本发明属于高分子材料领域，特别涉及一种1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物及其制法和应用。
背景技术：
咪唑类化合物是一类重要的生物活性分子，例如具有抗菌性、抗氧化性；具有抗炎作用、抗寄生虫作用等，因此在医药领域具有广泛的应用前景。例如，化合物a是在农药和医药领域广泛应用的苯菌灵，它是一种高效的抗菌药物。化合物b是一种有效的抗甲状腺药物。化合物c具有很强的抗氧化性。所以咪唑类化合物在合成化学、药物化学、生物学领域引起了广泛的关注。由于咪唑环中氮原子上的取代基对整个分子的药物活性有重要的影响，同时很多1,3-二取代的咪唑类化合物展现出了较好的药物活性。因此，开发一种高效地构建1,3-二取代的咪唑类化合物的方法有助于快速、高效地发现一些新药物或者药物前体，进而推动新药的开发。
需要指出的是，这些含1,3-二取代咪唑核的药物分子其传统的获取途径是通过化学合成的方法多步合成。但是多步合成操作繁琐，原子利用率低，并且需要当量或者过量的碱去实现咪唑结构中氮原子的官能团化。因此开发一种用更少的步骤、催化量的碱、在温和条件下高效地合成1,3-二取代的咪唑类化合物的方法具有巨大的应用价值。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物。
本发明另一目的在于提供上述1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物，其化学结构通式如下式i所示：
其中，虚线代表化学键或者不存在，当虚线代表化学键时，r1代表虚线所在的苯环上的至少一个取代基；当虚线代表不存在时，r1代表虚线所连接的两个c原子上的一个或两个取代基；r1相对独立的选自h、卤素、硝基、甲基和甲氧基中的至少一种，r2选自环己基、苯乙基、以及苯环上有至少一个取代基的苯乙基中的一种，其中取代基均相对独立的选自烷氧基、烷基或卤原子；r3选自co2me,co2et,co2ipr和co2tbu酯基中的一种；r4选自芳基或取代芳基，其中取代芳基中的取代基为烷氧基、卤原子中的一种。
优选的，所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物，其化学结构为如下所示结构中的一种：
更优选的，所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的结构：
一种上述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在氮气保护下，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在反应温度为25-150℃下搅拌至其中至少一种原料反应完全，然后将所得反应液纯化即得所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物，具体反应路线如下所示：
其中，虚线代表化学键或者不存在，当虚线代表化学键时，r1代表虚线所在的苯环上的至少一个取代基；当虚线代表不存在时，r1代表虚线所连接的两个c原子上的一个或两个取代基；r1相对独立的选自h、卤素、硝基、甲基和甲氧基中的至少一种，r2选自环己基、苯乙基、以及苯环上至少有一个取代基的苯乙基中的一种，其中取代基均相对独立的选自烷氧基、烷基或卤原子；r3选自co2me,co2et,co2ipr和co2tbu酯基中的一种；r4选自芳基或取代芳基，其中取代芳基中的取代基为烷氧基、卤原子中的一种。
所述的式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物的用量满足：所述式ⅱ所示化合物的物质的量为式ⅲ所示化合物的物质的量的y倍，y＝2-10。
式ⅱ所示化合物为3-(亚胺基)-2-芳基-丙烯酸酯，可按照以下文献方法合成[angew.chem.int.ed.2020，59,614-621]。
式iii所示化合物为2-巯基咪唑化合物，购买自萨恩化学技术(上海)有限公司。
所述的催化剂为三乙烯二胺[dabco]、三乙胺[et3n]、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯[tbd]、碳酸钾[k2co3]、叔丁醇钾[tbuok]、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯[dbu]中的至少一种；所述的催化剂的用量为式ⅲ所示化合物的摩尔量的x％，x＝1-200；
所述的溶剂为甲苯(toluene)、二氯甲烷(dcm)、1,2-二氯乙烷(dce)、氯仿(chcl3)、1,1,2-三氯乙烷(chcl2ch2cl)、1,1,2,2-四氯乙烷(chcl2chcl2)、乙醚(et2o)、乙酸乙酯(etoac)、1,4-二氧六环(dioxane)、二甲基亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)、丙酮(acetone)、乙腈(ch3cn)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、硝基甲烷(ch3no2)和甲醇(ch3oh)中的至少一种；所述的溶剂仅仅作为反应介质，因此可以不用限制溶剂的用量，优选为每毫摩尔(mmol)的式ⅲ所示化合物对应使用0.1ml至50ml的溶剂。
上述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物在制备抗菌药物、消炎镇痛药物、抗寄生虫药物、自由基清除剂中的应用。
所述的抗菌药物优选为抗枯草杆菌药物、抗大肠杆菌药物、抗金黄色葡萄球菌药物或抗绿脓杆菌药物，更优选为抗枯草杆菌药物。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明提供了一种1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物及其制备方法额应用，本发明所述1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物为一系列新的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物，所述1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物具有一定的抗菌性、抗氧化性；具有抗炎作用、抗寄生虫作用等。因此有望开发成一类新型的抗菌药物、消炎镇痛药物、抗寄生虫药物、自由基清除剂。本发明所述1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的制备方法具有以下优点：原料和催化剂便宜易得；反应条件温和，操作简单方便；底物范围广，官能团兼容性好，对一系列的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑产物均可取得优秀的产率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例中式ⅱ1-14所示化合物均可按照以下文献方法合成[angew.chem.int.ed.2020，59,614-621]。
