本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种萘环-吡唑型化合物及其制备方法和在制备微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
微管是真核细胞骨架的重要组成部分，由α、β微管蛋白以二聚体的形式组成。微管在真核细胞的很多细胞功能中具有重要的作用，例如细胞信号传导、细胞内转运、分泌、维持细胞形状以及细胞分裂增殖等。细胞内的微管呈现出不断聚合和解聚的特征，干扰微管的动力学稳定性能够导致细胞分裂停滞在g2/m期，最终导致细胞凋亡。因此，微管蛋白现在已成为一种十分重要的抗肿瘤药物研究靶点。
吡唑是一种重要的含氮五元杂环，广泛存在于许多活性天然产物和合成化合物中，在药物化学和药物研究中得到了广泛的关注和研究。目前，吡唑类化合物已报到具有多种生物活性，例如抗炎症、抗菌、抗结核、抗hiv和抗肿瘤。许多含有吡唑结构的药物已应用于临床，例如塞来昔布(celecoxib)、氯那唑酸(lonazolac)、嘧吡唑(mepirizole)、利莫那班(rimonabant)、双苯米唑(difenamizole)、氨乙吡啶(betazole)等。另一方面，萘环是一个重要的药物研究药效官能团，存在于很多活性化合物中，尤其是抗肿瘤化合物中。因此，为了发现新型的微管蛋白抑制剂类抗肿瘤化合物，我们设计合成了一种萘环-吡唑型化合物。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种萘环-吡唑型化合物及其制备方法，以及提供上述萘环-吡唑型化合物在制备微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物上的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种萘环-吡唑型化合物，所述化合物具有如式(i)所示结构：
其中，通式i中的r至少为氢、卤素、c1～c3烷氧基、c1～c3烷基、硝基、胺基、羟基中的一种。
一种萘环-吡唑型化合物的制备方法，所述方法具体包括以下步骤：
步骤1：将1-甲氧基萘、取代苯乙酸和三氟乙酸酐加入反应瓶中，再加入三氟乙酸作为溶剂，反应液在室温下搅拌反应12-24小时，制得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮和dmf-dma混匀，加热回流反应12-24小时，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮和水合肼置于反应瓶中，加入异丙醇，20℃～50℃下反应1-5小时，制备得到通式(i)化合物。
优选的，所述步骤1中，1-甲氧基萘、取代苯乙酸与三氟乙酸酐的摩尔比例为(1-2):1:(1-2)。
优选的，所述步骤2中，1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮与dmf-dma的摩尔比例为1:(1-10)。
优选的，所述步骤3中，(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮与水合肼的摩尔比例为1:(1-10)。
另外，本发明还请求保护上述萘环-吡唑型化合物在制备微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明公开的一种萘环-吡唑型化合物及其制备方法与应用，具有如下优点：
1、本发明提供的一种萘环-吡唑型化合物的制备方法简单，合成路线较短，反应条件温和，对实验设备要求较低，适于工业化生产；
2、本发明公开提供的萘环-吡唑型化合物具有良好的抑制微管蛋白聚合的活性和抑制肿瘤细胞增殖的作用，可以作为研究新型微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物的先导化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明一种萘环-吡唑型化合物的制备流程图。
图2为本发明实施例提供的一种萘环-吡唑型化合物对微管蛋白聚合影响图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
本发明公开了一种萘环-吡唑型化合物，具有如式(i)所示结构通式：
其中，通式i中的r至少为氢、卤素、c1～c3烷氧基、c1～c3烷基、硝基、胺基、羟基中的一种。
如附图1所示，本发明还提供制备上述通式i的萘环-吡唑型化合物的方法，该方法包括下列步骤：
步骤1：将1-甲氧基萘、取代苯乙酸和三氟乙酸酐加入反应瓶中，摩尔比为(1-2):1:(1-2)，再加入三氟乙酸作为溶剂，反应液在室温下搅拌反应12-24小时，制得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮和dmf-dma混匀，摩尔比例为1:(1-10)，回流反应12-24小时，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮和水合肼置于反应瓶中，摩尔比例为1:(1-10)，加入异丙醇，20℃～50℃下反应1-5小时，制备得到通式(i)化合物。
为了进一步说明本发明公开的技术方案，发明人还进行了如下实施例：
实施例一：
一种5-(4-甲氧基萘-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1h-吡唑(1)的制备
化合物1的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、3,4,5-三甲氧基苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物1。
其中化合物1为褐色固体，收率为49％；且化合物1的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.37(s,6h),3.71(s,3h),3.97(s,3h),6.26(s,2h),6.67(d,1h,j＝8.0hz),7.30(d,1h,j＝8.0hz),7.34(d,1h,j＝8.0hz),7.43(dt,j＝8.0hz,0.8hz),7.57(d,1h,j＝8.0hz),7.59(s,1h),8.26(d,1h,j＝8.0hz),10.65(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.6,60.9,103.3,103.9,120.9,121.1,122.2,125.5,125.8,127.2,128.3,128.9,133.1,133.9,136.3,141.5,153.0,156.2.
