本发明涉及药物合成领域，具体的涉及一种3,3-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物的制备方法。
背景技术：
哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体，在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。普遍认为，在药物中引入氟原子可以提高药物的代谢稳定性，脂溶性，调节官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合程度。将氟原子引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，因而在新药开发方面有着明显的优势。合成的氟取代的哌啶类结构，尤其是能用化学方法获得手性的产品，在药物分子中同样也有非常广泛的应用。
3,3-二氟-4-氨基哌啶结构在药物设计中是一类非常重要的结构单元，例如，具有3,3-二氟-4-氨基哌啶结构的化合物a是一种非常有效的组蛋白精氨酸转移酶1(carm1)活性抑制剂，而carm1能够使多种蛋白质底物甲基化，是多种肿瘤相关转录因子的共激活因子，在多种肿瘤中表达异常，尤其是在乳腺癌的发病发展中起着重要的作用(wo2016/44641,2016,a2)。又如，有专利报道合成了一系列基于3,3-二氟-4-氨基哌啶母核的化合物b(wo2016/126869a1)，进一步的研究表明这一类化合物是有效的nr2b受体拮抗剂。许多研究已经表明n-甲基-d-天门冬氨酸(n-methyl-d-aspartate，nmda)受体在突触可塑性和学习记忆过程中起着重要的作用，尤其是其中nmda受体的2型受体b亚单位(n-methyl-d-aspartatereceptor2b，nr2b)。因此，上述化合物在治疗中枢神经系统紊乱导致的疾病，如阿尔茨海默症、抑郁症等都表现出很好的初步结果。
对于3,3-二氟-4-氨基哌啶结构的合成，尤其是对于4位氨基为手性的情况，合成的方法报道很少。通常的合成选用3,3-二氟哌啶酮为起始原料，经过与苄胺反应还原氨化再氢化脱去苄胺的方式来实现制备(方法1)(wo2018/106818,2018,a1；wo2016/44641,2016,a2；wo2013/171694,2013,a1)。
专利(ep2123651,2009,a1)也报道了一种3,3-二氟哌啶酮出发，经过羟肟的中间体来还原的方法来制备(方法2)，可以得到中等的收率。
而相应的，对于4-位手性胺的产品的制备，专利(wo2016/126869,2016,a1)报道了一种采用引入手性苯乙胺的方法进行还原氨化的方法(方法3)，得到的一组非对映异构体进而通过柱色谱分离，最后氢化脱去苄基得到目标产物。可以同时获得一组对应异构体并且有着中等到良好的收率。但是其中间体非对映异构体的胺需要硅胶柱纯化分离，再进行结晶纯化的方法来确保最终产品的光学纯度。
上述方法中，均从3,3-二氟哌啶酮出发，通过羰基到氨基的官能团转化实现氨基的引入。但是方法1通过引入苄基进行还原氨化以及方法2引入羟肟进行还原的方法，都仅限于实验室小量制备，而且最终也只能实现消旋化合物的制备。方法3虽然可以实现光学纯产品的制备，但是过程中采用过柱纯化分离的方法进行分离，也很大程度地制约了产品的大量生产。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明目的是提供一种新的3,3-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物的合成方法。本发明方法反应条件温和，便于操作，成本较低，产率好，适用于手性和消旋3,3-二氟-4-氨基哌啶的制备，且适于工业化生产。
为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：
一种式i所示的3,3-二氟-4-氨基哌啶化合物或其衍生物，式i所示结构式如下：
其中r是氢、c1-c9烷基、芳基、苄基、cf3co、r2co或r3oco；
r2是c1-c9烷基、芳基或苄基，
r3是c1-c9烷基、芳基或苄基。
本发明还提供了一种如式i所示的3,3,-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
其中，r1为c1-c9氟烷基；
(1)式(ii)所示化合物与磺酰化试剂溶于有机溶剂，在有机碱存在条件下，于-78℃至100℃下反应生成式(iii)所示化合物；
(2)式(iii)所示化合物溶于有机溶剂中，在叠氮化试剂的作用下，于0℃至150℃下发生sn2取代反应得到式(iv)所示化合物；
(3)式(iv)所示化合物溶于溶剂中，发生还原反应，还原n3基为氨基，得到式(i)所示化合物。
优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂选自醚类或卤代烃类溶剂；所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、dbu、吡啶中的任一种；
优选的，步骤1中所述的式(ii)所示化合物与磺酰化试剂的投料重量比0.5～5.0。
优选的，步骤(1)中所述的磺酰氧基离去基团为三氟甲基磺酰氧基或全氟乙基磺酰氧基。