式iii所示化合物为2-巯基咪唑化合物，购买自萨恩化学技术(上海)有限公司。
实施例1
式i-1所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ⅱ-1(101.7mg,0.30mmol)、2-巯基苯并咪唑iii-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[dabco](1.7mg,0.015mmol)和溶剂ch3cn(1.0ml)。将反应液在70℃下搅拌1h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-1白色固体38.1mg，产率92％。
式i-1所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.11-2.18(m,2h),2.58-2.67(m,4h),3.07-3.12(m,2h),3.632(s,6h),3.634(s,6h),3.88(s,6h),6.35-6.39(m,4h),6.58(dd,j＝8.5,2.0hz,2h),6.75(d,j＝8.0hz,2h),6.83-6.90(m,8h),7.08(brs,4h),8.99(dd,j＝7.5,3.0hz,2h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ170.20,167.81,148.86,148.28,147.65,134.39,131.21,130.86,130.27,127.04,126.38,123.39,120.88,111.75,111.16,109.58,97.87,55.93,55.65,51.41,44.66,35.42.hrms(esi):exactmasscalcdforc47h48n4nao8s[m na] :851.3085,found:851.3098.
实施例2
式i-2所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-((4-甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-2(92.7mg,0.30mmol)、2-巯基苯并咪唑ⅲ-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[dabco](3.4mg,0.03mmol)和溶剂ch3cn(5.0ml)。将反应液在50℃下搅拌5h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-2白色固体36.9mg，产率96％。
式i-2所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.13-2.23(m,2h),2.62-2.66(m,4h),2.98-3.05(m,2h),3.63(s,3h),3.64(s,3h),3.80(s,3h),3.81(s,3h),6.59-6.63(m,2h),6.77-6.81(m,10h),6.92-6.97(m,6h),7.06(brs,4h),8.93-8.95(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.22,167.72,158.32,148.24,134.19,131.12,130.49,130.48,130.27,130.26,129.76,129.75,127.02,126.48,123.45,113.95,109.72,98.10,55.25,51.42,44.46,34.90.hrms(esi):exactmasscalcdforc45h44n4nao6s[m na] :791.2874,found:791.2884.
实施例3
式i-3所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-((4-甲基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-3(73.3mg,0.25mmol)、2-巯基苯并咪唑ⅲ-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[et3n](1.0mg,0.01mmol)和溶剂dmf(0.5ml)。将反应液在80℃下搅拌2.5h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-3白色固体34.6mg，产率94％。
式i-3所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.15-2.24(m,2h),2.34(s,6h),2.65(t,j＝6.0hz,4h),2.99-3.06(m,2h),3.63(s,6h),6.60-6.62(m,2h),6.75-6.76(m,6h),6.92-6.94(m,6h),7.05-7.07(m,8h),8.93-8.95(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.22,167.71,148.23,135.98,135.11,134.16,131.10,130.51,129.21,128.68,127.02,126.49,123.41,109.73,98.10,51.41,44.36,35.37,21.04.hrms(esi):exactmasscalcdforc45h44n4nao4s[m na] :759.2975,found:759.2986.