以下实施例的制备方法与实施例一类似。
实施例二：
一种5-(4-甲氧基萘-1-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑(2)的制备
化合物2的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、4-甲氧基苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物2。
其中化合物2为黄色油状物，收率为67％；且化合物2的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.69(s,3h),4.02(s,3h),6.64(d,2h,j＝8.8hz),6.77(d,1h,j＝8.0hz),7.04(d,2h,j＝8.8hz),7.34-7.37(m,2h),7.43-7.47(m,1h),7.60(d,1h,j＝8.0hz),7.74(s,1h),8.29(d,1h,j＝8.0hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.2,55.7,103.4,113.9,120.6,120.9,122.3,125.3,125.5,125.6,125.8,127.3,128.1,128.9,133.0,136.0,140.0,156.3,158.0.
实施例三：
一种5-(4-甲氧基萘-1-基)-4-(4-甲基苯基)-1h-吡唑(3)的制备
化合物3的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、4-甲基苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-甲基苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-甲基苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物3。
其中化合物3为黄色固体，收率为52％；且化合物3的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.10(s,3h),3.98(s,3h),6.85(d,2h,j＝8.0hz),6.95(d,2h,j＝8.0hz),7.00(d,1h,j＝8.0hz),7.34-7.38(m,2h),7.42-7.47(m,2h),8.00(s,1h),8.17(d,1h,j＝8.0hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:21.1,56.2,104.6,120.4,122.3,125.4,126.0,126.7,127.4,129.3,129.5,130.8,133.0,135.2,155.7.
实施例四：
一种4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(4)的制备
化合物4的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、4-氯苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-氯苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-氯苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物4。
其中化合物4为黄色固体，收率为93％；且化合物4的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.99(s,3h),7.01(d,1h,j＝8.0hz),7.06(d,2h,j＝8.4hz),7.12(d,2h,j＝8.4hz),7.35-7.40(m,2h),7.44-7.47(m,2h),8.09(s,1h),8.18(d,1h,j＝8.0hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:56.2,104.6,119.3,122.3,125.4,125.8,126.1,127.6,128.4,128.9,129.4,130.7,132.7,132.9,155.8.
实施例五：
一种4-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(5)的制备
化合物5的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、2-氯苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-氯苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-氯苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物5。
其中化合物5为黄色固体，收率为94％；且化合物5的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.94(s,3h),6.62(d,1h,j＝8.0hz),6.85-6.91(m,2h),6.99-7.03(m,1h),7.24(d,1h,j＝8.0hz),7.31-7.41(m,3h),7.50(s,1h),7.80(d,1h,j＝8.0hz),8.24(d,1h,j＝8.0hz),11.20(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.5,103.3,118.1,120.9,122.1,125.4,125.6,125.7,126.5,126.9,127.9,128.7,129.8,131.8,132.1,132.7,133.3,135.8,143.9,155.9.
实施例六：
一种5-(4-甲氧基萘-1-基)-4-(2-甲氧基苯基)-1h-吡唑(6)的制备
化合物6的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、2-甲氧基苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物6。
其中化合物6为黄色油状物，收率为78％；且化合物6的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.48(s,3h),3.97(s,3h),6.64(t,1h,j＝8.0hz),6.69(d,1h,j＝8.0hz),6.76(d,1h,j＝8.0hz),6.92(d,1h,j＝7.6hz),7.08(dt,1h,j＝8.0hz,1.6hz),7.27(d,1h,j＝8.0hz),7.34(t,1h,j＝7.6hz),7.42(t,1h,j＝8.4hz),7.72(dd,1h,j＝8.0hz,3.2hz),7.79(s,1h),8.27(d,1h,j＝8.0hz),10.62(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.1,55.6,103.4,110.9,117.2,120.5,121.9,122.0,125.3,125.7,127.5,126.9,127.7,128.2,130.3,132.8,136.0,142.8,155.8,156.5.
