本发明属于农业害虫控制技术领域，具体涉及含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物、制备及其应用。
背景技术：
农药在减少病虫草害对农产品造成的损失，保障农产品的质量与安全，减轻农民的劳动强度等方面发挥着不可替代作用。然而，随着农药的大规模使用，不可避免地产生了抗药性及生态环境污染等一系列问题。因此，亟待开发高效、环境友好的新型绿色农药用于保障现代高质量农业的快速发展。
蚜虫报警信息素(e-β-farnense，ebf)是蚜虫在受到危险时分泌的一种挥发性物质。当其释放在空气中后，会使得接受到这一信息物质的其它蚜虫产生嗅觉警示并迅速逃离现场避开危险。20世纪70年代，bowers等成功鉴定了ebf的化学结构为(e)-7,11-二甲基-3-亚甲基-1,6,10-十二碳三烯。ebf可以有效驱赶田间蚜虫，减少其虫口密度，降低其对作物危害(bowersw.s.etal.j.insectphysiol.1977,23(6):697-701)。同时，有研究表明，ebf还具有其它多重生物活性，如调控有翅蚜和无翅蚜比例，在高浓度下有杀蚜活性等。总之，ebf作为生态友好型的害虫行为控制剂候选物在现在高质量农业害虫防治领域具有重要研究意义和潜在应用价值。
ebf结构中由于含有不饱和的共轭双键，在自然界中很容易被光氧化而影响其在田间广泛应用，因此人们希望通过对其进行适当的化学结构改造，引入合适的功能药效片段，在提高其分子稳定性的前提下保留或提高其生物活性。
羟基哌啶基团来源于商品化驱蚊剂埃卡瑞丁。埃卡瑞丁是1998年由拜耳公司开发得到的一种新型商品化驱蚊剂，它对蚊子具有良好的驱避活性。埃卡瑞丁不同于传统驱蚊剂——避蚊胺，它含有独特的羟基哌啶结构，且优异的驱避活性特点使其受到广泛关注。
技术实现要素：
本发明的目的是提供含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物、制备及其应用。
本发明首先提供一种含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物，结构式如式i、式ii、式iii或式iv所示：
式中：r1为氢、c1-c10烷酰基、苯甲酰基、(e)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酰基、异戊烯酰基中的一种；r2为氢或异戊烯基；r3为氢或异戊烯基。
优选情况下，r1为h、c1-c10烷酰基；r2为氢或异戊烯基；r3为氢或异戊烯基。
本发明还提供了上述含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备方法，式i所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：
式i所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：将碱和缩合剂加到有机溶剂中，在有机溶剂中式a所示化合物与烯酸(1)进行缩合反应，得到b所示化合物；之后在有机溶剂中，将式b所示化合物与乙酰氯和碱在有机溶剂中反应，得到式i所示的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物。
式i合成路线：
式ii所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：将碱和缩合剂加到有机溶剂中，在有机溶剂中式c所示化合物与烯酸(1)进行缩合反应，得到式d所示化合物；之后在有机溶剂中，将式c所示化合物与乙酰氯或丙酰氯和碱在有机溶剂中反应，得到式ii所示的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物。
式ii合成路线：
式iii所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：将碱和缩合剂加到有机溶剂中，在有机溶剂中式e所示化合物与烯酸(1)进行缩合反应，得到式f所示化合物；之后在有机溶剂中，将式f所示化合物与乙酰氯或丙酰氯和碱在有机溶剂中反应，得到式iii所示的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物。
式iii合成路线：
式iv所示含羟基哌啶(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：将碱和缩合剂加到有机溶剂中，在有机溶剂中式g所示化合物与烯酸(1)进行缩合反应，得到式h所示化合物；之后在有机溶剂中，将式h所示化合物与乙酰氯或丙酰氯和碱在有机溶剂中反应，得到式iv所示的含羟基哌啶(反)-β-法尼烯类似物。
式iv合成路线：
本发明所述的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物可以应用于农业害虫防治中，特别是蚜虫的防控中。
具体情况下，本发明还提供一种蚜虫驱避剂，其活性成份为上述的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物。其剂型为药效学上可接受的剂型；所述剂型包括乳油、可湿性粉剂、悬浮剂、粉剂、可溶性粉剂、水剂、水分散粉剂、烟剂、颗粒剂和种衣剂中的至少一种。
本发明将羟基哌啶结构引入e-β-farnense分子中，进行合理药效片段拼接，发明了一类含羟基哌啶基团的新型(反)-β-法尼烯类似物，这对筛选与发现新现代生态友好型昆虫行为控制剂具有重要意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围不限于此。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法；所用材料如无特别说明均能从公开商业途径得到。
实施例1：含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备
在50ml三口瓶中加入0.57g(2.97mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,0.40g(2.97mmol)1-羟基苯并三氮唑和0.5g(2.97mmol)丙烯酸或香叶酸。加入15ml的二氯甲烷溶液进行溶解，室温搅拌1小时。冰浴下将上述溶液滴加入含有0.38g的2-羟乙基哌啶(式a所示化合物)和20ml二氯甲烷溶液的100ml三口瓶中。滴加完毕后室温反应2小时。对反应液进行水洗，二氯甲烷萃取，合并有机相，用mgso4干燥。浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝2：1)得到淡黄色液体状中间体目标物(式b所示化合物)。
