本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种氟氧头孢降解产物杂质、其制备方法及其用途。
背景技术：
氟氧头孢钠,化学名(-)-(6r,7r)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1h-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠；其化学结构式如下：
氟氧头孢钠(flomoxefsodium)是由日本盐野义制药株式会社研发成功，并于1988年以商品名flumarin在日本首先上市的注射用氧头孢类抗生素。氟氧头孢钠是一种广谱的抗菌药物，对β-内酰胺酶高度稳定，对包括耐甲氧西林金葡菌(mrsa)在内的金葡菌具有很强的活性。
目前，只有《日本药典》收载有该品种标准，其他有进口药品注册标准（标准号jx20110027），均没有收载该降解杂质。已有文献报道通过定向合成，纯化，得到fmox～oxide纯品，并通过ms、nmr等确证得到化合物的结构；另有文献报道采用lc-ms联用技术对氟氧头孢钠的未知杂质进行结构推定，均未发现与本发明相同的杂质结构。
杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，药品在临床使用中产生的不良反应往往与产品中的杂质有关。因此，杂质研究及控制是药品安全保证的要素，是确保药品研发中风险控制意识的重要体现。在进行药物工艺研究、优化及质量研究时，需要使用杂质对照品对原料药中的杂质进行定性定量研究，以确保产品符合用药要求。
因此，确定药品中未被发现的新的杂质结构，并制备出该药品杂质的纯品，对杂质控制至关重要。
技术实现要素：
为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种氟氧头孢降解产物杂质、其制备方法及其用途。产物纯度在98%以上，可直接作为对照品对氟氧头孢钠中该杂质进行定性定量研究；并根据该降解杂质生成的原因，改变工艺条件，减小甚至消除该杂质，从而更有效地控制产品质量。
本发明的技术方案为：
一种氟氧头孢降解产物杂质，其结构式如式（ⅰ）所示：
（ⅰ）
其中，m为氢、金属离子或胺根离子。
作为优选方案，所述金属离子为钠离子或钾离子。
作为优选方案，所述胺根离子为三乙胺根离子、环己胺根离子。
在进行氟氧头孢钠的质量研究时发现一未知杂质，在含有甲醇的溶液中，该杂质峰逐渐增大。根据hplc-ms联用技术获得该组分的质谱数据，推测该杂质的分子量为382，结合其变大的条件，推测是氟氧头孢钠发生了醇解并发生了键的断裂。于是设计制备方案验证并对该降解产物杂质单体经质谱、核磁共振谱解析进行结构确认。
所述氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，包括步骤：
1）以氟氧头孢或氟氧头孢钠为原料，用甲醇和水的混合液或者甲醇将氟氧头孢或氟氧头孢钠溶解，加入碱，搅拌反应；反应完成后冷冻干燥处理，得到氟氧头孢降解产物粗品；
2）分离纯化
将降解产物粗品加溶剂溶解，经柱层析纯化，得到纯度≥95%的降解产物溶液；
3）重结晶
步骤2）所得降解产物溶液减压浓缩，析出固体后，采用重结晶溶剂进行重结晶，然后过滤、干燥，得到纯净的氟氧头孢降解产物杂质。
取上述降解产物适量，加入到氟氧头孢样品进行测定，样品色谱图中该杂质峰显著加强，证明获得的降解产物与样品中的杂质为同一物质。
作为优选方案，步骤1）中所述碱选自碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或环己胺。
更优选地，步骤1）中所述碱为碳酸氢钠。
作为优选方案，步骤2）中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、苯乙酮、甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、硝基烃、乙腈、苯甲腈、二甲亚砜中的一种或多种。当然，溶剂还可以为其他未提及的醇类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂。
更优选地，步骤2）中，所述溶剂为甲醇。
作为优选方案，步骤2）中，柱层析纯化为硅胶柱色谱分离、氧化铝柱色谱分离或树脂柱分离。
更优选地，步骤2）中，柱层析纯化为硅胶柱色谱分离。