实施例七：
一种4-(3-氟4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(7)的制备
化合物7的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、3-氟4-甲氧基苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氟4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氟4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物7。
其中化合物7为褐色油状物，收率为95％；且化合物7的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.74(s,3h),4.00(s,3h),6.65-6.78(m,4h),7.28-7.32(m,2h),7.39-7.44(m,2h),7.78(s,1h),8.27(d,1h,j＝8.0hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.7,56.1,103.4,113.4,114.8(d,1c,j＝19.3hz),122.6,123.2,124.7,125.7,125.8,127.6,129.3,132.1,146.8(d,1c,j＝10.5hz),151.0(d,1c,j＝244.3hz),157.1.
实施例八：
一种5-(4-甲氧基萘-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑(8)的制备
化合物8的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、3-甲氧基苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物8。
其中化合物8为黄色油状物，收率为83％；且化合物8的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.43(s,3h),4.02(s,3h),6.60-6.65(m,2h),6.73(d,1h,j＝8.0hz),6.76(d,1h,j＝8.0hz),7.02(t,1h,j＝8.0hz),7.34-7.38(m,2h),7.45(t,1h,j＝8.0hz),7.58(d,1h,j＝8.4hz),7.78(s,1h),8.29(d,1h,j＝8.4hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:54.9,55.7,103.4,112.1,112.2,119.4,120.5,121.0,122.3,125.5,125.6,125.7,127.3,128.9,129.5,133.0,134.0,136.1,140.7,156.4,159.5.
实施例九：
一种4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(9)的制备
化合物9的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、3,4-二甲氧基苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物9。
其中化合物9为黄色固体，收率为52％；且化合物9的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.8(s,3h),3.76(s,3h),4.01(s,3h),6.52(d,1h,j＝2.0hz),6.64(d,1h,j＝8.4hz),6.75-6.78(m,2h),7.33-7.37(m,2h),7.42-7.46(m,1h),7.59(d,1h,j＝8.4hz),7.76(s,1h),8.28(d,1h,j＝8.4hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.3,55.7,55.8,103.4,110.3,111.2,119.0,120.7,120.9,122.3,125.5,125.6,127.3,128.9,133.0,135.5,140.2,147.4,148.6,156.3.
实施例十：
一种4-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(10)的制备
化合物10的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、4-乙氧基苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-乙氧基苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-乙氧基苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物10。
其中化合物10为黄色固体，收率为56％；且化合物10的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.32(t,3h,j＝6.8hz),3.87(q,2h,j＝6.8hz),4.01(s,3h),6.62(d,2h,j＝8.8hz),6.74(d,1h,j＝8.0hz),7.00(d,2h,j＝8.8hz),7.32-7.36(m,2h),7.44(t,1h,j＝8.4hz),7.60(d,1h,j＝8.4hz),7.65-7.67(m,1h),8.28(d,1h,j＝8.4hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:15.0,55.7,63.3,103.4,114.4,120.7,120.9,122.3,125.2,125.6,125.7,127.2,128.0,128.1,128.2,128.8,128.9,132.9,135.5,140.2,156.2,157.4.
实施例十一：
一种4-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(11)的制备
化合物11的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、2-氟苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-氟苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-氟苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物11。
其中化合物11为黄色油状物，收率为94％；且化合物11的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.97(s,3h),6.64(d,1h,j＝8.0hz),6.70(dt,1h,j＝8.0hz,2.0hz),6.79(dt,1h,j＝8.0hz,2.0hz),6.97-7.06(m,2h),7.25-7.31(m,2h),7.40(t,1h,j＝8.0hz),7.54(d,1h,j＝8.4hz),7.78(d,1h,j＝2.0hz),8.24(d,1h,j＝8.4hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.6,103.3,114.9,115.7(d,1c,j＝22.1hz),119.8,119.8(d,1c,j＝18.6hz),122.3,124.0(d,1c,j＝3.0hz),125.1,125.5,125.6,127.2,128.3,128.8(d,1c,j＝6.8hz),130.0,132.3,134.9,143.4,156.4,158.4(d,1c,j＝246.3hz)..