对上述淡黄色中间体目标物溶于二氯甲烷溶液中，加入0.07g的三乙胺溶液。冰浴下加入0.022g的乙酰氯。反应0.5小时后，对反应液进行水洗，二氯甲烷萃取，mgso4干燥，浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到淡黄色液体状目标化合物(式i)。
式ii所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备方法与式i的制备方法相同，仅将式a替换为式c所示化合物。
式iii所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备方法与式i的制备方法相同，仅将式a替换为式e所示化合物。
式iv所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备方法与式i的制备方法相同，仅将式a替换为式g所示化合物。
按照制备式i、式ii、式iii或式iv相同的方法，仅将r1，r2和r3按表1-1、1-2、1-3、1-4中所示取代基进行替换，最终得到产物1～27。上述化合物的外观及产率如表1所示，核磁共振氢谱数据如表2-1、2-2、2-3、2-4所示。
表1-1含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物(式i)的理化数据
表1-2含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物(式ii)的理化数据
表1-3含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物(式iii)的理化数据
表1-4含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物(式iv)的理化数据
表2-1式i所示目标化合物的核磁共振氢谱数据
表2-2式ii所示目标化合物的核磁共振氢谱数据
表2-3式iii所示目标化合物的核磁共振氢谱数据
表2-4式iv所示目标化合物的核磁共振氢谱数据
实施例2：含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物对蚜虫的驱避活性
本实验使用y型嗅觉仪(hdsm3-150)对目标化合物进行蚜虫的驱避活性测定。由释放口释放20头以上无翅成年的豌豆蚜，每臂经抽气泵以0.2l/min通入经过活性炭及蒸馏水的潮湿空气。测试臂导入的潮湿空气经过5μg含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的味源物，另一臂作为对照臂，导入的潮湿空气经过对照溶剂。记录导入样品15min时蚜虫在各臂的数目。每重复一次均用无水乙醇清洗嗅觉仪及皮管、更换滤纸片、且对调两臂使用，每个样品实验重复三次。以越过嗅觉仪中心2cm为准计入处理组或对照组，未越过的蚜虫记为未反应组。
计算校正驱避率，公式如下所示:
驱避率＝(对照组虫数-处理组虫数)/(对照组虫数 处理组虫数)*100
本发明所有生测实验均为3个重复，对豌豆蚜的驱避活性测试结果见表3。
表3含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物对豌豆蚜的驱避活性(5μg)
结果表明：含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物在低浓度下对豌豆蚜具有驱避活性，其中化合物12，23，26，27表现较为良好，在5μg剂量下对豌豆蚜的驱避率达到45％以上，可作为潜在的蚜虫驱避剂。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
1.一种含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物，其特征在于，结构式如式i、式ii、式iii或式iv所示：
式中：r1为氢、c1-c10烷酰基、苯甲酰基、(e)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酰基、异戊烯酰基中的一种；r2为氢或异戊烯基；r3为氢或异戊烯基。
2.根据权利要求1所述的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物，其特征在于，r1为为氢、c1-c10烷酰基；r2为氢或异戊烯基；r3为氢或异戊烯基。
3.权利要求1或2所述的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备方法，其特征在于，式i所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：
式i所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：将碱和缩合剂加到有机溶剂中，在有机溶剂中式a所示化合物与烯酸(1)进行缩合反应，得到式b所示化合物；之后在有机溶剂中，将式b所示化合物与乙酰氯和碱在有机溶剂中反应，得到式i所示的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物；
式i合成路线：
式ii所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：将碱和缩合剂加到有机溶剂中，在有机溶剂中式c所示化合物与烯酸(1)进行缩合反应，得到式d所示化合物；之后在有机溶剂中，将式c所示化合物与乙酰氯或丙酰氯和碱在有机溶剂中反应，得到式ii所示的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物；
式ii合成路线：
式iii所示含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：将碱和缩合剂加到有机溶剂中，在有机溶剂中式e所示化合物与烯酸(1)进行缩合反应，得到式f所示化合物；之后在有机溶剂中，将式f所示化合物与乙酰氯或丙酰氯和碱在有机溶剂中反应，得到式iii所示的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物；
式iii合成路线：
式iv所示含羟基哌啶(反)-β-法尼烯类似物的制备过程为：将碱和缩合剂加到有机溶剂中，在有机溶剂中式g所示化合物与烯酸(1)进行缩合反应，得到式h所示化合物；之后在有机溶剂中，将式h所示化合物与乙酰氯或丙酰氯和碱在有机溶剂中反应，得到式iv所示的含羟基哌啶(反)-β-法尼烯类似物；
式iv合成路线：
4.根据权利要求1所述的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物在农业害虫防治中的应用。
5.一种蚜虫驱避剂，其活性成份为根据权利要求1所述的含羟基哌啶的(反)-β-法尼烯类似物。
技术总结