本发明涉及医药原料药的制备工艺，具体涉及一种医药原料药来氟米特的制备新工艺。
背景技术：
：来氟米特(leflunomide)是近十几年来批准的第一个专门用于治疗类风湿性关节炎的新药。本品具有免疫抑制和抗炎作用，其作用机制新颖，它抑制细胞黏附和酸激酶的活性，影响细胞因子的信息传导，抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而抑制了与类风湿关节炎发病相关的活性淋巴细胞的增殖。动物实验和临床结果显示，来氟米特抑制局部炎症和结缔组织增生以及关节炎的全身反应，是第一个能减慢类风湿关节炎这种慢性病进展的有效治疗药物，它不仅能够减低类风湿关节炎病人的各种指征和症状，而且能阻止类风湿关节炎引起的结构坏死。x-射线结果显示，使用本品在关节糜烂和关节空间变窄等方面均有显著改善，这有别于已有的抗类风湿关节炎药物包括甲氨喋呤和柳氨磺胺吡啶等，是第一个在客观指标上显示确切疗效的药物，并且具有起效快、使用安全、耐受性良好、病人可长期服用等特点。在来氟米特原料药制备的过程中，来氟米特3-甲基异构体和4-三氟甲基苯胺的含量的控制是来氟米特原料药质量控制中的要点之一。这两个杂质含量的高低对来氟米特制剂产品毒副反应的影响至关重要。国家食品药品监督管理局批准的来氟米特原料药的质量标准中规定来氟米特3-甲基异构体的含量不超过0.1％，4-三氟甲基苯胺的含量不超过0.25％。来氟米特的化学式结构为：来氟米特合成工艺中形成异噁唑环的环合反应的区域选择性的高低是决定来氟米特3-甲基异构体含量高低的关键。形成异噁唑环的环合反应主要有以下几种方法：(1)由乙酰乙酸乙酯与n，n-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯后，在醇溶剂中与盐酸羟胺回流反应得到5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(j.heterocyclicchem.，1991，28，453；中国医药工业杂志，2002，33，53；第一军医大学学报，1999，19，256；齐鲁药事，2004，23，40.)。(2)由乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯反应得到2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯后，在醇溶剂中和醋酸钠的存在下，与盐酸羟胺或硫酸羟胺缩合得到5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(j.chem.soc.，perkintrans.i，1988，1875；ep0257882；wo0160363；wo03042193；中国医药工业杂志，2001，32，49；中国医药工业杂志，2002，33，158；中国医药工业杂志，2000，31，533；中国药科大学学报，2000，31，330；中国药物化学杂志，2000，10，199；中国药物化学杂志，2000，10，132.)。(3)由乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯反应得到2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯后，在醇溶剂中，与游离的羟胺水溶液缩合得到5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(wo2007086076)。(4)由n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯与游离羟胺水溶液在醇类溶剂中缩合得到5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(专利cn101817798)。以上的方法中，专利wo2007086076使用了游离的羟胺水溶液代替盐酸羟胺或硫酸羟胺，专利中报道此方法有利于区域选择性的提高，产品的纯度大于98％，但并未明确表明3-甲基异构体在产品的含量。在实际工作中，我们发现以上方法均不能很好地控制来氟米特产品中3-甲基异构体的含量，要使3-甲基异构体的含量小于0.1％，均需要在合成工艺中使用多次的重结晶。多次的重结晶不仅造成合成工艺的复杂性，且使得来氟米特原料药的生产成本较高，并影响产品质量。专利cn101817798直接以n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯为原料并未直接说明此原料来源，直接购买造成生产成本得不偿失。在制备来氟米特最后合成酰胺的反应步骤中，绝大多数文献报道由5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯在酸性条件下水解得到5-甲基异噁唑-4-羧酸后，经过与氯化亚砜反应制备酰氯中间体，分步或一锅法与4-三氟甲基苯胺反应得到来氟米特。该方法使用氯化亚砜不仅造成大量的工业废气和酸性废水，工业污染严重，且带来严重的设备腐蚀。此外，部分文献使用了超过2倍摩尔量的4-三氟甲基苯胺与酰氯缩合，此方法不仅带来原料的浪费，生产成本的增加，且使得最终来氟米特产品中4-三氟甲基苯胺含量的超标，影响来氟米特产品的质量。技术实现要素：本发明的目的在于提供来氟米特原料药的制备新工艺，旨在克服现有合成工艺中的缺点。本发明所提供的制备来氟米特的新工艺不仅可以更好地控制来氟米特产品中3-甲基异构体和4-三氟甲基苯胺的含量，且产率更高，更加简洁。该工艺产生的工业废水废气少，更加绿色环保，可有效地降低生产成本和对设备的腐蚀。一种来氟米特的制备方法，其特征在于，步骤如下：a)5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酰乙酸乙酯于dmf-dma中，冷却至-20℃，缓慢加入钠氢，升至室温反应3小时得到二甲基烯胺结构。