本发明属于有机合成方法学领域，具体涉及手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法。
背景技术：
氮、氧是药物分子中最为常见的元素，含有氮、氧杂原子的结构单元通常是药物设计的核心药效团，也是新药筛选和发现的源头。正因如此，如何在药物活性分子中高效快速地引入氮氧杂原子一直是药物研发中的重要技术问题。1,2-氮氧杂环丁烷化合物是一类含有氮、氧两类重要杂原子的四元杂化环化合物。该类小环结构化合物的环张力较高，具有独特的反应活性，可用于高效合成含氮、氧结构片段单元的化合物，因而使其在药物合成中具有极高的应用价值。
目前，1,2-氮氧杂环丁烷化合物的合成方法较少，特别是手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法仅有几例报道。如方程式所示，现有的方法包括有florio等人报道的芳基环氧乙烷锂试剂、二氢噁唑啉锂试剂与芳基硝酮化合物的加成反应(j.org.chem.2003,68,10187；org.lett.2006,8,3923)。该方法的严重不足之处在于使用了特定的昂贵手性锂试剂，并且反应需要在严格的无水无氧、超低的-98℃温度进行，因而不具有试剂合成应用价值。另外，bode等人报道了特定的羟基亚胺与手性环氧乙烷化合物的开环反应，合成了fmoc保护的手性1,2-氮氧杂环丁烷羧酸化合物(nat.chem.2015,7,668)。该方法仅合成一例单一的手性1,2-氮氧杂环丁烷产物，并且反应路线涉及多步低效率的保护、去保护步骤，最终以11步冗长的路线完成了目标产物的合成，因而也不具有实际应用价值。
技术实现要素：
针对上述合成方法的局限性，本发明提供了一种手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物通用简洁的不对称合成方法。本发明实现的手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物的结构式如下：
其中r1，r2，r3，r4为氢，甲基、乙基、丙基、苄基等烷基取代基，苯基、呋喃等芳基取代基；ns为对硝基苯磺酰胺保护基。
本发明使用常用、便宜易得的手性环氧乙烷化合物1为起始原料，与boc保护的羟胺2在碱性条件下开环得到手性羟胺化合物3；随后进行保护基转换得到对硝基苯磺酰胺保护的手性羟胺化合物4；最后进行mitsunobu环化反应，实现结构多样的手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a的三步合成。通用合成路线如下：
具体方法步骤如下：
第一步：手性环氧化合物的开环反应
将手性环氧化合物1与boc保护的羟胺2分别加入反应器中，加入有机溶剂溶解。室温下，将碱加入到反应器中，然后在室温～100℃下，反应6～48小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出手性羟胺化合物3。
上述技术操作中，手性环氧化合物(1)：boc保护的羟胺(2)：碱的摩尔比可以为1:(1～5):(1～10)最优摩尔比为1.1:1.0:1.1。
上述技术操作中，所用碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢化钠、氢化钾、二异丙基胺基锂、二异丙基胺基钠、二异丙基胺基钾、六甲基硅胺烷锂、六甲基硅胺烷钠、六甲基硅胺烷钾等，其中碳酸钾为最优碱。
上述技术操作中，所用有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯、甲苯、吡啶等，其中乙醇为最优溶剂。
上述技术操作中，反应温度可在室温～100℃之间，其中最优温度为55℃。
上述技术操作中，反应浓度可在0.01～1.0m之间，其中最优浓度为0.5m。
上述技术操作中，反应时间可在6～48小时之间，其中最优范围12～24小时。
上述技术操作中，硅胶柱层析分离纯化所用洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合物，石油醚：乙酸乙酯比例在8:1～20:1之间。
第二步：保护基的转换反应
将手性羟胺化合物3加入反应器中，随后加入酸，在0℃～室温下反应1～24小时后，除去溶剂。残余物溶于有机溶剂中，室温下依次再加入对二甲氨基吡啶和对硝基苯磺酰氯，并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出手性羟胺化合物4。
上述技术操作中，所用酸可以为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、对甲苯磺酸等，其中盐酸为最优酸。
上述技术操作中，手性羟胺化合物3：对二甲基氨基吡啶：对硝基苯磺酰氯的摩尔比可以为1:(1～10):(1～5)，最优摩尔比为1.0:1.0:1.05。
上述技术操作中，所用有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯、甲苯、吡啶等，其中吡啶为最优溶剂。