作为优选方案，步骤3）中，重结晶溶剂选自正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或多种。事实上，步骤3）中重结晶溶剂选自烷烃、醚、氯代烃中的一种或多种，以上提及的仅为优选重结晶溶剂。
更优选地，步骤3）中，重结晶溶剂为正己烷。
作为优选方案，步骤1）中，氟氧头孢或氟氧头孢钠与碱的摩尔比为1:0.5~10；水与甲醇的体积比为0~1:0.1~100；搅拌反应时间为2~24h。
更优选地，步骤1）中，氟氧头孢与碱的摩尔比为1:1~3；水与甲醇的体积比为1:2~4；搅拌反应时间为10~14h。
作为优选方案，步骤2）中，柱层析纯化过程中所用的洗脱剂选自甲醇、乙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、苯乙酮、乙腈、苯甲腈中的一种或多种。
更优选地，步骤2）中，柱层析纯化过程中所用的洗脱剂为甲醇与乙腈体积比为1:4~4:1的混合溶剂。
所述氟氧头孢降解产物杂质的用途，作为杂质对照、用于杂质的定性定量分析、用于氟氧头孢钠药品的质量控制研究。
所述氟氧头孢降解产物杂质应用于氟氧头孢钠原料药和制剂的注册。氟氧头孢钠药品的质量控制研究包括质量研究、药品制备工艺研究等。
本发明的有益效果为：
1、本发明公开了一种氟氧头孢药品的一种新的杂质，并对其结构进行了确认。该降解产物结构首次报道，未发现有文献记载该杂质。该新的杂质的公开与制备对氟氧头孢钠药品的质量控制起到重要作用。
2、本发明通过多次工艺摸索，得到了该氟氧头孢降解杂质的制备方法，该方法操作简单，产物纯度可达98%以上，可直接作为对照品进行相关的定性定量研究，从而更有效地控制产品质量；
3、本发明提供的降解产物可应用于氟氧头孢钠及其制剂的质量研究、工艺研究以及作为杂质对照品，为氟氧头孢钠药品的安全使用提供了理论依据，可对提高氟氧头孢钠质量标准提供有效的数据支持，为氟氧头孢钠的临床安全使用提供有效保障。
附图说明
图1是降解产物的质谱图。
图2是降解产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明的过程可通过以下的实施例予以说明，但所列实施例只是用于解释本发明，并不在于限制本发明。
实施例1
氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，包括步骤：
1）将5g氟氧头孢加入到80ml水和160ml甲醇的混合溶液中，加入碳酸氢钠1.3g，搅拌溶解后，室温搅拌反应10h。将上述溶液上冻干机经冷冻干燥后，得淡黄色降解产物粗品3.1g，纯度51.2%。冻干方法见us4616083。
2）将上述降解产物粗品2g，加8ml甲醇溶解，经硅胶柱色谱分离纯化，硅胶粒径大小为200~300目，用体积比为1:1的甲醇-乙腈混合溶剂等度洗脱，收集3~6个柱体积洗脱液。
3）将上述洗脱液减压浓缩后，加入20ml正己烷，析出固体，搅拌后过滤，真空干燥得类白色固体（降解产物）0.5g，纯度99.2%。
得到的氟氧头孢降解产物进行质谱分析，质谱图如图1所示；ms显示[m h] 为m/z383，[m na] 为m/z405，[m k] 为m/z421，相应分子量为382，与氟氧头孢钠样品的色谱图中未知杂质的hplc-ms数据一致氟氧头孢降解。
得到的氟氧头孢降解产物进行nmr分析，nmr如图2所示，其结果如下：
nmr(dmso)δ：3.243（3h，s，-och3），3.611（3h，s，-cooch3），3.897～4.202（2h，q，-coch2s-），4.101～4.456（2h，q，-och2c-），5.234（1h，s，-ochc-），5.313与5.841（2h，d，-cch2），7.259～7.636（1h，t，2fchs-），9.442（1h，s，-nh-）。
质谱及nmr数据均与氟氧头孢降解产物结构式吻合。
4）参照国家食品药品监督管理局进口药品注册标准（标准号jx20110027）氟氧头孢钠的有关物质检查色谱条件，取获得的杂质固体适量，加入到氟氧头孢钠样品进行测定，样品色谱图中该未知杂质峰显著加强，证明获得的杂质单体与样品中的杂质为同一物质。
实施例2
氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，包括步骤：
1）将5g氟氧头孢加入到60ml水和160ml甲醇的混合液中，加入碳酸氢钠1.3g，室温搅拌反应10h。将上述溶液经冷冻干燥后，得淡黄色降解产物粗品2.9g，纯度57.3%。冻干方法见us4616083。
