本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法。
背景技术：
甲基在药物分子中具有十分重要的作用，例如在药物分子suvorexant的7位上引入甲基可以极大地提高其生理活性及代谢稳定性，因此，在饱和碳上引入甲基成为了化学家们十分关注的问题。目前较多的方法是利用烷基羧酸的直接还原，但高温、贵金属催化剂以及强还原剂的使用极大的限制了该类方法的应用。近来，macmillan教授课题组发展了光催化烷基溴与甲基磺酸酯的还原偶联反应进一步使该转化变得温和，但ir络合物光敏剂以及硅醇还原剂的引入极大的提高了反应合成成本。
烷基活性羧酸酯的脱羧偶联反应近年来受到了化学家们的广泛关注，利用光催化，电催化以及过渡金属催化的方式，实现了一系列重要的脱羧偶联反应，然而到目前为止脱羧甲基化的反应从未报道过。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法，以期至少部分地解决上述提及的技术问题中的至少之一。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法，包括以下步骤：
在钴催化剂、膦配体和有机溶剂存在的条件下，将下式(1)所示的烷基活性羧酸酯类化合物与三甲基铝反应，得到式(2)所示的原位甲基化的产物：
其中，r为取代或未取代的c1～c20烷基或者取代或未取代的c3～c20环烷基，当所述取代或未取代的基团具有取代基时，所述取代基为酰胺基、磺酰胺基、硼酯基、缩醛基、卤素、c2～c20烯基、三氟甲基、c1～c20烷氧基、c6～c20芳氧基、c6～c20芳基、c3～c20杂芳基、c1～c20烷胺基以及c6～c20芳胺基中的一种或多种的组合。
从上述技术方案可以看出，本发明的烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法至少具有以下技术效果其中之一或其中一部分：
(1)本发明提供的方法，是通过钴催化活性羧酸酯的脱羧原位甲基化实现分子中饱和碳上甲基的引入，成功构建了一系列重要的仲碳和叔碳中心，为甲基化提供了新的方法和思路；
(2)相较于之前的方法具有催化剂廉价，甲基化试剂商业便利，底物来源广泛，官能团兼容性好等优势；
(3)本发明的方法已成功应用于克级规模反应，反应条件温和、转化率高，具有较大的合成化学价值和应用前景。
具体实施方式
本发明利用廉价的金属钴催化剂，以三甲基铝为甲基化试剂，首次实现了活性羧酸酯的脱羧原位甲基化反应，实现了温和条件下羧基向甲基的转变，提供了一条高效且便利的分子中引入甲基化的方法。
为了进一步阐明本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
具体而言，根据本发明的一些实施例，提供了一种烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法，包括以下步骤：
在钴催化剂、膦配体和有机溶剂存在的条件下，将下式(1)所示的烷基活性羧酸酯类化合物与三甲基铝通过脱羧及转金属化反应，得到式(2)所示的原位甲基化的产物：
其中，r为取代或未取代的c1～c20烷基或者取代或未取代的c3～c20环烷基，当所述取代或未取代的基团具有取代基时，所述取代基为酰胺基、磺酰胺基、硼酯基、缩醛基、卤素、c2～c20烯基、三氟甲基、c1～c20烷氧基、c6～c20芳氧基、c6～c20芳基、c3～c20杂芳基、c1～c20烷胺基以及c6～c20芳胺基中的一种或多种的组合。
具体而言，该反应如下式所示：
本发明是通过烷基活性羧酸酯类化合物与三甲基铝间的基于自由基历程的脱羧及转化金属化反应，从而实现了脱羧原位甲基化，该反应在价廉易得的钴催化剂和膦配体的催化下即可顺利进行，反应条件温和，转化率高，对烷基活性羧酸酯类化合物所包含的官能团兼容性好。
需要说明的是，在本说明书中，ca～cb的表达方式代表该基团具有的碳原子数为a～b，除非特殊说明，一般而言该碳原子数不包括取代基的碳原子数。
在本说明书中，c6～c20芳基为由苯基、萘基、蒽基、联苯基、偶苯基、三联苯基、芴基等所组成的群组中的基团。具体地，联苯基选自2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基；三联苯基包括对-三联苯基-4-基、对-三联苯基-3-基、对-三联苯基-2-基、间-三联苯基-4-基、间-三联苯基-3-基和间-三联苯基-2-基；萘基包括1-萘基或2-萘基；蒽基选自由1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基；芴基选自由1-芴基、2-芴基、3-芴基、4-芴基和9-芴基。c6～c20芳氧基与c6～c20芳基类似，只是基团分别相应增加了一个-o-。
本发明中的杂原子，通常指选自b、n、o、s、p、p(＝o)中的原子或原子团，优选选自n、o、s。在本说明书中，作为c3～c20杂芳基的例子可举出：含氮杂芳基、含氧杂芳基、含硫杂芳基等，具体的例如可举出：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑基及其衍生物、喹啉基、异喹啉基、苯并-5,6-喹啉基、苯并-6,7-喹啉基、苯并-7,8-喹啉基、吩噻嗪基、吩嗪基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、萘并咪唑基、吡啶并咪唑基、吡嗪并咪唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、苯并噻唑基、哒嗪基、苯并哒嗪基、嘧啶基、苯并嘧啶基、喹喔啉基、吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、萘啶基、氮杂咔唑基、苯并咔啉基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基等。