上述技术操作中，硅胶柱层析分离纯化所用洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合物，石油醚：乙酸乙酯比例在4:1～8:1之间。
第三步：mitsunobu环化反应
将手性羟胺化合物4和有机膦化合物加入反应器中，加入有机溶剂溶解。0℃，将偶氮二羧酸酯化合物逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应1～24小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a。
上述技术操作中，所用有机膦化合物可以为三苯基膦、各种取代的三芳基膦、各种取代的三杂芳基膦、三甲基膦、三丁基膦、各种取代的三烷基膦，其中三苯基膦为最优。
上述技术操作中，所用偶氮二羧酸酯化合物可以为二乙基偶氮二碳酸酯、二异丙基偶氮二碳酸酯、二苄基偶氮二碳酸酯、各种二烷基偶氮二碳酸酯，其中二乙基偶氮二羧酸酯为最优。
上述技术操作中，手性羟胺化合物4：有机膦化合物：偶氮二羧酸酯化合物的摩尔比可以为1:(1～5):(1～5)，最优摩尔比为1.0:2.0:2.0。
上述技术操作中，所用有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯、甲苯、吡啶等，其中甲苯为最优溶剂。
上述技术操作中，反应时间可在1～24小时之间，其中最优范围为4小时。
上述技术操作中，硅胶柱层析分离纯化所用洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合物，石油醚：乙酸乙酯比例在8:1～12:1之间。
本发明的反应条件温和，工艺简单，无需无水无氧等严格控制，对生产设备要求低，反应路线适用底物范围广、产率高，可用于大规模制备目标产物，具有较高的工业应用价值。
具体实施方式
本发明的任一实施方案中的监控方法是：薄层层析法。结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段，核磁共振技术，高分辨质谱。
实施例1：
化合物a-1的制备
在100ml圆底烧瓶中加入手性环氧乙烷1a(22.0mmol,1.1equiv)和boc羟胺2(2.7g,20.0mmol,1.0equiv)，加入40ml乙醇溶解。室温下，将k2co3固体(3.0g,22.0mmol,1.1equiv)加入到反应瓶中，然后在55℃下加热反应12小时。反应完成后，减压除去乙醇，残余物加30ml饱和食盐水稀释，过滤掉未溶解固体。滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物3a2.20g，收率60％。
在50ml圆底烧瓶中加入手性羟胺3a(6.0mmol,1.0equiv)，加入4ml1,4二氧六环溶解。室温下加入16ml1,4二氧六环的2.5mhci溶液，加完后室温搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物用15ml吡啶溶解，室温下依次加入dmap(733mg,6.0mmol,1.0equiv)和对硝基苯磺酰氯(1.4g,6.3mmol,1.05equiv)，所得浅黄色溶液室温下继续搅拌反应4小时。反应完后，反应缓慢倾倒入50ml的2.0mhcl水溶液中，混合液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，依次用50ml的饱和碳酸氢钠和食盐水洗一次。分离有机溶剂层，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物4a1.18g，收率71％。
在100ml圆底烧瓶中加入手性羟胺化合物4a(5.0mmol,1.0equiv)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol,2.0equiv)，加入50ml甲苯溶解。0℃下，将dead(1.74g,10.0mmol,2.0equiv)逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a-11.02g，收率79％。
白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.6hz,2h),8.22(d,j＝8.6hz,2h),4.82–4.59(m,2h),4.60–4.38(m,1h),1.66(d,j＝5.5hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.1,138.9,131.2,124.1,75.3,59.5,20.0.ir(kbr)3103,2982,1698,1530,1363,1311,1174,1109,1061,858,741,671,583(cm-1).hrms(esi)m/zcalcdfor[c9h10n2nao5s,m na] :281.0203,found:281.0207.