优选的，步骤(1)中所述的磺酰化试剂为氟烷基磺酰氯或氟烷基磺酸酐。
优选的，步骤(2)中所述的有机溶剂为亲核取代反应溶剂，所述亲核取代反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮，hmpa中任一种。
优选的，步骤(2)中所述的叠氮化试剂选自叠氮化钠、tmsn3任一种；式(iii)所示化合物与叠氮化试剂的投料重量比为0.8～5.0。
进一步，步骤(3)中所述的还原反应选用pd/c、h2还原体系、硼氢化钠/lewis酸还原体系、锂铝氢还原法、staudinger还原法、肼还原法中任一种。式(ii)所示化合物及其衍生物为(r)-3,3-二氟-4-羟基哌啶及其衍生物，则制备得到的最终产物式(i)所示化后物及其衍生物为(s)-3,3,-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物；或式(ii)所示化合物及其衍生物为(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶及其衍生物，则制备得到的最终产物式(i)所示化后物及其衍生物为(r)-3,3,-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物。
如下所示：
其中r是氢、c1-c9烷基、芳基、苄基、cf3co、r2co或r3oco；
r2是c1-c9烷基、芳基或苄基，
r3是c1-c9烷基、芳基或苄基。
本发明用3,3-二氟-4-羟基哌啶或其含取代基的衍生物作为起始原料制备3,3-二氟-4-氨基哌啶衍生物，所提供的技术方案具有以下技术效果：其一，本发明提供了一种新的合成3,3-二氟-4-氨基哌啶类结构的方法，并且提供相应的光学纯产品的制备；其二，各步反应所用试剂廉价易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足医药原料药的生产。其三，每一步反应收率高，处理及纯化杂质少、可控、可直接用于下一步反应，简化的操作同时可以保证制备过程中不会产生污染物，可以大量生产来满足医药原料药的生产。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。尤其实施例中对于手性化合物的合成，应理解为其相反构型的中间体与产品的合成方法也同样在本专利保护范围之内。
除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(i)中一样。
除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16℃到25℃之间的温度。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1:制备(s)-n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(vi)
氮气保护下，式(v)所示化合物(s)-n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羟基哌啶(100g，0.42mol，1.00eq)溶于800ml二氯甲烷中，加入吡啶(100.0g，1.26mol，3.00eq)，混合溶剂降温至零下40℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(177.7g，0.63mol，1.50eq)。得到的浅黄色澄清液体缓慢恢复至室温，室温下持续搅拌2小时后监测反应结束。反应液加水600ml淬灭，分层。分离出的有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂可得到浅黄色固体155.0g，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
式(vi)所示化合物：1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ(ppm)：5.02～4.98(m,1h),3.86～3.63(m,3h),3.54～3.47(m,1h),2.17～2.11(m,1h),1.49(s,9h)。
ms-esi:理论值(m)：369.3；实际值：369.7(m h )。
实施例2:制备(s)-n-苄基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(viii)
氮气保护下，式(vii)所示化合物(r)-n-苄基-3,3-二氟-4-羟基哌啶(100g，0.44mol，1.00eq)溶于800ml二氯甲烷中，加入吡啶(104.4g，1.32mol，3.00eq)，混合溶剂降温至零下40℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(186.1g，0.66mol，1.50eq)。得到的浅黄色澄清液体缓慢恢复至室温，室温下持续搅拌1.5小时后监测反应结束。反应液加水600ml淬灭，分层。分离出的有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂可得到浅黄色固体159.2g，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