实施例十二：
一种4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(12)的制备
化合物12的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物12。
其中化合物12为白色固体，收率为76％；且化合物12的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.03(s,3h),5.82(s,2h),6.56-6.34(m,3h),6.77(d,1h,j＝8.0hz),7.34-7.39(m,2h),7.43-7.47(m,1h),7.55(d,1h,j＝8.0hz),7.75(s,1h),8.29(d,1h,j＝8.0hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.7,100.9,103.4,107.7,108.5,119.9,120.6,122.4,125.3,125.7,125.8,126.6,127.4,128.9,132.8,146.1,147.6,156.5.
实施例十三：
一种4-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(13)的制备
化合物13的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、4-氟苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-氟苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物13。
其中化合物13为白色固体，收率为88％；且化合物13的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.02(s,3h),6.74-6.81(m,3h),7.03-7.07(m,2h),7.32-7.36(m,2h),7.43-7.47(m,1h),7.56(d,1h,j＝8.4hz),7.68(s,1h),8.29(d,1h,j＝8.0hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.7,103.4,115.3(d,2c,j＝21.2hz),120.1,120.3,122.4,125.4,125.7,125.8,127.3(d,1c,j＝3.9hz),128.5,128.5,128.8,128.8,132.7,135.6,140.7,156.4,160.2(d,1c,j＝244hz).
实施例十四：
一种4-(2-溴苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(14)的制备
化合物14的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、2-溴苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-溴苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-溴苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-溴苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(2-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物14。
其中化合物14为黄色油状物，收率为68％；且化合物14的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.94(s,3h),6.62(d,1h,j＝8.0hz),6.89-6.95(m,3h),7.23(d,1h,j＝8.0hz),7.34-7.42(m,2h),7.50-7.53(m,1h),7.56(s,1h),7.80(d,1h,j＝8.0hz),8.22(d,1h,j＝8.0hz)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.5,103.3,120.0,120.6,122.1,124.0,125.4,125.6,125.6,126.9,127.1,128.2,128.2,132.1,132.6,133.0,134.1,155.9.
实施例十五：
一种4-(3-溴苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(15)的制备
化合物15的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、3-溴苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-溴苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-溴苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物15。
其中化合物15为黄色油状物，收率为85％；且化合物15的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.02(s,3h),6.73(d,1h,j＝8.0hz),6.87-6.88(m,2h),7.17-7.20(m,1h),7.30-7.36(m,3h),7.46(t,1h,j＝7.6hz),7.55-7.58(m,2h),8.31(d,1h,j＝8.4hz),10.48(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.7,103.4,119.7,120.1,122.4,122.5,125.4,125.5,125.7,125.8,127.3,128.9,129.1,129.8,130.0,132.7,135.0,135.2,141.4,156.4.
实施例十六：
一种4-(3-氯苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(16)的制备
化合物16的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、3-氯苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氯苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氯苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物16。
其中化合物16为红色油状物，收率为48％；且化合物16的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.03(s,3h),6.80(d,1h,j＝8.0hz),6.88(d,1h,j＝8.0hz),6.97(t,1h,j＝8.0hz),7.03-7.06(m,1h),7.22(t,1h,j＝2.0hz),7.34-7.38(m,2h),7.44-7.48(m,1h),7.53(d,1h,j＝8.4hz),7.84(s,1h),8.30(d,1h,j＝8.0hz),9.04(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.7,103.4,119.7,122.4,125.2,125.7,125.8,126.4,126.9,127.5,129.0,129.8,132.7,134.3,134.5,134.9,156.6.