旋光值:[α]d25＝118.7(c＝0.25,chcl3)；ee值：99％(hplc条件:大赛璐ad-h柱子,正己烷/异丙醇＝85:15,流速＝1ml/min,检测波长＝254nm)。
实施例2：
化合物a-2的制备
在100ml圆底烧瓶中加入手性环氧乙烷1b(22.0mmol,1.1equiv)和boc羟胺2(2.7g,20.0mmol,1.0equiv)，加入40ml乙醇溶解。室温下，将k2co3固体(3.0g,22.0mmol,1.1equiv)加入到反应瓶中，然后在55℃下加热反应12小时。反应完成后，减压除去乙醇，残余物加30ml饱和食盐水稀释，过滤掉未溶解固体。滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物3b1.99g，收率52％。
在50ml圆底烧瓶中加入手性羟胺3b(6.0mmol,1.0equiv)，加入4ml1,4二氧六环溶解。室温下加入16ml1,4二氧六环的2.5mhci溶液，加完后室温搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物用15ml吡啶溶解，室温下依次加入dmap(733mg,6.0mmol,1.0equiv)和对硝基苯磺酰氯(1.4g,6.3mmol,1.05equiv)，所得浅黄色溶液室温下继续搅拌反应4小时。反应完后，反应缓慢倾倒入50ml的2.0mhcl水溶液中，混合液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，依次用50ml的饱和碳酸氢钠和食盐水洗一次。分离有机溶剂层，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物4b1.31g，收率79％。
在100ml圆底烧瓶中加入手性羟胺化合物4b(5.0mmol,1.0equiv)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol,2.0equiv)，加入50ml甲苯溶解。0℃下，将dead(1.74g,10.0mmol,2.0equiv)逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a-20.90g，收率70％。
白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.6hz,2h),8.22(d,j＝8.6hz,2h),4.82–4.59(m,2h),4.60–4.38(m,1h),1.66(d,j＝5.5hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.1,138.9,131.2,124.1,75.3,59.5,20.0.ir(kbr)3103,2982,1698,1530,1363,1311,1174,1109,1061,858,741,671,583(cm-1).hrms(esi)m/zcalcdfor[c9h10n2nao5s,m na] :281.0203,found:281.0207.
旋光值:[α]d25＝-126.3(c＝0.25,chcl3)；ee值：99％(hplc条件:大赛璐ad-h柱子,正己烷/异丙醇＝85:15,流速＝1ml/min,检测波长＝254nm)。
实施例3：
化合物a-3的制备
在100ml圆底烧瓶中加入手性环氧乙烷1c(22.0mmol,1.1equiv)和boc羟胺2(2.7g,20.0mmol,1.0equiv)，加入40ml乙醇溶解。室温下，将k2co3固体(3.0g,22.0mmol,1.1equiv)加入到反应瓶中，然后在55℃下加热反应12小时。反应完成后，减压除去乙醇，残余物加30ml饱和食盐水稀释，过滤掉未溶解固体。滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物3c2.24g，收率51％。
在50ml圆底烧瓶中加入手性羟胺3c(6.0mmol,1.0equiv)，加入4ml1,4二氧六环溶解。室温下加入16ml1,4二氧六环的2.5mhci溶液，加完后室温搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物用15ml吡啶溶解，室温下依次加入dmap(733mg,6.0mmol,1.0equiv)和对硝基苯磺酰氯(1.4g,6.3mmol,1.05equiv)，所得浅黄色溶液室温下继续搅拌反应4小时。反应完后，反应缓慢倾倒入50ml的2.0mhcl水溶液中，混合液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，依次用50ml的饱和碳酸氢钠和食盐水洗一次。分离有机溶剂层，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物4c1.35g，收率74％。
在100ml圆底烧瓶中加入手性羟胺化合物4c(5.0mmol,1.0equiv)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol,2.0equiv)，加入50ml甲苯溶解。0℃下，将dead(1.74g,10.0mmol,2.0equiv)逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a-31.06g，收率74％。
白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.8hz,2h),8.23(d,j＝8.8hz,2h),4.74(t,j＝6.9hz,1h),4.51(t,j＝5.8hz,1h),4.22–4.08(m,1h),2.40–2.18(m,1h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),0.95(d,j＝6.6hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.1,139.3,131.2,124.1,73.2,68.1,31.9,17.5,17.0.ir(kbr)3479,2979,1639,1530,1355,1310,1171,1006,855,790,742,677,584,560(cm-1).hrms(esi)m/zcalcdfor[c11h14n2nao5s,m na] :309.0516,found:309.0517.