在本说明书中，作为c1～c20烷基的例子可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。c1～c20烷氧基与c1～c20烷基类似，只是基团分别相应增加了一个-o-。
在本说明书中，作为c3～c20环烷基的例子可举出环丙基、环丁基、环己基、金刚烷基等。
在本说明书中，c2～c10烯基的例子可举出：乙烯基、丙烯基、1-丁烯基等。
在本说明书中，作为卤素的例子可举出：氟、氯、溴、碘等。
根据本发明的一些实施例，三甲基铝与烷基活性羧酸酯的摩尔比优选为1.0～2.5，更优选为1.5，若该摩尔比过小则会导致反应不完全，活性羧酸酯原料剩余；若该摩尔比过大则会增加成本，并且导致反应体系中脱羧质子化的副产物增多，产率与选择性降低。
根据本发明的一些实施例，钴催化剂与膦配体的摩尔比优选为1：1～1：2，更优选为1：1.2，若该摩尔比过小则会导致金属配位不充分，催化效率降低，反应不完全；若该摩尔比过大则会浪费配体，增加成本。
根据本发明的一些实施例，钴催化的摩尔用量优选为所述烷基活性羧酸酯类化合物的摩尔用量的5％～50％，更优选为10％，若该摩尔比过小则会导致反应不完全；若该摩尔比过大则会浪费钴催化剂，增加成本。
根据本发明的一些实施例，反应温度优选为0℃～60℃，时间优选为1小时～24小时，更优选反应温度为25℃，时间12小时，可见本发明提供的脱羧原位甲基化方法的反应条件温和。
根据本发明的一些实施例，钴催化剂选自溴化钴、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸钴中的至少一种，更优选为溴化钴。
根据本发明的一些实施例，膦配体选自1,1-双(二苯基膦)甲烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,5-双(二苯基膦)戊烷、1,6-双(二苯基膦)己烷、1,2-双(二环己基膦)乙烷、1,3-双(二环己基膦)丙烷、三环己基膦、三苯基膦中的至少一种，更优选为1,6-双(二苯基膦)己烷。
根据本发明的一些实施例，有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、丙酮以及乙酸乙酯中的至少一种。更优选为n,n-二甲基甲酰胺。
本发明的上述烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法，均在惰性气氛如氩气气氛中进行的。其中，发明人发现，烷基活性羧酸酯中的nphth基团是必须的，若被替换为其他羧酸保护基如hoat、hobt等，则不具有反应活性，推测原因为使用nphth保护的活性羧酸酯的电势与催化剂的非常匹配，容易实现催化循环；此外，合理的烷基活性羧酸酯与三甲基铝的摩尔比，以及烷基活性羧酸酯与钴催化剂的摩尔比是进行该反应最为重要的工艺条件，需通过大量的实验来确定上述优选工艺条件。
以下列举多个较佳实施例来对本发明的技术方案作详细说明。需要说明的是，下文中的较佳实施例仅用于示例，并不用于限制本发明。
试剂与来源
本发明下述实施例中用于钴催化烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法所使用到的药品分别在以下试剂公司购买：
n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、四氢呋喃(thf)、1,2-二氯乙烷(dce)、乙腈(ch3cn)，均从百灵威化学试剂公司购买。
溴化钴(cobr2,97％，无水)、氯化钴(cocl2,98％，无水)、乙酰丙酮钴(co(acac)2,98％，无水)、乙酸乙酯(etoac,99.8％)、三甲基铝(al(me)3,2.0minhexane)，均从安耐吉公司购买。
三苯基膦(pph3,99％)、1,4-二氧六环(c4h8o2，99.8％)、丙酮(acetone,99％)、甲苯，均从国药集团化学试剂公司购买。
醋酸钴(co(oac)2,98％，无水)、1,5-双(二苯基膦)戊烷(c29h30p2，97％)、1,6-双(二苯基膦)己烷(c30h32p2，97％)、三环己基膦(pcy3,98％)，均从麦克林公司购买。
1,1-双(二苯基膦)甲烷(c25h22p2，98％)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(c26h24p2，98％)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(c27h26p2，95％)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(c28h28p2，98％)，均从sigma-aldrich公司购买。
实施例1、制备4-甲基-1-甲苯磺酰基哌啶
反应式：
具体方法如下：