实施例4
式i-4所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-((4-氟苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-4(59.4mg,0.20mmol)、2-巯基苯并咪唑ⅲ-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[tbd](7.0mg,0.05mmol)和溶剂thf(1ml)。将反应液在100℃下搅拌0.5h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-4白色固体34.6mg，产率93％。
式i-4所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.13-2.24(m,2h),2.59-2.71(m,4h),2.99-3.06(m,2h),3.63(s,6h),6.54-6.59(m,2h),6.78-6.83(m,6h),6.89-6.92(m,3h),6.93-6.98(m,7h),7.06-7.07(m,4h),8.93(dd,j＝6.8,3.6hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.23,167.76,161.72(d,j＝243hz),148.12,134.20,133.91(d,j＝3.3hz),131.16,130.46,130.28,130.20,127.02,126.50,123.57,115.33(d,j＝21.2hz),109.63,98.41,51.48,44.27(d,j＝0.9hz),35.02.hrms(esi):exactmasscalcdforc43h38f2n4nao4s[m na] :767.2474,found:767.2473..
实施例5
式i-5所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在20ml反应瓶中依次加入3-((4-氯苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-5(46.7mg,0.15mmol)、2-巯基苯并咪唑ⅲ-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[dbu](3.8mg,0.025mmol)和溶剂ch3oh(10ml)。将反应液在60℃下搅拌3h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-5白色固体36.9mg，产率95％。
式i-5所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.11-2.20(m,2h),2.59-2.69(m,4h),3.03-3.09(m,2h),3.63(s,6h),6.48-6.50(m,2h),6.80-6.84(m,6h),6.88-6.90(m,4h),6.93-6.95(m,2h),7.07(brs,4h),7.16-7.18(m,4h),8.92-8.94(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.24,167.76,148.09,136.75,134.21,132.37,131.19,130.38,130.14,128.63,127.04,126.54,123.58,109.57,98.46,51.50,44.14,35.20.hrms(esi):exactmasscalcdforc43h38cl2n4nao4s[m na] :799.1883,found:799.1890.
实施例6
式i-6所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在100ml反应瓶中依次加入3-(苯乙亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-6(30.7mg,0.11mmol)、2-巯基苯并咪唑ⅲ-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[tbd](1.0mg,0.0075mmol)和溶剂dcm(50ml)。将反应液在50℃下搅拌5h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-6白色固体33.6mg，产率95％。
式i-6所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.17-2.26(m,2h),2.69(t,j＝6.0hz,4h),3.02-3.06(m,2h),3.62(s,6h),6.59-6.61(m,2h),6.75(brs,6h),6.93-6.95(m,2h),7.04(d,j＝5.6hz,8h),7.21-7.28(m,6h),8.94-8.96(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.20,167.70,148.18,138.21,134.12,131.08,130.51,128.83,128.55,127.00,126.56,126.49,123.55,109.71,98.23,51.42,44.25,35.85.hrms(esi):exactmasscalcdforc43h40n4nao4s[m na] :731.2662,found:731.2670.
实施例7
式i-7所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在20ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯ii-7(73.8mg,0.20mmol)、2-巯基苯并咪唑iii-1(7.5mg,0.05mmol))、催化剂[dabco](3.4mg,0.03mmol)和溶剂etoac(15ml)。将反应液在65℃下搅拌9h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-7白色固体43.1mg，产率97％。
式i-7所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.18-2.25(m,2h),2.57-2.67(m,4h),3.10-3.15(m,2h),3.56(s,6h),3.631(s,6h),3.633(s,6h),3.87(s,6h),6.30-6.34(m,2h),6.40(d,j＝1.5hz,2h),6.43(d,j＝7.2hz,4h),6.58(dd,j＝8.0,1.5hz,2h),6.73(d,j＝8.0hz,2h),6.82-6.86(m,2h),7.00(brs,4h),8.97(dd,j＝7.5,3.5hz,2h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ170.39,167.75,158.03,148.86,148.40,147.60,132.23,131.01,130.31,126.63,123.36,120.80,112.46,111.72,111.20,109.55,97.30,55.88,55.47,54.80,51.37,44.65,35.39.hrms(esi):exactmasscalcdforc49h52n4nao10s[m na] :911.3296,found:911.3316.