旋光值:[α]d25＝142.0(c＝0.25,chcl3)；ee值：99％(hplc条件:大赛璐ic-h柱子,正己烷/异丙醇＝70:30,流速＝1ml/min,检测波长＝254nm)。
实施例4：
化合物a-4的制备
在100ml圆底烧瓶中加入手性环氧乙烷1d(22.0mmol,1.1equiv)和boc羟胺2(2.7g,20.0mmol,1.0equiv)，加入40ml乙醇溶解。室温下，将k2co3固体(3.0g,22.0mmol,1.1equiv)加入到反应瓶中，然后在55℃下加热反应12小时。反应完成后，减压除去乙醇，残余物加30ml饱和食盐水稀释，过滤掉未溶解固体。滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物3d2.28g，收率52％。
在50ml圆底烧瓶中加入手性羟胺3d(6.0mmol,1.0equiv)，加入4ml1,4二氧六环溶解。室温下加入16ml1,4二氧六环的2.5mhci溶液，加完后室温搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物用15ml吡啶溶解，室温下依次加入dmap(733mg,6.0mmol,1.0equiv)和对硝基苯磺酰氯(1.4g,6.3mmol,1.05equiv)，所得浅黄色溶液室温下继续搅拌反应4小时。反应完后，反应缓慢倾倒入50ml的2.0mhcl水溶液中，混合液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，依次用50ml的饱和碳酸氢钠和食盐水洗一次。分离有机溶剂层，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物4d1.44g，收率79％。
在100ml圆底烧瓶中加入手性羟胺化合物4d(5.0mmol,1.0equiv)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol,2.0equiv)，加入50ml甲苯溶解。0℃下，将dead(1.74g,10.0mmol,2.0equiv)逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a-41.14g，收率80％。
白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.8hz,2h),8.23(d,j＝8.8hz,2h),4.74(t,j＝6.9hz,1h),4.51(t,j＝5.8hz,1h),4.22–4.08(m,1h),2.40–2.18(m,1h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),0.95(d,j＝6.6hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.1,139.3,131.2,124.1,73.2,68.1,31.9,17.5,17.0.ir(kbr)3479,2979,1639,1530,1355,1310,1171,1006,855,790,742,677,584,560(cm-1).hrms(esi)m/zcalcdfor[c11h14n2nao5s,m na] :309.0516,found:309.0517.
旋光值:[α]d25＝-144.9(c＝0.25,chcl3)；ee值：99％(hplc条件:大赛璐ic-h柱子,正己烷/异丙醇＝70:30,流速＝1ml/min,检测波长＝254nm)。
实施例5：
化合物a-5的制备
在100ml圆底烧瓶中加入手性环氧乙烷1e(22.0mmol,1.1equiv)和boc羟胺2(2.7g,20.0mmol,1.0equiv)，加入40ml乙醇溶解。室温下，将k2co3固体(3.0g,22.0mmol,1.1equiv)加入到反应瓶中，然后在55℃下加热反应12小时。反应完成后，减压除去乙醇，残余物加30ml饱和食盐水稀释，过滤掉未溶解固体。滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物3e2.67g，收率50％。
在50ml圆底烧瓶中加入手性羟胺3e(6.0mmol,1.0equiv)，加入4ml1,4二氧六环溶解。室温下加入16ml1,4二氧六环的2.5mhci溶液，加完后室温搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物用15ml吡啶溶解，室温下依次加入dmap(733mg,6.0mmol,1.0equiv)和对硝基苯磺酰氯(1.4g,6.3mmol,1.05equiv)，所得浅黄色溶液室温下继续搅拌反应4小时。反应完后，反应缓慢倾倒入50ml的2.0mhcl水溶液中，混合液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，依次用50ml的饱和碳酸氢钠和食盐水洗一次。分离有机溶剂层，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物4e1.80g，收率85％。
在100ml圆底烧瓶中加入手性羟胺化合物4e(5.0mmol,1.0equiv)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol,2.0equiv)，加入50ml甲苯溶解。0℃下，将dead(1.74g,10.0mmol,2.0equiv)逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a-51.15g，收率69％。
白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.41(d,j＝8.7hz,2h),8.19(d,j＝8.7hz,2h),7.37–7.21(m,3h),7.19(d,j＝7.0hz,2h),4.80–4.63(m,2h),4.59(t,j＝5.6hz,1h),3.34(dd,j＝7.0,2.6hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.2,139.0,134.6,131.1,129.1,128.9,127.4,124.2,73.9,63.2,40.1.ir(kbr)3651,3297,3109,2961,1702,1585,1531,1355,1309,1170,1085,1005,854,740,664,580(cm-1).hrms(esi)m/zcalcdfor[c15h14n2nao5s,m na] :357.0516,found:357.0518.
