t,1h,ar-h),7.25(t,1h,ar-h),6.58(d,1h,-ch＝ch-),3.90(s,3h,-n-ch3)。
实施例2(e)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.223g(1mmol)3-甲酰基-9-乙基咔唑，1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(e)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸,淡黄色固体,产率94.5％，m.p.226.5～229.4℃。
ir(kbr)ν:3400(ν-oh),3026(ν＝c-h)，2964，2815(νc-h),1672(νc＝c),1596,1479(νph),1384(-ch3),1315(νc-n),734(δ1,2-ph)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.19(s,1h,-cooh),8.54(s,1h),8.20(d,1h,ar-h),7.80(t,2h,ar-h),7.62(d,2h,-ch＝ch-),7.48(t,1h,ar-h),7.24(t,1h,ar-h),658(d,1h,-ch＝ch-),4.45(q,2h,-n-ch2),1.31(t,3h,-ch2-ch3)。
实施例3(e)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.237g(1mmol)3-甲酰基-9-丙基咔唑，1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(e)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸，淡黄色固体，产率，90.2％，m.p.224.9-226.0℃。
ir(kbr)ν:3450(ν-oh),3053(ν＝c-h)，2956，2871(νc-h),1677(νc＝c),1602,1479(νph),1384(-ch3),1311(νc-n),729(δ1,2-ph)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.21(s,1h),8.54(s,1h),8.21(d,j＝7.6hz,1h),7.78(m,2h),7.61(s,2h),7.48(t,j＝7.4hz,1h),7.24(t,j＝7.2hz,1h),6.56(d,j＝15.8hz,1h),4.45(d,j＝6.6hz,2h),1.30(t,j＝6.3hz,3h).
实施例4(e)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.251g(1mmol)3-甲酰基-9-正丁基咔唑，1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(e)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸，，淡黄色固体，产率，92.1％，m.p.193.2-194.9℃。
ir(kbr)ν:3687(ν-oh),3051(ν＝c-h)，2956，2868(νc-h),1681(νc＝c),1600,1483(νph),1386(-ch3),1307(νc-n),732(δ1,2-ph)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.22(s,1h),8.54(s,1h),8.20(d,j＝7.7hz,1h),7.79(m,2h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.48(t,j＝7.6hz,1h),7.24(t,j＝7.4hz,1h),6.55(d,j＝15.9hz,1h),4.41(t,j＝7.0hz,2h),1.74(m,2h),1.27(m,2h),0.86(t,j＝7.3hz,3h).
实施例5(e)1-(9-苄基-咔唑3-)-丙烯酸的制备
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.285g(1mmol)3-甲酰基-9-苄基咔唑，1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(e)1-(9-苄基-咔唑3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(e)1-(9-苄基-咔唑3-)-丙烯酸，淡黄色固体，产率，91.3％，m.p.236.1-237.5℃。
ir(kbr)ν:3450(ν-oh),3041(ν＝c-h)，2927，2808(νc-h),1668(νc＝c),1593,1487,1434(νph),1311(νc-n),736(δ1,2-ph)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.29(s,1h),8.58(s,1h),8.24(d,j＝7.6hz,1h),7.80(m,2h),7.65(m,2h),7.45(t,j＝7.6hz,1h),7.21(m,6h),6.59(d,j＝15.3hz,1h),5.67(s,2h).
实施例6
水相经蒸馏可重新获得低共熔溶剂。以(e)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸的合成为例，探究低共熔溶剂(氯化胆碱、尿素)重复使用次数对最终产率的影响，结果见表1。
表1低共熔溶剂循环使用对产率的影响
结果表明，低共熔溶剂重复使用五次对产率的影响较小，仍然对反应有良好的催化效果，说明本方法催化剂可以重复使用5次以上，成本低，简单高效且绿色环保。
本发明产品是一种重要的医药中间体，可进一步合成(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑、(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑，此合成路线目前尚未报道。
实施例7(e)2-(2-(9-甲基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑的制备
向干燥的三口烧瓶中加入500mg(0.002mol)n-甲基-3-咔唑丙烯酸，195.6(0.0018mol)邻苯二胺，并加入5ml的浓盐酸，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全。反应结束后，将反应液冷却后加入少量活性炭，并在80℃下持续搅拌10min，然后趁热抽滤，将滤液在冰浴中用氨水调节ph至碱性，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥，即得(e)2-(2-(9-甲基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑。产率70.1％。熔点大于260℃。
实施例8(e)2-(2-(9-甲基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的制备
向干燥的三口烧瓶中依次加入1.2mmol(e)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸、1mmol氨基硫脲、5mlpocl3，回流反应，tlc监测直至反应完全。冰浴冷却下，将反应混合液用氨水调节ph至8～9，析出固体，抽滤、水洗、干燥得(e)2-(2-(9-甲基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑，绿色固体，产率90.8％，m.p.>260℃。
ir(kbr)ν:3438(n-h),3140(不饱和c-h),2983,2883(饱和c-h),1623(c＝n),1488,1400(苯环骨架振动),1323(-ch3),1247(c-n),1055(c-s-c),748(苯环邻位二取代)。
测试
本发明产品是一种重要的医药中间体，其合成的(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑、(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑可作为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制药物使用。测试如下：
表1抑菌活性测试*(mm)
*抑菌活性用抑菌圈大小表示，单位：mm。使用dmso做空白对照。
本发明主要是针对革兰氏阴性及阳性菌做了抑菌试验，结果表明目标化合物均有一定的抑菌效果。
1.(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸，其特征在于，结构式为：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-ch2ph，-c6h13-n，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n。
2.一种(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
令3-甲酰基-9-烷基咔唑与丙二酸在氯化胆碱-尿素低共熔溶剂催化下反应，得到(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的3-甲酰基-9-烷基咔唑的结构式如下所示：
其中，r为-ch3，-c2h5，-c3h7-n，-c3h7-i,-c4h9-n,-c5h11-n,-c6h13-n，-ch2ph，-c8h17-n，-c10h23-n，-c12h25-n，-c14h29-n，-c16h33-n。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，氯化胆碱-尿素低共熔溶剂中氯化胆碱与尿素的摩尔比为1:(1～2)。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的3-甲酰基-9-烷基咔唑与丙二酸的摩尔比为1:(1.1～1.2)。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
向干燥的三口烧瓶中加入amol的氯化胆碱，bmol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂；然后加入cmol3-甲酰基-9-烷基咔唑，dmol丙二酸，于80℃进行反应，tlc监测直至反应完全；反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(e)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂；
所述a:b＝1:(1～2)；c:d＝1:(1.1～1.2)。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的tlc监测反应，当原料点消失时即反应完全；所述的tlc的展开剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
8.权利要求1所述化合物用于制备(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑或者用于制备(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑或者用于制备(e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑的应用。
9.权利要求1所述化合物用于制备抗大肠杆菌药剂或者用于制备抗绿脓杆菌药剂或者用于制备抗枯草芽孢杆菌药剂或者用于制备抗金黄色葡萄球菌药剂的应用。
技术总结