在10ml的schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，f891410反应管，容量10ml，磨口14/20)中加入无水溴化钴(10mol％，6.5mg)、1,6-双(二苯基膦)己烷(12mol％，10.9mg)，烷基活性羧酸酯(0.20mmol，85.8mg)。用氩气完全置换管内空气三次，然后在氩气氛围下加n,n-二甲基甲酰胺(2ml)和三甲基铝(2.0minhexane，1.5equiv)。该反应体系在室温25℃条件下连续搅拌12小时(使用ika磁力搅拌器，rct基本型，搅拌速度500转/分钟)。反应完毕后，使用酒石酸钠饱和水溶液淬灭该反应并用乙酸乙酯萃取反应液，再将萃取液用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，buchi旋转蒸发仪r-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，c383040c具砂板存储球层析柱，35/20，
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.3hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),3.73(d,j＝11.5hz,2h),2.43(s,3h),2.22(t,j＝10.9hz,2h),1.67(s,2h),1.28(dd,j＝12.4,5.7hz,3h),0.90(d,j＝5.6hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ143.2,133.3,129.5,127.6,46.3,33.3,30.1,21.5,21.4.
实施例2、制备4-甲基-1-苯甲酰基哌啶
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝9.5hz,5h),4.68(s,1h),3.71(s,1h),2.97–2.77(m,2h),1.88–1.45(m,3h),1.26–1.12(m,2h),0.97(d,j＝6.4hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ169.3,135.4,128.3,127.3,125.7,47.0,41.5,33.7,32.8,30.1,20.7.
实施例3、制备1-异戊基-4-甲氧基苯
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.08–6.95(m,2h),6.82–6.69(m,2h),3.71(s,3h),2.51–2.43(m,2h),1.52–1.37(m,3h),0.85(d,j＝6.5hz,6h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.6,135.2,129.2,113.7,55.2,41.0,32.8,27.5,22.5.
实施例4、制备4-甲基-1-(4-氯吡啶)甲酰基哌啶
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝2.3hz,1h),7.73(dd,j＝8.2,2.4hz,1h),7.39(d,j＝8.2hz,1h),4.65(d,j＝12.6hz,1h),3.65(d,j＝10.0hz,1h),3.21–2.99(m,1h),2.91–2.70(m,1h),1.79(d,j＝15.5hz,1h),1.74–1.60(m,2h),1.29–1.09(m,2h),0.99(d,j＝6.4hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.5,152.3,147.8,137.7,131.0,124.3,48.2,42.8,34.7,33.6,31.0,21.6.
hrms(esi)calcdforc12h16cln2o [(m h) ]:239.0946,found:239.0944.
实施例5、制备4-甲基-1-(3-三氟甲基苯)-甲酰基哌啶
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(t,j＝8.0hz,1h),7.11–6.88(m,3h),3.71–3.45(m,2h),2.70–2.67(m,2h),1.77–1.60(m,2h),1.55–1.38(m,1h),1.34–1.15(m,2h),0.91(d,j＝6.5hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ151.7,131.3(q,j＝31.6hz),129.4,124.4(q,j＝272.5hz),119.1,116.3(q,j＝6.0hz),112.5,49.5,33.8,30.6,21.7.
19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.7.
hrms(ei)calcdforc13h16f3n2 [m] :243.1229,found:243.1226.
实施例6、制备n-((4-甲基环己基)甲基)苯甲酰胺
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝7.6hz,2h),7.42–7.31(m,3h),6.33(s,1h),3.33–3.19(m,2h),1.80–1.10(m,9h),0.87–0.76(m,4h).
hrms(esi)calcdforc15h22no [(m h) ]:232.1696,found:232.1698.