旋光值:[α]d25＝117.4(c＝0.25,chcl3)；ee值：93％(hplc条件:大赛璐od-h柱子,正己烷/异丙醇＝70:30,流速＝1ml/min,检测波长＝254nm)。
实施例6：
化合物a-6的制备
在100ml圆底烧瓶中加入手性环氧乙烷1f(22.0mmol,1.1equiv)和boc羟胺2(2.7g,20.0mmol,1.0equiv)，加入40ml乙醇溶解。室温下，将k2co3固体(3.0g,22.0mmol,1.1equiv)加入到反应瓶中，然后在55℃下加热反应12小时。反应完成后，减压除去乙醇，残余物加30ml饱和食盐水稀释，过滤掉未溶解固体。滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物3f2.62g，收率49％。
在50ml圆底烧瓶中加入手性羟胺3f(6.0mmol,1.0equiv)，加入4ml1,4二氧六环溶解。室温下加入16ml1,4二氧六环的2.5mhci溶液，加完后室温搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物用15ml吡啶溶解，室温下依次加入dmap(733mg,6.0mmol,1.0equiv)和对硝基苯磺酰氯(1.4g,6.3mmol,1.05equiv)，所得浅黄色溶液室温下继续搅拌反应4小时。反应完后，反应缓慢倾倒入50ml的2.0mhcl水溶液中，混合液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，依次用50ml的饱和碳酸氢钠和食盐水洗一次。分离有机溶剂层，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物4f1.67g，收率79％。
在100ml圆底烧瓶中加入手性羟胺化合物4f(5.0mmol,1.0equiv)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol,2.0equiv)，加入50ml甲苯溶解。0℃下，将dead(1.74g,10.0mmol,2.0equiv)逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a-61.19g，收率71％。
白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.41(d,j＝8.7hz,2h),8.19(d,j＝8.7hz,2h),7.37–7.21(m,3h),7.19(d,j＝7.0hz,2h),4.80–4.63(m,2h),4.59(t,j＝5.6hz,1h),3.34(dd,j＝7.0,2.6hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.2,139.0,134.6,131.1,129.1,128.9,127.4,124.2,73.9,63.2,40.1.ir(kbr)3651,3297,3109,2961,1702,1585,1531,1355,1309,1170,1085,1005,854,740,664,580(cm-1).hrms(esi)m/zcalcdfor[c15h14n2nao5s,m na] :357.0516,found:357.0518.
旋光值:[α]d25＝-145.0(c＝0.25,chcl3)；ee值：97％(hplc条件:大赛璐od-h柱子,正己烷/异丙醇＝70:30,流速＝1ml/min,检测波长＝254nm)。
实施例7：
化合物a-7的制备
在100ml圆底烧瓶中加入手性环氧乙烷1g(22.0mmol,1.1equiv)和boc羟胺2(2.7g,20.0mmol,1.0equiv)，加入40ml乙醇溶解。室温下，将k2co3固体(3.0g,22.0mmol,1.1equiv)加入到反应瓶中，然后在55℃下加热反应12小时。反应完成后，减压除去乙醇，残余物加30ml饱和食盐水稀释，过滤掉未溶解固体。滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物3g0.861g，收率17％。
在50ml圆底烧瓶中加入手性羟胺3g(6.0mmol,1.0equiv)，加入4ml1,4二氧六环溶解。室温下加入16ml1,4二氧六环的2.5mhci溶液，加完后室温搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物用15ml吡啶溶解，室温下依次加入dmap(733mg,6.0mmol,1.0equiv)和对硝基苯磺酰氯(1.4g,6.3mmol,1.05equiv)，所得浅黄色溶液室温下继续搅拌反应4小时。反应完后，反应缓慢倾倒入50ml的2.0mhcl水溶液中，混合液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，依次用50ml的饱和碳酸氢钠和食盐水洗一次。分离有机溶剂层，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物4g1.54g，收率76％。
在100ml圆底烧瓶中加入手性羟胺化合物4g(5.0mmol,1.0equiv)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol,2.0equiv)，加入50ml甲苯溶解。0℃下，将dead(1.74g,10.0mmol,2.0equiv)逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a-71.07g，收率67％。
白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝8.4hz,2h),8.26(d,j＝8.4hz,2h),7.56(d,j＝7.3hz,2h),7.50–7.38(m,3h),5.62(dd,j＝8.8,7.1hz,1h),5.04(dd,j＝8.8,5.4hz,1h),4.92–4.80(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.2,138.9,135.9,131.3,129.5,129.1,126.9,124.2,75.7,64.4.ir(kbr)3478,2922,1640,1532,1354,1310,1174,1090,856,743,690,646(cm-1).hrms(esi)m/zcalcdfor[c14h12n2nao5s,m na] :343.0359,found:343.0357.