n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯于乙醇中，冷却至-5℃，加入等比例摩尔量的盐酸羟胺，室温反应至原料消失，反应完毕溶剂旋干，加入30%盐酸水溶液加热回流，蒸干水，甲苯重结晶得到5-甲基异噁唑-4-羧酸。b)来氟米特5-甲基异噁唑-4-羧酸于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺和cdi，搅拌半小时后加入4-三氟甲基苯胺的二氯甲烷溶液，继续保温反应至原料消失，反应完毕后萃取，有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥旋干，甲苯重结晶得到来氟米特。优选的，加入钠氢时的温度为-20℃。优选的，与盐酸羟胺环合时所用溶剂为醇类溶剂，优选为乙醇。优选的，重结晶所用溶剂为甲苯。优选的，水解所用酸为盐酸。优选的，缩合时所用缩合剂为cdi，目的是活化羧基。优选的，缩合时所用溶剂为二氯甲烷。优选的，来氟米特重结晶所用溶剂为甲苯。优选的，cdi,4-三氟甲基苯胺与5-甲基异噁唑-4-羧酸的摩尔比为1-2：1:1-2。本发明的有益效果：i.本发明所用原料均廉价易得，生产成本大大降低。ii.本发明所有反应条件温和不苛刻，适合工业化大量生产。iii.本发明所产生的异构体等杂志含量符合国家有关规定，产率更高。iv.本发明所用工艺污染小，产生废液少，更加绿色环保。具体实施方式以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。实施例15-甲基异噁唑-4-羧酸乙酰乙酸乙酯50g于dmf-dma中，冷却至-20℃，缓慢加入钠氢10.1g，升至室温反应3小时，加水析出固体，搅拌过滤烘干得到二甲基烯胺结构。n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯于乙醇中，冷却至-5℃，加入等比例摩尔量的盐酸羟胺26.7g，室温反应至原料消失，反应完毕溶剂旋干，加入30%盐酸水溶液加热回流，蒸干水，甲苯重结晶得到5-甲基异噁唑-4-羧酸48g，收率98.3%。来氟米特5-甲基异噁唑-4-羧酸20g于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺和cdi25.5g，搅拌半小时后加入4-三氟甲基苯胺25.3g的二氯甲烷溶液，继续保温反应至原料消失，反应完毕后萃取，有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥旋干，甲苯重结晶得到来氟米特40g，收率94%。实施例25-甲基异噁唑-4-羧酸乙酰乙酸乙酯50g于dmf-dma中，冷却至-20℃，缓慢加入钠氢10.1g，升至室温反应3小时，加水析出固体，搅拌过滤烘干得到二甲基烯胺结构。n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯于乙醇中，冷却至-5℃，加入等比例摩尔量的盐酸羟胺26.7g，室温反应至原料消失，反应完毕溶剂旋干，加入30%盐酸水溶液加热回流，蒸干水，甲苯重结晶得到5-甲基异噁唑-4-羧酸48g，收率98.3%。来氟米特5-甲基异噁唑-4-羧酸20g于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺和cdi38.3g，搅拌半小时后加入4-三氟甲基苯胺25.3g的二氯甲烷溶液，继续保温反应至原料消失，反应完毕后萃取，有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥旋干，甲苯重结晶得到来氟米特35g，收率82.3%。实施例35-甲基异噁唑-4-羧酸乙酰乙酸乙酯50g于dmf-dma中，冷却至-20℃，缓慢加入钠氢10.1g，升至室温反应3小时，加水析出固体，搅拌过滤烘干得到二甲基烯胺结构。n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯于乙醇中，冷却至-5℃，加入等比例摩尔量的盐酸羟胺26.7g，室温反应至原料消失，反应完毕溶剂旋干，加入30%盐酸水溶液加热回流，蒸干水，甲苯重结晶得到5-甲基异噁唑-4-羧酸48g，收率98.3%。来氟米特5-甲基异噁唑-4-羧酸20g于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺和cdi25.5g，搅拌半小时后加入4-三氟甲基苯胺38g的二氯甲烷溶液，继续保温反应至原料消失，反应完毕后萃取，有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥旋干，甲苯重结晶得到来氟米特25g，收率58.8%。实施例45-甲基异噁唑-4-羧酸乙酰乙酸乙酯50g于dmf-dma中，冷却至-20℃，缓慢加入钠氢10.1g，升至室温反应3小时，加水析出固体，搅拌过滤烘干得到二甲基烯胺结构。n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯于乙醇中，冷却至-5℃，加入等比例摩尔量的盐酸羟胺26.7g，室温反应至原料消失，反应完毕溶剂旋干，加入30%盐酸水溶液加热回流，蒸干水，甲苯重结晶得到5-甲基异噁唑-4-羧酸48g，收率98.3%。来氟米特5-甲基异噁唑-4-羧酸20g于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺和甲基磺酰氯18g，搅拌半小时后加入4-三氟甲基苯胺25.3g的二氯甲烷溶液，继续保温反应至原料消失，反应完毕后萃取，有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥旋干，甲苯重结晶得到来氟米特36g，收率85%。