实施例7、制备3-甲基-1-甲苯基氮杂环丁烷
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.3hz,2h),7.38(d,j＝8.4hz,2h),3.87(t,j＝7.9hz,2h),3.34(dd,j＝7.8,6.1hz,2h),2.56–2.44(m,4h),1.02(d,j＝6.8hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ143.8,131.7,129.6,128.3,57.4,23.6,21.6,18.9.
hrms(esi)calcdforc11h16no2s [(m h) ]:226.0896,found:226.0894.
实施例8、制备3-甲基-1-甲苯磺酰基哌啶
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.3hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),3.71–3.55(m,2h),2.43(s,3h),2.20(d,j＝2.8hz,1h),1.95–1.51(m,5h),0.91–0.75(m,4h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ143.2,133.4,129.5,127.6,53.2,46.4,32.1,30.6,24.7,21.5,18.9.
实施例9、制备1-丁基-4-甲氧基苯
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14–7.03(m,2h),6.88–6.77(m,2h),3.78(s,3h),2.54(t,j＝6.0hz,2h),1.58–1.52(m,2h),1.39–1.29(m,2h),0.92(t,j＝7.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.6,135.0,129.2,113.7,55.2,34.7,33.9,22.3,13.9.
实施例10、制备4,4,5,5-四甲基-2-(4-(戊氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝8.6hz,2h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),3.97(t,j＝6.6hz,2h),1.84–1.72(m,2h),1.46–1.38(m,4h),1.33(s,12h),0.92(t,j＝7.1hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.7,136.4,113.8,83.4,67.7,28.9,28.1,24.8,22.4,13.9.
hrms(esi)calcdforc17h28bo3s [(m h) ]:291.2126,found:291.2125.
实施例11、制备1-溴-4-(戊氧基)苯
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(d,j＝9.0hz,2h),6.69(d,j＝9.0hz,2h),3.82(t,j＝6.6hz,2h),1.75–1.63(m,2h),1.40–1.24(m,4h),0.85(t,j＝7.1hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.2,131.1,115.3,111.5,67.2,27.8,27.1,21.4,12.9.
实施例12、制备1-氯-4-(戊氧基)苯
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(d,j＝8.9hz,2h),6.73(d,j＝8.9hz,2h),3.83(t,j＝6.6hz,2h),1.76–1.63(m,2h),1.40–1.23(m,4h),0.85(t,j＝7.1hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ156.7,128.2,124.2,114.7,67.2,27.8,27.1,21.4,12.9.
实施例13、制备1-三氟甲基-4-(戊氧基)苯
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(d,j＝8.6hz,2h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),3.91(t,j＝6.6hz,2h),1.77–1.68(m,2h),1.44–1.25(m,4h),0.86(t,j＝7.1hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.6,126.8(q,j＝3.8hz),122.6(q,j＝32.7hz),124.5(q,j＝271.0hz),113.4,67.2,27.7,27.1,21.4,12.9.
19fnmr(377mhz,cdcl3)δ-61.4.
实施例14、制备5-(戊氧基)苯并[d][1,3]二恶唑
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.69(d,j＝8.5hz,1h),6.49(d,j＝2.4hz,1h),6.31(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),5.90(s,2h),3.87(t,j＝6.6hz,2h),1.80–1.67(m,2h),1.50–1.30(m,4h),0.92(t,j＝7.0hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ154.7,148.2,141.4,107.9,105.7,101.0,98.0,69.0,29.0,28.1,22.4,14.0.
实施例15、制备3-丙基-1h-吲哚
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(s,1h),7.64–7.57(m,1h),7.36–7.34(m,1h),7.23–7.14(m,1h),7.12–7.08(m,1h),6.97(s,1h),2.73(t,j＝8.0hz,2h),1.77–1.70(m,2h),1.00(t,j＝7.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ136.4,127.7,121.8,121.1,119.0,117.0,113.1,111.0,27.3,23.3,14.2.
实施例16、制备1-溴十一烷
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.34(t,j＝6.9hz,2h),1.89–1.69(m,2h),1.37–1.32(m,2h),1.28–1.11(m,14h),0.81(t,j＝6.9hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ33.9,32.8,31.8,29.6,29.5,29.4,29.3,28.7,28.1,22.6,14.0.
实施例17、制备十八烷
反应式：
方法同实例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.19(s,32h),0.81(t,j＝6.8hz,6h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ31.9,29.8,29.7,29.4,22.7,14.1.
实施例18、制备(6z，9z)-十八烷基-6,9-二烯
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.45–5.15(m,4h),2.70(t,j＝6.4hz,2h),1.98(dd,j＝13.7,6.8hz,4h),1.35–1.13(m,18h),0.88–0.73(m,6h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ130.2,127.9,31.9,31.5,29.7,29.5,29.4,29.3,27.3,27.2,25.6,22.7,22.6,14.2,14.1.