实施例8
式i-8所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在20ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-(3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯ii-8(184.5mg,0.5mmol)、2-巯基苯并咪唑iii-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[dabco](2.2mg,0.02mmol)和溶剂etoac(10ml)将反应液在55℃下搅拌6h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-8白色固体41.3mg，产率93％。
式i-8所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.06-2.15(m,2h),2.53-2.64(m,4h),3.01-3.08(m,2h),3.54(s,6h),3.63(s,6h),3.65(s,6h),3.88(s,6h),6.39-6.41(m,4h),6.48-6.51(m,2h),6.57(dd,j＝8.0,2.0hz,2h),6.66-6.69(m,4h),6.73-6.78(m,4h),6.86-6.90(m,2h),8.94(dd,j＝7.6,2.8hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.08,167.58,158.26,148.82,148.28,147.59,135.56,130.97,130.52,127.80,123.64,123.37,120.86,116.03,112.95,111.73,111.13,109.62,97.76,55.89,55.59,54.90,51.40,44.43,35.23.hrms(esi):exactmasscalcdforc49h52n4nao10s[m na] :911.3296,found:911.3311.
实施例9
式i-9所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在20ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯ii-9(37.4mg,0.10mmol)、2-巯基苯并咪唑iii-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[et3n](6.1mg,0.06mmol)和溶剂ch3cn(8ml)。将反应液在75℃下搅拌4.5h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-9白色固体43.5mg，产率97％。
式i-9所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.11-2.18(m,2h),2.65-2.67(m,4h),3.05-3.10(m,2h),3.64(s,6h),3.67(s,6h),3.88(s,6h),6.26-6.29(m,2h),6.43(d,j＝1.5hz,2h),6.63(dd,j＝8.5,2.0hz,2h),6.77(d,j＝8.0hz,2h),6.85-6.87(m,6h),7.01(brs,4h),8.99(dd,j＝8.0,3.0hz,2h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ169.76,169.75,167.48,167.45,148.94,148.89,148.36,147.71,147.67,133.01,132.71,132.29,130.95,130.93,130.21,130.17,127.25,123.73,120.90,111.80,111.72,111.29,111.21,109.48,96.67,96.63,55.94,55.47,55.46,51.47,51.44,44.86,35.26.hrms(esi):exactmasscalcdforc47h46cl2n4nao8s[m na] :919.2306,found:919.2311.
实施例10
式i-10所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在20ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯ii-10(52.1mg,0.125mmol)、2-巯基苯并咪唑iii-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[et3n](4.5mg,0.045mmol)和ch3cn(12ml)。将反应液在45℃下搅拌4.0h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-10白色固体46.7mg，产率95％。
式i-10所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.09-2.18(m,2h),2.62-2.73(m,4h),3.03-3.09(m,2h),3.64(s,6h),3.67(s,6h),3.89(s,6h),6.24-6.28(m,2h),6.44(d,j＝1.6hz,2h),6.64(dd,j＝8.4,2.0hz,2h),6.77(d,j＝8.0hz,2h),6.84-6.88(m,2h),6.95-6.97(m,4h),7.02(d,j＝8.0hz,4h),8.98(dd,j＝7.2,2.8hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ169.68,167.43,148.89,148.29,147.66,133.50,133.07,130.97,130.21,130.17,123.75,120.93,120.53,111.76,111.22,109.46,96.66,55.92,55.46,51.45,44.87,35.26.hrms(esi):exactmasscalcdforc47h46br2n4nao8s[m na] :1007.1295,found:1007.1303.