式(viii)所示化合物：1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ(ppm)：7.36～7.26(m,5h),4.95～4.80(m,1h),3.63(s,2h),3.95～3.85(m,1h),2.75～2.65(m,2h),2.60～2.48(m,1h),2.21～2.18(m,2h)。
ms-esi:理论值(m)：359.3；实际值：359.5(m h )。
需要说明的是，本发明所述的磺酰化试剂包括但不限于实施例1和实施例2中所述三氟甲磺酸酐，还可以包括氟烷基磺酰氯或氟烷基磺酸酐。所述的氟烷基磺酰氯或氟烷基磺酸酐可以为三氟烷基磺酰氯或三氟烷基磺酸酐；或者全氟烷基磺酰氯或全氟烷基磺酸酐。
其中式(v)或式(vii)所示化合物与磺酰化试剂的投料重量比0.5～5.0。优选的，投料重量比0.5～2，在上述优选范围内制备得到产物收率更高。
实施例3:制备(r)-n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-叠氮基哌啶(ix)
式(vi)所示化合物n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(20g,54.2mmol，1.00eq)溶于无水dmf(150ml)中，加入叠氮化钠(5.28g，81.2mmol，1.5eq)后搅拌均匀。所得混合物升温至40℃搅拌12小时。检测反应完全后反应降至室温，加入饱和氯化钠200ml和乙酸乙酯200ml分液，水相用乙酸乙酯萃取1次后合并有机相用饱和食盐水洗涤(200mlx2)，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得到粗品可直接用于下一步反应(淡黄色油状物，12.78g，48.8mmol，纯度95％，收率90％)。
式(ix)所示化合物：1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ(ppm)：3.79～3.70(m,3h),3.50～3.42(m,2h),1.94(brs,1h),1.81(brs,1h),1.45(s,9h).
ms-esi:理论值(m)：262.3；实际值：285.2(m na )。
实施例4:制备(s)-n-苄基-3,3-二氟-4-叠氮基哌啶(x)
式(viii)所示化合物(r)-n-苄基3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(20g,55.7mmol，1.00eq)溶于无水dma(150ml)中，加入叠氮化钠(5.43g，83.5mmol，1.5eq)后搅拌均匀。所得混合物升温至40℃搅拌反应12小时，检测反应完全。反应降至室温，加入饱和氯化钠(200ml)和甲基叔丁基迷(150ml)，分液。所得水相用甲基叔丁基醚萃取后合并有机相用饱和食盐水洗涤(200mlx2)，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂得到粗品(浅黄色固体，13.07g，51.8mmol，纯度95％，收率93％)。
式(x)所示化合物：1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ(ppm)：7.39～7.29(m,5h),3.70(s,2h),3.79～3.50(m,5h),1.97～1.91(m,1h),1.85～1.80(m,1h),
ms-esi:理论值(m)：252.3；实际值：275.3(m na )。
需要说明的是，本发明所述的叠氮化试剂包括但不限于实施例3和实施例4中所述的叠氮化钠，tmsn3叠氮化试剂也可以实现上述sn2取代反应。
其中式(vi)或式(viii)所示化合物与叠氮化试剂的投料重量比0.5～5.0。优选的，投料重量比2～4，在上述优选范围内制备得到产物收率更高。
实施例5:制备(r)-n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氨基哌啶(xi)
式(ix)所示化合物(r)-n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-叠氮基哌啶(10g,38.1mmol，1.00eq)溶于乙酸乙酯(100ml)中，氮气保护下，加入pd/c(1.0g,10％wet)。混合物置换氢气保护三次，室温搅拌12小时。检测反应完后，反应液过滤一小段硅藻土除去鈀碳。得到的无色母液浓缩得到粗产品为浅黄色固体。重结晶后得到式(xi)所示产品为白色晶体(7.92g，纯度99％，ee＝99％，收率88％)
式(xi)所示化合物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ(ppm)：3.89(q,j＝8.4hz，1h),3.64(d,j＝13.6hz,1h),3.30(brs,1h),3.18～2.98(m,2h),1.72～1.68(m,2h),1.37(s,9h)；
19fnmr(376mhz,dmso-d6)，δ(ppm)：-111(dd,jff＝160hz,234hz),-121(dd,jff＝142hz,234hz)；
ms-esi:理论值(m)：236.3；实际值：259.3(m na )。