旋光值:[α]d25＝172.6(c＝0.25,chcl3)；ee值：99％(hplc条件:大赛璐ad-h柱子,正己烷/异丙醇＝80:20,流速＝1ml/min,检测波长＝254nm)。
实施例8：
化合物a-8的制备
在100ml圆底烧瓶中加入手性环氧乙烷1h(22.0mmol,1.1equiv)和boc羟胺2(2.7g,20.0mmol,1.0equiv)，加入40ml乙醇溶解。室温下，将k2co3固体(3.0g,22.0mmol,1.1equiv)加入到反应瓶中，然后在55℃下加热反应12小时。反应完成后，减压除去乙醇，残余物加30ml饱和食盐水稀释，过滤掉未溶解固体。滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物3h1.01g，收率20％。
在50ml圆底烧瓶中加入手性羟胺3h(6.0mmol,1.0equiv)，加入4ml1,4二氧六环溶解。室温下加入16ml1,4二氧六环的2.5mhci溶液，加完后室温搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物用15ml吡啶溶解，室温下依次加入dmap(733mg,6.0mmol,1.0equiv)和对硝基苯磺酰氯(1.4g,6.3mmol,1.05equiv)，所得浅黄色溶液室温下继续搅拌反应4小时。反应完后，反应缓慢倾倒入50ml的2.0mhcl水溶液中，混合液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，依次用50ml的饱和碳酸氢钠和食盐水洗一次。分离有机溶剂层，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物4h1.58g，收率78％。
在100ml圆底烧瓶中加入手性羟胺化合物4h(5.0mmol,1.0equiv)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol,2.0equiv)，加入50ml甲苯溶解。0℃下，将dead(1.74g,10.0mmol,2.0equiv)逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a-81.26g，收率79％。
白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝8.4hz,2h),8.26(d,j＝8.4hz,2h),7.56(d,j＝7.3hz,2h),7.50–7.38(m,3h),5.62(dd,j＝8.8,7.1hz,1h),5.04(dd,j＝8.8,5.4hz,1h),4.92–4.80(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.2,138.9,135.9,131.3,129.5,129.1,126.9,124.2,75.7,64.4.ir(kbr)3478,2922,1640,1532,1354,1310,1174,1090,856,743,690,646(cm-1).hrms(esi)m/zcalcdfor[c14h12n2nao5s,m na] :343.0359,found:343.0357.