实施例11
式i-11所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在50ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸乙酯ii-11(123.6mg,0.35mmol)、2-巯基苯并咪唑ⅲ-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[k2co3](10.4mg,0.075mmol)和溶剂dioxane(40ml)。将反应液在100℃下搅拌2h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-11白色固体40.7mg，产率95％。
式i-11所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.13-1.16(m,6h),2.11-2.21(m,2h),2.56-2.67(m,4h),3.07-3.14(m,2h),3.63(s,6h),3.87(s,6h),4.09-4.14(m,4h)，6.35-6.39(m,4h),6.57(dd,j＝8.0,1.6hz,2h),6.73(d,j＝8.0,2h),6.80-6.88(m,8h),7.08(d,j＝6.8hz,4h),8.99(dd,j＝7.6,2.8hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ169.79,167.83,148.81,148.10,147.59,134.53,131.18,130.92,130.25,126.87,126.15,123.29,120.85,111.75,111.11,109.57,98.22,59.94,55.89,55.61,44.64,35.43,14.30.hrms(esi):exactmasscalcdforc49h52n4nao8s[m na] :879.3398,found:879.3408.
实施例12
式i-12所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在50ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸异丙酯ii-12(146.8mg,0.40mmol)、2-巯基苯并咪唑ⅲ-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[tbuok](0.6mg,0.005mmol)和溶剂dce(25ml)。将反应液在40℃下搅拌8h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-12白色固体40.7mg，产率92％。
式i-12所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.11(d,j＝6.4hz,6h),1.13(d,j＝6.0hz,6h),2.11-2.20(m,2h),2.57-2.67(m,4h),3.08-3.15(m,2h),3.62(s,6h),3.87(s,6h),5.01(hept,j＝6.4hz,2h)，6.34-6.38(m,4h),6.56(dd,j＝8.4,2.0hz,2h),6.72(d,j＝8.0,2h),6.77-6.83(m,8h),7.06(d,j＝6.8hz,4h),9.01(dd,j＝7.6,2.8hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ169.40,167.90,148.80,147.94,147.57,134.68,131.16,131.01,130.24,126.74,125.94,123.23,120.85,111.79,111.10,109.61,98.64,67.21,55.90,55.62,44.66,35.48,21.83,21.77.hrms(esi):exactmasscalcdforc51h56n4nao8s[m na] :907.3711,found:907.3723.
实施例13
式i-13所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在20ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸叔丁酯ii-13(152.4mg,0.40mmol)、2-巯基苯并咪唑ⅲ-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[dabco](6.7mg,0.06mmol)和溶剂dmso(15ml)。将反应液在70℃下搅拌1.5h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-13白色固体42.4mg，产率93％。
式i-13所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.36(s,18h),2.10-2.19(m,2h),2.55-2.66(m,4h),3.06-3.12(m,2h),3.62(s,6h),3.86(s,6h),6.34-6.38(m,4h),6.55(dd,j＝8.0,1.6hz,2h),6.71(d,j＝8.4hz,2h),6.74-6.82(m,8h),7.05(d,j＝6.8hz,4h),8.91(dd,j＝7.6,2.8hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ169.35,167.97,148.78,147.52,147.42,135.29,131.20,131.09,130.27,126.59,125.70,123.11,120.89,111.86,111.08,109.63,99.83,79.87,55.91,55.64,44.67,35.59,28.25.hrms(esi):exactmasscalcdforc53h60n4nao8s[m na] :935.4024,found:935.4051
实施例14
式i-14所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在50ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-14(101.7mg,0.30mmol)、5-氟-1h-苯并[d]咪唑2-(3h)-硫酮iii-2(8.4mg,0.05mmol)、催化剂[dabco](3.4mg,0.03mmol)和溶剂toluene(35ml)。将反应液在140℃下搅拌1h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-14白色固体41.0mg，产率97％。
式i-14所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.10-2.19(m,2h),2.61-2.65(m,4h),3.07-3.16(m,2h),3.63(s,6h),3.67(s,3h),3.74(s,3h),3.868(s,3h),3.869(s,3h),6.08(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),6.24(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),6.40(d,j＝2.0hz,1h),6.50-6.52(m,2h),6.53-6.60(m,2h),6.72-6.75(m,2h),6.84-6.88(m,3h),6.90-6.94(m,3h),7.05-7.10(m,4h),8.97(dd,j＝7.2,2.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.13,170.09,168.65,159.39(d,j＝241hz),148.83,148.82,148.01,147.83,147.80,147.66,134.22,134.21,131.13,131.10,130.79,130.76,130.64,130.55,127.16,127.14,126.51,126.47,126.45,120.84,120.69,112.04,111.79,111.16,111.14,110.70,110.45,110.08,109.99,97.91,97.85,97.66,97.37,55.90,55.79,55.72,55.58,51.44,51.43,44.78,44.72,35.41,35.37.hrms(esi):exactmasscalcdforc47h47fn4nao8s[m na] :869.2991,found:869.3005.
