本发明涉及一种制备阿帕替尼的方法。
背景技术：
在恶性肿瘤的生长和转移过程中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。抑制肿瘤新生血管是治疗肿瘤的一种重要手段，酪氨酸激酶血管内皮生长因子(vegf)及其受体(vegfr)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。阿帕替尼是一种新一代酪氨酸激酶抑制剂，弥补了国内实体瘤特效药的缺口，临床实践有胃癌、肺癌等，由于该药可以阻断肿瘤新生血管生成的机制，可尝试用于血管瘤副反应，联用pd1抗体治疗肺癌等，相关肺癌适应症已报至国家药监局审批。
目前，阿帕替尼的合成路线主要步骤如下：
以1-(4-硝基苯基)环戊基腈为起始原料，经钯炭催化氢化得到1-(4-氨基苯基)环戊基腈，然后与2-氯烟酰氯酰胺化反应，再和4-氨甲基吡啶经取代反应制备阿帕替尼粗品，最终经过柱层析纯化得到阿帕替尼。该反应路线的延伸：以苯乙腈为原料，和1,4-二溴丁烷于强碱氢氧化钠或氢化钠作用下缩合生成1-氰基-1-苯基环戊烷，经过硝化反应得1-(4-硝基苯基)环戊基腈，三氯化铁催化水合肼还原或铁粉、锌粉还原硝基为氨基得到1-(4-氨基苯基)环戊基腈，然后和2-氯烟酰氯酰胺化缩合制备n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺，再和4-氨甲基吡啶反应得到阿帕替尼，五步反应总收率为33.5-43.2％(以苯乙腈计)。
上述合成路线反应步骤长，原料2-氯烟酰氯价格较高；酰胺化反应产物n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺的氯原子邻位为酰胺官能团，不足以活化氯原子进行取代反应，取代反应活性低，导致n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺和4-氨甲基吡啶进行取代反应时需要较高反应温度和较长反应时间，较为苛刻的反应条件造成较多的副反应和产品降解，所得阿帕替尼纯度只有95-96％，不利于产品纯度保证和杂质控制，并且产率较低。
中间体2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸酯是一种可用原料，但如上所述，反应活性的影响因素很多，这种酯与胺酰胺化反应常需要高温，反应需强碱或催化剂，很多物料需缓慢加入，最好滴加，有文献认为这种酯需避免发生自身酰胺化，总之，现有技术中操作繁琐不便，时间对工业上也是极大的成本，产物体系复杂，纯化工作也比较复杂。
技术实现要素：
本发明克服了现有技术的偏见，坚持探索酯与胺酰胺化反应，筛到了一种制备阿帕替尼的方法，其物料可直接混合反应，无需滴加，合成、纯化都很简便，成本低，产物纯度很高，而收率无论以酯或胺原料计算，均很高，收率可高达94.3％，相比同等现有技术可高出数十个百分点。
本发明采用的技术方案为：
一种制备阿帕替尼的方法，包括在催化剂存在下，使1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯直接混合以进行酰胺化反应，得到阿帕替尼。2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯即2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与中级醇形成的酯，中级醇可为异戊醇或活性戊醇(2-甲基-1-丁醇)，酯可购买、定制或参照常规技术进行合成，比如2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸异戊醇酯或2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸活性戊醇酯可由n-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶与异戊醇或活性戊醇对应在酸的作用下，经酯化反应得到。
任选地，所述1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯的摩尔比为1.05-1.15:1，如为1.1:1。
任选地，所述催化剂为路易斯酸，如sncl4。
任选地，所述催化剂与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯的摩尔比为1-3:100，如为1:50。
任选地，所述酰胺化反应的溶剂为有机弱碱，如二甲基乙酰胺。溶剂的用量以充分溶解原料为准，可为1毫摩尔2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯用2-6ml二甲基乙酰胺。
任选地，所述酰胺化反应的温度为50-150℃，如100℃。
任选地，所述酰胺化反应的时间为6-8h。
任选地，所述反应的后处理包括：用乙酸乙酯水溶液萃取，然后再用异丙醇重结晶得到阿帕替尼；析晶时可辅以搅拌。乙酸乙酯水溶液中，乙酸乙酯和水体积比可为1:1，用量可为1毫摩尔2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯用2-6ml，如4ml；异丙醇析晶可通过降至低温实现，如在0℃下析晶，时间可为1h；异丙醇用量可为1毫摩尔2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯用2-6ml，如4ml。
本发明的有益效果为：
本发明克服了现有技术的偏见，坚持探索酯与胺酰胺化反应，筛到了一种制备阿帕替尼的方法，其物料可直接混合反应，无需滴加，合成、纯化都很简便，成本低，产物纯度很高，而收率无论以酯或胺原料计算，均很高，收率可高达94.3％，相比同等现有技术高出数十个百分点。
具体实施方式
实施例1：
向接有搅拌器、温度计的烧瓶中，加入1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈52.5mmol，再加入n,n-二甲基乙酰胺100ml并升温使1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈溶解好，升温至100℃后保持恒温，然后直接加入2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸异戊醇酯50mmol，加入sncl41mmol，继续保持恒温搅拌反应6h，然后冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯水溶液进行萃取(其中，乙酸乙酯和水的体积比为1:1)，再把萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的异丙醇中，加热至60℃使溶解均匀，然后降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，过滤，烘干得白色固体17.1g，经鉴定为阿帕替尼，其hplc纯度为97.6％。