实施例6：制备(s)-n-苄基-3,3-二氟-4-氨基哌啶(xii)
式(x)所示化合物(s)-n-苄基-3,3-二氟-4-氨基哌啶(10g,39.6mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(100ml)中，加入水(3.56g,198mmol,5.0eq)以及三苯基膦(15.58g,59.4mmol,1.5eq)后搅拌均匀。所得淡黄色混合物升温至50℃反应12小时，检测反应完全。反应降至室温，加入2m稀盐酸100ml以及乙酸乙酯100ml，分液。水相用乙酸乙酯洗涤(100mlx2)后，调节至碱性，有白色产品析出。过滤收集滤饼并烘干，所得粗品重结晶后得到式(xii)所示化合(白色晶体，7.44g，32.9mmol，纯度98％，收率83％)。
式(xii)所示化合物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ(ppm)：7.39～7.29(m,5h),3.90(q,j＝8.0hz,1h),3.75(s,2h),3.60～3.40(m,2h),3.28～2.95(m,2h),1.72～1.68(m,2h)；
19fnmr(376mhz,dmso-d6)，δ(ppm)：-110(dd,jff＝160hz,238hz),-122(dd,jff＝140hz,238hz)；
ms-esi:理论值(m)：226.3；实际值：249.3(m na )。
需要说明的是，本发明所述的还原n3基为氨基的方法包括但不限于实施例5和实施例6中所述pd/c、h2还原体系、staudinger还原法，还包括硼氢化钠/lewis酸还原体系、锂铝氢还原法、肼还原法等常用还原叠氮的方法。以上方法均可以实现还原n3基为氨基。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种式i所示的3,3-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物，其特征在于：式i所示结构式如下：
其中r是氢、c1-c9烷基、芳基、苄基、cf3co、r2co或r3oco；
r2是c1-c9烷基、芳基或苄基，
r3是c1-c9烷基、芳基或苄基。
2.一种如式i所示的3,3,-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中，r1为c1-c9氟烷基；
(1)式(ii)所示化合物与磺酰化试剂溶于有机溶剂，在有机碱存在条件下，于-78℃至100℃下反应生成式(iii)所示化合物；
(2)式(iii)所示化合物溶于有机溶剂中，在叠氮化试剂的作用下，于0℃至150℃下发生sn2取代反应得到式(iv)所示化合物；
(3)式(iv)所示化合物溶于溶剂中，发生还原反应，还原n3基为氨基，得到式(i)所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂选自醚类或卤代烃类溶剂；所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、dbu、吡啶中的任一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的式(ii)所示化合物与磺酰化试剂的投料重量比0.5～5.0。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的磺酰氧基离去基团为三氟甲基磺酰氧基或全氟乙基磺酰氧基。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的磺酰化试剂为氟烷基磺酰氯或氟烷基磺酸酐。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂为亲核取代反应溶剂，所述亲核取代反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮，hmpa中任一种。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的叠氮化试剂选自叠氮化钠、tmsn3任一种；式(iii)所示化合物与叠氮化试剂的投料重量比为0.8～5.0。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的还原反应选用pd/c、h2还原体系、硼氢化钠/lewis酸还原体系、锂铝氢还原法、staudinger还原法、肼还原法中任一种。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(ii)所示化合物及其衍生物为(r)-3,3-二氟-4-羟基哌啶及其衍生物，则制备得到的最终产物式(i)所示化后物及其衍生物为(s)-3,3,-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物；或式(ii)所示化合物及其衍生物为(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶及其衍生物，则制备得到的最终产物式(i)所示化后物及其衍生物为(r)-3,3,-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物。
技术总结