实施例15
式i-15所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在50ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-15(169.5mg,0.5mmol)、5-氟-1h-苯并[d]咪唑2-硫醇iii-3(9.3mg,0.05mmol)、催化剂[dabco](0.6mg,0.005mmol)和溶剂thf(45ml)。将反应液在100℃下搅拌10h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-15白色固体40.9mg，产率95％。
式i-15所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.08-2.23(m,2h),2.61-2.66(m,4h),3.03-3.15(m,2h),3.626(s,3h),3.630(s,3h),3.65(s,3h),3.78(s,3h),3.87(s,3h),3.88(s,3h),6.20(d,j＝8.8hz,1h),6.35(d,j＝2.0hz,1h),6.49(d,j＝1.6hz,1h),6.53-6.57(m,3h),6.74(d,j＝8.0hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),6.80-6.84(m,2h),6.85-6.94(m,5h),7.04(d,j＝6.8hz,2h),7.10(d,j＝5.6hz,2h),8.94-8.97(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.10,170.02,168.45,148.85,147.86,147.78,147.69,147.66,134.21,134.10,131.15,131.02,130.81,130.75,130.45,129.36,128.94,127.19,127.16,126.57,126.55,123.61,120.89,120.60,111.99,111.70,111.17,111.12,110.21,109.74,98.01,97.96,55.90,55.78,55.73,55.54,51.45,44.81,44.57,35.42,35.28.hrms(esi):exactmasscalcdforc47h47cln4nao8s[m na] :885.2695,found:885.2715.
实施例16
式i-16所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-16(135.6mg,0.40mmol)、5-硝基-1h-苯并[d]咪唑2-(3h)-硫酮iii-4(9.8mg,0.05mmol)、催化剂[et3n](2.0mg,0.02mmol)和溶剂dcm(0.8ml)。将反应液在35℃下搅拌12h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-16白色固体39.3mg，产率90％。
式i-16所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.09-2.16(m,1h),2.20-2.28(m,1h),2.61-2.71(m,4h),3.07-3.16(m,2h),3.646(s,3h),3.654(s,3h),3.71(s,3h),3.73(s,3h),3.85(s,3h),3.87(s,3h),6.36(d,j＝9.0hz,1h),6.47-6.50(m,3h),6.56(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),6.69(d,j＝8.0hz,1h),6.73(d,j＝8.0hz,1h),6.82-6.94(m,6h),7.04-7.06(m,4h),7.35(d,j＝2.0hz,1h),7.77(dd,j＝9.0,2.0hz,1h),8.97-9.01(m,2h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ170.39,170.01,169.89,148.93,148.90,147.99,147.86,147.25,147.03,143.82,134.47,134.02,133.85,131.07,130.90,130.60,130.20,130.08,127.37,126.86,126.74,120.74,120.69,119.56,112.11,111.98,111.35,111.13,109.02,105.36,98.31,98.29,55.94,55.80,55.77,55.68,51.58,45.01,44.80,35.44,35.40.hrms(esi):exactmasscalcdforc47h47n5nao10s[m na] :896.2936,found:896.2949.