对比例15-甲基异噁唑-4-羧酸乙酰乙酸乙酯50g于dmf-dma中，冷却至-20℃，缓慢加入钠氢10.1g，升至室温反应3小时，加水析出固体，搅拌过滤烘干得到二甲基烯胺结构。n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯于乙醇中，冷却至-5℃，加入等比例摩尔量的盐酸羟胺26.7g，室温反应至原料消失，反应完毕溶剂旋干，加入30%盐酸水溶液加热回流，蒸干水，甲苯重结晶得到5-甲基异噁唑-4-羧酸48g，收率98.3%。来氟米特5-甲基异噁唑-4-羧酸20g于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺和cdi25.5g，搅拌半小时后加入4-三氟甲基苯胺63.4g的二氯甲烷溶液，继续保温反应至原料消失，反应完毕后萃取，有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥旋干，甲苯重结晶得到来氟米特15g，收率35.3%。对比例25-甲基异噁唑-4-羧酸乙酰乙酸乙酯50g于dmf-dma中，冷却至-20℃，缓慢加入钠氢10.1g，升至室温反应3小时，加水析出固体，搅拌过滤烘干得到二甲基烯胺结构。n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯于乙醇中，冷却至-5℃，加入等比例摩尔量的盐酸羟胺26.7g，室温反应至原料消失，反应完毕溶剂旋干，加入30%盐酸水溶液加热回流，蒸干水，甲苯重结晶得到5-甲基异噁唑-4-羧酸48g，收率98.3%。来氟米特5-甲基异噁唑-4-羧酸20g于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺和cdi63.8g，搅拌半小时后加入4-三氟甲基苯胺25.3g的二氯甲烷溶液，继续保温反应至原料消失，反应完毕后萃取，有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥旋干，甲苯重结晶得到来氟米特32g，收率75.3%。对比例35-甲基异噁唑-4-羧酸乙酰乙酸乙酯50g于dmf-dma中，冷却至-20℃，缓慢加入钠氢10.1g，升至室温反应3小时，加水析出固体，搅拌过滤烘干得到二甲基烯胺结构。n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯于乙醇中，冷却至-5℃，加入等比例摩尔量的盐酸羟胺26.7g，室温反应至原料消失，反应完毕溶剂旋干，加入30%盐酸水溶液加热回流，蒸干水，甲苯重结晶得到5-甲基异噁唑-4-羧酸48g，收率98.3%。来氟米特5-甲基异噁唑-4-羧酸20g于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺和氯甲酸甲酯14.9g，搅拌半小时后加入4-三氟甲基苯胺25.3g的二氯甲烷溶液，继续保温反应至原料消失，反应完毕后萃取，有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥旋干，甲苯重结晶得到来氟米特36g，收率85%。对比例4根据专利cn101817798所述，如下制备：1：5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯取n，n-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯(185g，1.0mol)加入到600ml的甲醇中，开启搅拌，开启冷冻，将反应体系冷却到-5℃后，缓慢滴加50％羟胺的水溶液(66g，1.0mol)，滴加的过程中保持反应体系的稳定在-5℃～0℃。滴加完毕后升温至10℃～15℃继续反应，直至原料消失。反应完毕后，用二氯甲烷萃取反应液(200ml×3)，合并有机相。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)、水(300ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得乳白色液体143g，收率92.2％。2：5-甲基异噁唑-4-羧酸将5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(155g，1.0mol)加入到36％盐酸(300ml)和冰醋酸(150ml)的混合溶剂中，开启搅拌，加热至回流，直至原料消失。反应完毕后，蒸除溶剂，得灰褐色固体，加入甲苯(150ml)，加热至90℃～100℃溶解，冷却至室温后，有固体结晶析出，过滤，滤饼用甲苯和水洗涤，干燥得白色固体82g，收率64.6％。3：来氟米特将5-甲基异噁唑-4-羧酸(127g，1.0mol)溶于二氯甲烷(600ml)中，冰水浴降温至-5℃后，缓慢加入三乙胺(106g，1.05mol)，保持温度不超过0℃，加入完毕后，缓慢滴加氯甲酸甲酯(94.5g，1.0mol)的二氯甲烷(200ml)溶液，滴加过程保持温度不超过0℃。滴加完毕继续在0℃反应半小时后，滴加4-三氟甲基苯胺(169g，1.05mol)的二氯甲烷(200ml)溶液，滴加过程保持温度不超过0℃。滴加完毕后，继续在-5℃～0℃反应，直至原料消失。反应完毕后，反应液用碳酸氢钠水溶液(300ml×2)、水(300ml×2)、饱和食盐水(300ml×2)洗涤，分出有机相，蒸除溶剂后，残余固体用甲苯溶解，脱色，冷却至室温后析晶，过滤，滤饼用甲苯和水洗涤，干燥，粉碎得白色结晶固体230g，收率85.2％。实施例1实施例2实施例3实施例4对比例1对比例2对比例3对比例4缩合剂,4-三氟甲基苯胺与5-甲基异噁唑-4-羧酸的摩尔比1:1:11.5:1:11:1.5:11:1:11:2.5:12.5:1:11:1:11:1:1缩合剂cdicdicdi甲基磺酰氯cdicdi氯甲酸甲酯氯甲酸甲酯收率