ms：398.3(m h)；
1hnmr(dmso-d6)：δ10.34(s,1h),8.47(d,2h),8.46(br,1h),8.17-8.16(d,1h),8.12-8.10(d,1h),7.80-7.76(d,2h),7.51-7.49(d,2h),7.32-7.28(d,2h),6.71-
6.68(d,1h),4.74-4.69(d,2h),2.41-2.38(m,2h),2.07-2.03(m,2h),1.89-1.87(m,4h)。
实施例2：
向接有搅拌器、温度计的烧瓶中，加入1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈52.5mmol，再加入n,n-二甲基乙酰胺100ml并升温使1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈溶解好，升温至100℃后保持恒温，然后直接加入2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸活性戊醇酯50mmol，加入sncl41mmol，继续保持恒温搅拌反应6h，然后冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯水溶液进行萃取(其中，乙酸乙酯和水的体积比为1:1)，再把萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的异丙醇中，加热至60℃使溶解均匀，然后降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，过滤，烘干得阿帕替尼白色固体15.6g，阿帕替尼hplc纯度为90.5％。
实施例3：
向接有搅拌器、温度计的烧瓶中，加入1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈55mmol，再加入n,n-二甲基乙酰胺100ml并升温使1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈溶解好，升温至100℃后保持恒温，然后直接加入2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸异戊醇酯50mmol，加入sncl41mmol，继续保持恒温搅拌反应6h，然后冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯水溶液进行萃取(其中，乙酸乙酯和水的体积比为1:1)，再把萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的异丙醇中，加热至60℃使溶解均匀，然后降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，过滤，烘干得阿帕替尼白色固体18.8g，阿帕替尼hplc纯度为99.6％。
实施例4：
向接有搅拌器、温度计的烧瓶中，加入1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈57.5mmol，再加入n,n-二甲基乙酰胺100ml并升温使1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈溶解好，升温至100℃后保持恒温，然后直接加入2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸异戊醇酯50mmol，加入sncl41mmol，继续保持恒温搅拌反应6h，然后冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯水溶液进行萃取(其中，乙酸乙酯和水的体积比为1:1)，再把萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的异丙醇中，加热至60℃使溶解均匀，然后降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，过滤，烘干得阿帕替尼白色固体17.6g，阿帕替尼hplc纯度为96.1％。
对比例：
1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷(20.1g)加入到甲醇(250ml)中，缓慢分批加入甲醇钠(8.1g)，室温搅拌30min，冰浴冷却至5～10℃，缓慢分批加入2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯(20.3g)，升温至65℃，反应12h，降至5～10℃，滴加1n盐酸调至中性，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得阿帕替尼，白色固体25.7g，收率77.5％，纯度为98.6％。
1.制备阿帕替尼的方法，包括在催化剂存在下，使1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯直接混合以进行酰胺化反应，得到阿帕替尼。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯为2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸异戊醇酯或2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸活性戊醇酯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯的摩尔比为1.05-1.15:1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯的摩尔比为1.1:1。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为路易斯酸催化剂。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为sncl4。
7.如任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述催化剂与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯的摩尔比为1-3:100，如为1:50。
8.如任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述酰胺化反应的溶剂为有机弱碱。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基乙酰胺。
10.如任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述反应的后处理包括：用乙酸乙酯水溶液萃取，然后再用异丙醇重结晶得到阿帕替尼。
技术总结