实施例17
式i-17所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-17(50.9mg,0.15mmol)、5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑2-(3h)-硫酮iii-5(9.0mg,0.05mmol)、催化剂[et3n](2.5mg,0.025mmol)和溶剂ch3cn(1.5ml)。将反应液在55℃下搅拌12h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-17白色固体39.9mg，产率93％。
式i-17所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.11-2.22(m,2h),2.61-2.65(m,4h),3.06-3.11(m,2h),3.63(s,6h),3.66(s,3h),3.67(s,3h),3.71(s,3h),3.86(s,3h),3.87(s,3h),6.03(s,1h),6.29(d,j＝8.8hz,1h),6.38(s,1h),6.43-6.47(m,2h),6.55-6.59(m,2h),6.73-6.76(m,2h),6.86-6.90(m,6h),7.08-7.12(m,4h),8.96-8.98(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.21,170.20,167.47,156.83,148.87,148.81,148.36,148.26,147.65,147.64,134.45,134.39,131.20,131.17,131.00,130.88,130.74,127.08,127.06,126.42,124.37,120.86,120.74,111.79,111.76,111.16,111.12,110.67,110.12,97.91,97.87,94.93,55.92,55.78,55.75,55.69,55.59,51.42,51.40,44.67,44.53,35.43,35.26.hrms(esi):exactmasscalcdforc48h50n4nao9s[m na] :881.3191,found:881.3196.
实施例18
式i-18所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-18(37.3mg,0.11mmol)、2-巯基咪唑iii-6(5.0mg,0.05mmol)、[et3n](1.5mg,0.015mmol)和溶剂ch3cn(1.5ml)。将反应液在75℃下搅拌2h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-18白色固体35.8mg，产率92％。
式i-18所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.31-2.38(m,2h),2.67-2.75(m,4h),3.23-3.28(m,2h),3.60(s,6h),3.85(s,6h),3.86(s,6h),5.39(s,2h),6.62(dd,j＝8.5,2.0hz,2h),6.65(d,j＝1.5hz,2h),6.77(d,j＝8.0hz,2h),6.98(t,j＝7.0hz,4h),7.04-7.07(m,2h),7.10(d,j＝7.0hz,4h),8.93(dd,j＝7.5,4.0hz,2h)；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ170.06,163.64,150.48,148.86,147.76,134.67,131.52,130.92,127.52,126.50,121.15,117.32,112.47,111.31,96.90,55.98,55.82,51.37,44.83,35.77.hrms(esi):exactmasscalcdforc43h46n4nao8s[m na] :801.2929,found:801.2921.
实施例19
式i-19所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-19(50.9mg,0.15mmol)、4,5-二甲基-1h-咪唑-2-硫醇iii-7(6.4mg,0.05mmol)、催化剂[dabco](3.4mg,0.03mmol)和ch3cn(2ml)。将反应液在75℃下搅拌1.5h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-19白色固体37.5mg，产率93％。
式i-19所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.31(s,6h),2.21-2.29(m,2h),2.68-2.79(m,4h),3.29-3.32(m,2h),3.60(s,6h),3.81(s,6h),3.84(s,6h),6.62(s,2h),6.67(d,j＝8.0hz,2h),6.78(d,j＝8.0hz,2h),6.98-7.02(m,4h),7.05-7.08(m,2h),7.26-7.29(m,4h),9.07(d,j＝6.0hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.18,162.04,149.05,148.92,147.70,135.01,131.28,131.15,127.29,126.43,120.87,120.64,112.01,111.31,97.46,55.92,55.83,51.33,44.99,35.21,8.54.hrms(esi):exactmasscalcdforc45h50n4nao8s[m na] :829.3242,found:829.3262.
实施例20
式i-20所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-(环己亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯ii-14(77.1mg,0.30mmol)、2-巯基苯并咪唑iii-1(7.5mg,0.05mmol)、催化剂[dabco](1.1mg,0.01mmol)和溶剂etoac(1ml)。将反应液在75℃下搅拌5h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品i-20白色固体26.2mg，产率79％。
式i-20所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ0.92-0.99(m,2h),1.05-1.13(m,2h),1.23-1.33(m,5h),1.44-1.67(m,11h),2.27-2.34(m,2h),3.65(s,6h),6.97-7.02(m,9h),7.05-7.09(m,5h),9.58(d,j＝10hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.88,168.32,147.80,134.32,131.39,131.26,127.16,126.51,123.42,110.01,97.53,51.47,49.30,33.15,32.34,25.58,22.27,21.90.hrms(esi):exactmasscalcdforc39h44n4nao4s[m na] :687.2975,found:687.2977.