旋光值:[α]d25＝-137.4(c＝0.25,chcl3)；ee值：99％(hplc条件:大赛璐ad-h柱子,正己烷/异丙醇＝80:20,流速＝1ml/min,检测波长＝254nm)。
实施例9：
化合物a-9的制备
在100ml圆底烧瓶中加入手性环氧乙烷1i(22.0mmol,1.1equiv)和boc羟胺2(2.7g,20.0mmol,1.0equiv)，加入40ml乙醇溶解。室温下，将k2co3固体(3.0g,22.0mmol,1.1equiv)加入到反应瓶中，然后在55℃下加热反应12小时。反应完成后，减压除去乙醇，残余物加30ml饱和食盐水稀释，过滤掉未溶解固体。滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物3i2.67g，收率50％。
在50ml圆底烧瓶中加入手性羟胺3i(6.0mmol,1.0equiv)，加入4ml1,4二氧六环溶解。室温下加入16ml1,4二氧六环的2.5mhci溶液，加完后室温搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物用15ml吡啶溶解，室温下依次加入dmap(733mg,6.0mmol,1.0equiv)和对硝基苯磺酰氯(1.4g,6.3mmol,1.05equiv)，所得浅黄色溶液室温下继续搅拌反应4小时。反应完后，反应缓慢倾倒入50ml的2.0mhcl水溶液中，混合液用30ml乙酸乙酯萃取3次水溶液。合并萃取液，依次用50ml的饱和碳酸氢钠和食盐水洗一次。分离有机溶剂层，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，得到手性羟胺化合物4i1.35g，收率64％。
在100ml圆底烧瓶中加入手性羟胺化合物4i(5.0mmol,1.0equiv)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol,2.0equiv)，加入50ml甲苯溶解。0℃下，将dead(1.74g,10.0mmol,2.0equiv)逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a-91.17g，收率70％。
白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝8.7hz,2h),8.19(d,j＝8.6hz,2h),7.37–7.25(m,3h),7.19(d,j＝7.3hz,2h),5.54(d,j＝8.0hz,1h),4.91–4.81(m,1h),1.66(d,j＝6.4hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.1,138.9,136.1,131.3,129.8,128.7,126.6,124.0,85.8,67.1,18.8.ir(kbr)3693,3128,2922,1718,1533,1349,442(cm-1).hrms(esi)m/zcalcdfor[c15h14n2nao5s,m na] :357.0516,found:357.0523.
旋光值:[α]d25＝230.4(c＝0.25,chcl3)；ee值：96％(hplc条件:大赛璐ad-h柱子,正己烷/异丙醇＝80:20,流速＝1ml/min,检测波长＝254nm)。
在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。
1.一种制备1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法，合成路线如下所示：
其中r1，r2，r3，r4为氢，甲基、乙基、丙基、苄基等烷基取代基，苯基、呋喃等芳基取代基；ns为对硝基苯磺酰胺保护基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第一步：手性环氧化合物的开环反应。将手性环氧化合物1与boc保护的羟胺2分别加入反应器中，加入有机溶剂溶解。室温下，将碱加入到反应器中，然后在室温～100℃下，反应6～48小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出手性羟胺化合物3。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述第一步技术操作中，所用碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢化钠、氢化钾、二异丙基胺基锂、二异丙基胺基钠、二异丙基胺基钾、六甲基硅胺烷锂、六甲基硅胺烷钠、六甲基硅胺烷钾等，其中碳酸钾为最优碱。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述第一步技术操作中，所用有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯、甲苯、吡啶等，其中乙醇为最优溶剂。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第二步：保护基的转换反应。将手性羟胺化合物3加入反应器中，随后加入酸，在0℃～室温下反应1～24小时后，除去溶剂。残余物溶于有机溶剂中，室温下依次再加入对二甲氨基吡啶和对硝基苯磺酰氯，并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出手性羟胺化合物4。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，上述第二步技术操作中，所用酸可以为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、对甲苯磺酸等，其中盐酸为最优酸。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，上述第二步技术操作中，所用有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯、甲苯、吡啶等，其中吡啶为最优溶剂。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第三步：mitsunobu环化反应。将手性羟胺化合物4和有机膦化合物加入反应器中，加入有机溶剂溶解。0℃，将偶氮二羧酸酯化合物逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应1～24小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物a。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，上述第三步技术操作中，所用有机膦化合物可以为三苯基膦、各种取代的三芳基膦、各种取代的三杂芳基膦、三甲基膦、三丁基膦、各种取代的三烷基膦，其中三苯基膦为最优。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，上述第三步技术操作中，所用偶氮二羧酸酯化合物可以为二乙基偶氮二碳酸酯、二异丙基偶氮二碳酸酯、二苄基偶氮二碳酸酯、各种二烷基偶氮二碳酸酯，其中二乙基偶氮二羧酸酯为最优。
技术总结