实施例十七：
一种4-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基萘-1-基)-1h-吡唑(17)的制备
化合物17的结构式如下所示：
具体制备步骤如下：
步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、3-氟苯乙酸(1.0mmol)、三氟乙酸酐(2.0mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氟苯基)乙烷-1-酮。
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氟苯基)乙烷-1-酮(1.0mmol)、dmf-dma(10.0mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5mmol)、水合肼(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml异丙醇，40℃下反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得到化合物17。
其中化合物17为黄色油状物，收率为53％；且化合物17的核磁氢谱与核磁碳谱的数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.02(s,3h),6.73-6.86(m,4h),7.01-7.07(m,1h),7.33-7.36(m,2h),7.44-7.48(m,1h),7.55(d,1h,j＝8.4hz),7.64-7.65(m,1h),8.30(d,1h,j＝8.4hz),9.75(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:55.7,103.4,112.9(d,1c,j＝21.1hz),113.5(d,1c,j＝22.0hz),120.1,120.1,122.4,122.6,125.3,125.7,125.8,127.3,128.9,129.9,132.7,135.0(d,1c,j＝8.4hz),135.4,141.1,156.5,161.6(d,1c,j＝243.3hz).
为了进一步验证本发明的优异效果，发明人还进行了如下实验对比：
实验一
将复苏后的乳腺癌mcf-7细胞接种于96孔板中，并在37℃下培养24小时，再将dmso、不同浓度的目标化合物或阳性药物顺铂加入到98孔板中，再培养48小时。细胞培养结束后，采用标准mtt操作方法，检测各个孔在570nm处的吸光度值，检测由本发明制备的萘环-吡唑型化合物对肿瘤细胞生长的抑制率，并采用spss软件计算化合物对肿瘤细胞的ic50，实验结果见表1。
表1.萘环-吡唑型化合物的抑制乳腺癌mcf-7细胞增殖活性(ic50)
由表1可以看出大部分萘环-吡唑型化合物对乳腺癌mcf-7细胞具有良好的抑制增殖活性，以萘环-吡唑型化合物1、2、3、7、8、10活性较好，ic50分别为4.17±0.36μm、4.61±0.27μm、3.93±0.31μm、3.85±0.24μm、3.96±0.39μm、2.78±0.24μm。其中萘环-吡唑型化合物10的活性最好，对乳腺癌mcf-7细胞的抑制ic50为2.78±0.24μm，而阳性对照药物顺铂的ic50为15.24±1.27μm。
实验二
采用体外微管蛋白聚合抑制实验检测萘环-吡唑型化合物对微管蛋白的抑制活性。
实验操作为：首先将不同浓度的萘环-吡唑型化合物10或秋水仙碱加入到含有1mmgtp和5％甘油的pem缓冲液中(100mmpipes、1mmmgcl2和1mmegta)；然后将混合物立即置于37℃恒温酶标仪中，于340nm波长处测定吸光度的变化，每分钟测定1次，连续测定20分钟；最后将吸光度与时间做曲线，观察化合物10对微管蛋白聚合的影响。
实验结果如图2所示，化合物10与阳性对照秋水仙碱作用结果相似，具有较好的抑制微管蛋白聚合的活性，随着化合物浓度的提高，对微管蛋白聚合的抑制活性越强，呈现出一种剂量依存关系，说明化合物10是一种新型的微管蛋白抑制剂，其抑制ic50为4.6μm。
上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围的情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
1.一种萘环-吡唑型化合物，其特征在于，所述化合物具有如式(i)所示结构：
其中，通式i中的r至少为氢、卤素、c1～c3烷氧基、c1～c3烷基、硝基、胺基、羟基中的一种。
2.一种如权利要求1所述的萘环-吡唑型化合物的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：
步骤1：将1-甲氧基萘、取代苯乙酸和三氟乙酸酐加入反应瓶中，再加入三氟乙酸作为溶剂，反应液在室温下搅拌反应12-24小时，制得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮和dmf-dma混匀，加热回流反应12-24小时，制得(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；
步骤3：将(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮和水合肼置于反应瓶中，加入异丙醇，20℃～50℃下反应1-5小时，制备得到通式(i)化合物。
3.根据权利要求2所述的一种萘环-吡唑型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，1-甲氧基萘、取代苯乙酸与三氟乙酸酐的摩尔比例为(1-2):1:(1-2)。
4.根据权利要求2所述的一种萘环-吡唑型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮与dmf-dma的摩尔比例为1:(1-10)。
5.根据权利要求2所述的一种萘环-吡唑型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，(e)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮与水合肼的摩尔比例为1:(1-10)。
6.一种如权利要求1所述的萘环-吡唑型化合物或如权利要求2～5任一所述方法制备的萘环-吡唑型化合物在制备微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物中的应用。
技术总结