实施例21
1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑化合物的抗菌性测试：鉴于我们所合成的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物和抗菌药物苯菌灵具有共同的苯并咪唑核骨架，我们接下来对实施例中的化合物进行了初步的抗菌性测试。正如背景介绍中所述，苯菌灵具有良好的抗菌性，因此本实施例以苯菌灵为参照物，测试了所示1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑(i1-20)化合物对枯草杆菌(atcc6633)的抗菌活性。具体的实施过程如下：
采用肉汤稀释法测定所述化合物的抗菌活性。在müller-hinton肉汤中，将测试菌在0.5％羊血琼脂培养基上过夜培养，并调整至0.5麦克法兰标准(大约每毫升1.5×108个菌落形成单位)。将调整后的悬浮液0.25ml置于49.75ml的muller-hinton肉汤中，进一步稀释至1:200。将待测试的化合物先溶于dmso中，配制成浓度为10mg/ml的溶液，用无菌水稀释10倍得到原液。在muller-hinton肉汤中，对所测试化合物连续稀释两倍。将稀释液和接种后的菌液以1:1的比例置于96孔板中。每孔接种的培养液最终浓度为3.7×105个菌落形成单位/ml。30℃培养24小时后，读取mics(最低抑菌浓度)。实验重复三次，数据取自三次实验记录的平均值。具体结果见表1。
表1苯菌灵和实施例1-20所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物对枯草杆菌的抗菌活性测试数据
从上表中的数据可以看出，化合物i-1至i-20均对枯草杆菌具有一定的抗菌活性，但抗菌活性受取代基的影响较大。其中大部分1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的抗菌性比苯菌灵弱，但化合物i-14对枯草杆菌的抗菌性达到了与苯菌灵相似的活性。总体上来说，表1中的抗菌性测试数据表明本发明所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物对枯草杆菌具有一定的抗菌活性，有望发展成为一类新型的抗菌药物或药物前体。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
1.一种1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物，其特征在于化学结构通式如下式i所示：
其中，虚线代表化学键或者不存在，当虚线代表化学键时，r1代表虚线所在的苯环上的至少一个取代基；当虚线代表不存在时，r1代表虚线所连接的两个c原子上的一个或两个取代基；r1相对独立的选自h、卤素、硝基、甲基和甲氧基中的至少一种，r2选自环己基、苯乙基、以及苯环上有至少一个取代基的苯乙基中的一种，其中取代基均相对独立的选自烷氧基、烷基或卤原子；r3选自co2me,co2et,co2ipr和co2tbu酯基中的一种；r4选自芳基或取代芳基，其中取代芳基中的取代基为烷氧基、卤原子中的一种。
2.根据权利要求1所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物，其特征在于化学结构为如下所示结构中的一种：
3.根据权利要求1所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物，其特征在于化学结构如下所示：
4.一种根据权利要求1-3中任一项所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
在氮气保护下，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在反应温度为25-150℃下搅拌至其中至少一种原料反应完全，然后将所得反应液纯化即得所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物，具体反应路线如下所示：
其中，虚线代表化学键或者不存在，当虚线代表化学键时，r1代表虚线所在的苯环上的至少一个取代基；当虚线代表不存在时，r1代表虚线所连接的两个c原子上的一个或两个取代基；r1、r2、r3、r4的定义同权利要求1或2或3。
5.根据权利要求4所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：
所述的式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物的用量满足：所述式ⅱ所示化合物的物质的量为式ⅲ所示化合物的物质的量的y倍，y＝2-10；
所述的催化剂的用量为式ⅲ所示化合物的摩尔量的x％，x＝1-200。
6.根据权利要求4所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：
所述的催化剂为三乙烯二胺、三乙胺、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯、碳酸钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的至少一种。
7.根据权利要求4所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：
所述的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、硝基甲烷和甲醇中的至少一种。
8.根据权利要求1-3任一项所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物在制备抗菌药物、消炎镇痛药物、抗寄生虫药物、自由基清除剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的应用，其特征在于：
所述的抗菌药物为抗枯草杆菌药物、抗大肠杆菌药物、抗金黄色葡萄球菌药物或抗绿脓杆菌药物。
10.根据权利要求8所述的1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物的应用，其特征在于：
所述的抗菌药物为抗枯草杆菌药物。
技术总结