2）将上述降解产物粗品2g，加8ml甲醇溶解，经硅胶柱色谱分离纯化，硅胶粒径大小为200~300目，用体积比为1:1的甲醇-乙腈混合溶剂等度洗脱，收集3~6个柱体积洗脱液。
3）将上述洗脱液减压浓缩后，加入30ml正己烷，析出固体，搅拌后过滤，真空干燥得类白色固体（降解产物）0.55g，纯度98.6%。
实施例3
氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，包括步骤：
1）取5g氟氧头孢钠加入到200ml甲醇中，加入醋酸钠1.8g，室温搅拌反应过夜。将上述溶液浓缩干，得淡黄色降解产物粗品7.2g，纯度47.6%。
2）将上述降解产物粗品2g，加8ml甲醇溶解，经硅胶柱色谱分离纯化，硅胶粒径大小为200~300目，用体积比为1:1的甲醇-乙腈混合溶剂等度洗脱，收集3~6个柱体积洗脱液。
3）将上述洗脱液减压浓缩后，加入20ml异丙醚，析出固体，搅拌后过滤，真空干燥得类白色固体（降解产物）0.36g，纯度98.8%。
实施例4
氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，包括步骤：
1）取5g氟氧头孢钠加入到200ml甲醇中，加入醋酸钠1.8g，冰水浴搅拌反应过夜。将上述溶液浓缩干，得淡黄色降解产物粗品7.5g，纯度51.3%。
2）将上述降解产物粗品2g，加8ml甲醇溶解，经硅胶柱色谱分离纯化，硅胶粒径大小为200~300目，用体积比为1:2的甲醇-乙腈混合溶剂等度洗脱，收集5~8个柱体积洗脱液。
3）将上述洗脱液减压浓缩后，加入20ml异丙醚，析出固体，搅拌后过滤，真空干燥得类白色固体（降解产物）0.38g，纯度99.1%。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。
1.一种氟氧头孢降解产物杂质，其特征在于，其结构式如式（ⅰ）所示：
（ⅰ）
其中，m为氢、金属离子或胺根离子。
2.如权利要求1所述氟氧头孢降解产物杂质，其特征在于：所述金属离子为钠离子或钾离子。
3.如权利要求1所述氟氧头孢降解产物杂质，其特征在于：所述胺根离子为三乙胺根离子、环己胺根离子。
4.如权利要求1所述氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1）以氟氧头孢或氟氧头孢钠为原料，用甲醇和水的混合液或者甲醇将氟氧头孢或氟氧头孢钠溶解，加入碱，搅拌反应；反应完成后冷冻干燥处理，得到氟氧头孢降解产物粗品；
2）分离纯化
将降解产物粗品加溶剂溶解，经柱层析纯化，得到纯度≥95%的降解产物溶液；
3）重结晶
步骤2）所得降解产物溶液减压浓缩，析出固体后，采用重结晶溶剂进行重结晶，然后过滤、干燥，得到纯净的氟氧头孢降解产物杂质。
5.如权利要求4所述氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述碱选自碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或环己胺。
6.如权利要求4或5所述氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、苯乙酮、甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、硝基烃、乙腈、苯甲腈、二甲亚砜中的一种或多种。
7.如权利要求4或5所述氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，其特征在于：步骤2）中，柱层析纯化为硅胶柱色谱分离、氧化铝柱色谱分离或树脂柱分离。
8.如权利要求4或5所述氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，其特征在于：步骤3）中，重结晶溶剂选自正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或多种。
9.如权利要求4或5所述氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，其特征在于：步骤1）中，氟氧头孢或氟氧头孢钠与碱的摩尔比为1:0.5~10；水与甲醇的体积比为0~1:0.1~100；搅拌反应时间为2~24h。
10.如权利要求1所述氟氧头孢降解产物杂质的用途，其特征在于：作为杂质对照、用于杂质的定性定量分析、用于氟氧头孢钠药品的质量控制研究。
技术总结