实施例19、制备(z)-十八烷基-9-烯
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.41–5.29(m,2h),2.09–1.96(m,4h),1.27(s,24h),0.88(t,j＝6.8hz,6h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ129.8,31.9,29.8,29.5,29.3,27.1,22.6,14.0.
实施例20、制备(z)-二十二烷基-9-烯
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.40–5.29(m,2h),2.01(dd,j＝12.1,6.5hz,4h),1.26(s,32h),0.88(t,j＝6.8hz,6h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ129.9,32.0,31.9,29.8,29.7,29.7,29.6,29.5,29.4,29.3,27.2,22.7,14.1.
实施例21、制备4-丁基-n,n-双(2-氯乙基)苯胺
反应式：
方法同实施例1，区别在于上式所示反应物，产率见表1。
对所得产物进行核磁共振分析，结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.08(d,j＝8.7hz,2h),6.64(d,j＝8.7hz,2h),3.74–3.67(m,4h),3.66–3.59(m,4h),2.61–2.45(m,2h),1.60–1.52(m,2h),1.40–1.33(m,2h),0.93(t,j＝7.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ142.4,129.0,128.6,111.4,52.9,39.2,33.5,32.8,21.3,12.9.
hrms(esi)calcdforc14h22cl2n [(m h) ]:274.1124,found:274.1126.
表1钴催化的烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化产物收率表
实施例22、制备4-甲基-1-甲苯磺酰基哌啶(克级反应)
反应式：
具体方法如下：
在10ml的schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，f891410反应管，容量10ml，磨口14/20)中加入无水溴化钴(10mol％)、1,6-双(二苯基膦)己烷(12mol％)，烷基活性羧酸酯(5mmol，2220mg)。用氩气完全置换管内空气三次，然后在氩气氛围下加n,n-二甲基甲酰胺(50ml)和三甲基铝(2.0minhexane,1.5equiv)。该反应体系室温25℃条件下连续搅拌24小时(使用ika磁力搅拌器，rct基本型，搅拌速度500转/分钟)。反应完毕后，使用酒石酸钠饱和水溶液淬灭该反应并用乙酸乙酯萃取反应液，再将萃取液用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，buchi旋转蒸发仪r-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，c383040c具砂板存储球层析柱，35/20，
实施例23-41及对比例1-3、制备4-甲基-1-甲苯磺酰基哌啶
反应式：
方法同实施例1，区别在于工艺条件，产率见下表2。
表2不同工艺条件下钴催化的烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化产物收率表
通过和对比例1-3的对比可知，钴盐和膦配体在烷基活性羧酸酯的脱酸及甲基化中具有较好的催化活性，二者缺一不可；且钴盐和膦配体的用量配比、烷基活性羧酸酯与三甲基铝的用量配比以及有机溶剂的选择均对反应有重要影响。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在钴催化剂、膦配体和有机溶剂存在的条件下，将下式(1)所示的烷基活性羧酸酯类化合物与三甲基铝反应，得到式(2)所示的原位甲基化的产物：
其中，r为取代或未取代的c1～c20烷基或者取代或未取代的c3～c20环烷基，当所述取代或未取代的基团具有取代基时，所述取代基为酰胺基、磺酰胺基、硼酯基、缩醛基、卤素、c2～c20烯基、三氟甲基、c1～c20烷氧基、c6～c20芳氧基、c6～c20芳基、c3～c20杂芳基、c1～c20烷胺基以及c6～c20芳胺基中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三甲基铝与烷基活性羧酸酯化合物的摩尔比为1.0～2.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钴催化剂与膦配体的摩尔比为1：1～1：2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钴催化剂的摩尔用量为所述烷基活性羧酸酯类化合物的摩尔用量的5％～50％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱羧及转金属化的反应温度为0℃～60℃，时间为1小时～24小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代基为对甲苯磺酰胺基、苯甲酰胺基、硼酯基、缩醛基、卤素、c2～c20烯基、三氟甲基、甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、吲哚基、二乙胺基、哌啶基中的一种或多种的组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述钴催化选自溴化钴、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸钴中的至少一种。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述膦配体选自1,1-双(二苯基膦)甲烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,5-双(二苯基膦)戊烷、1,6-双(二苯基膦)己烷、1,2-双(二环己基膦)乙烷、1,3-双(二环己基膦)丙烷、三环己基膦、三苯基膦中的至少一种。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、丙酮以及乙酸乙酯中的至少一种。
技术总结