本发明涉及双噻唑-4-基二硫化物衍生物的制备方法。
背景技术：
二硫键支架广泛存在于天然产物和药物分子中，例如药物罗米地辛，生长激素抑制素，尿促卵泡素，双硫仑，兰瑞肽和去氨加压素等。因此，几十年来如何有效地合成二硫化物引起了很多关注。传统上，硫醇的氧化是构建对称二硫键的经典途径(j.am.chem.soc.2002,124,5626)。烷基卤与二硫化二钠(na2s2)或元素硫的交叉偶联以及磺酰卤的还原也可以构建s-s键(j.am.chem.soc.2018,140,30；synthcommun.1995,25,3573；j.chem.res.2006,547)。此外，二氯化二硫(s2cl2)与烯烃、杂芳烃或芳基卤化锌的反应也可用于制备二硫化物(j.org.chem.1969,34,3991；synlett2005,1185)；例如，zia-ur-rehman's小组于2007年以氨基噻唑和s2cl2合成了具有抗菌活性的5-噻唑基二硫化物(chem.pharm.bull.2007,55,1014)。但是，这些转化存在使用了具有难闻气味的硫醇或不稳定的二氯化二硫，以及反应底物有很大限制等缺点。
技术实现要素：
针对现阶段存在的不足，本发明提供了一种以炔基肟醚为反应原料，单质硫作为硫源，技术工艺过程简单、产率高、污染少、环保安全的制备双噻唑-4-基二硫化物衍生物的方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种双噻唑-4-基二硫化物衍生物的合成方法，包括以下步骤：以炔基肟醚为底物，单质硫为硫源，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作碱，nmp-h2o(5:1,v:v)作溶剂，于100℃～120℃搅拌反应12小时，其化学反应式如下：
所述-r为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、2-萘基、2-噻吩基、环己基中的一种；
所述-ar为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基中的一种。
本发明采用的制备方法是，通过炔基肟醚和元素硫在碱的促进下反应合成双噻唑-4-基二硫化物衍生物，使用无臭、易得、廉价的单质硫作为硫源，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。
本发明的进一步设置，所述单质硫的用量为炔基肟醚的2当量。
本发明的进一步设置，所述碱的用量是炔基肟醚的3当量。
本发明的进一步设置，反应结束后，过滤反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层分离，并经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。
本发明方法可以直接合成目标产物，无需分离中间产物，只需在常压下搅拌反应既可获得目标物，产率最高可达到89％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，具有高产率的优点；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，可以制备一系列双噻唑-4-基二硫化物衍生物，该方法具有较强的底物普适性。如此本发明补充了现阶段制备双噻唑-4-基二硫化物衍生物方法的空白，促进了多取代双噻唑-4-基二硫化物衍生物的发展，为开发含双噻唑-4-基二硫化物衍生物药物提供有力的保障。
本发明机理如下：首先，s8与碱dbu(中文名：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)反应产生三硫自由基物质(s3·-)，然后进攻碳-碳叁键，生成自由基阴离子中间体a。随后，另一分子的s3·-进一步与中间体a反应生成二价阴离子b。随后，二价阴离子b的均裂释放出s2·-和双硫自由基c，后者经过分子间自由基二聚作用得到中间体d，最后分子内脱甲氧基环化得到目标异噻唑二硫化物2。反应机理化学反应式如下：
具体实施方式
本发明公开一种双噻唑-4-基二硫化物衍生物的合成方法，包括以下步骤：以炔基肟醚为底物，单质硫为硫源，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)作碱，nmp-h2o(5:1,v:v)作溶剂，于100℃～120℃搅拌反应12小时；其化学反应式如下：
所述-r为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、2-萘基、2-噻吩基、环己基中的一种；
所述-ar为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基中的一种；
反应结束，经冷却，将反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
具体实施例一：将47.0毫克(0.2mmol)-1,3-二苯基丙-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3,5-二苯基异噻唑-4-基)二硫烷43.4毫克，产率81％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54-7.52(m,4h),7.49-7.40(m,12h),7.23-7.21(m,4h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ171.9,170.6,135.0,130.2,129.7,129.09,129.06,128.8,128.1,123.2.hrms(esi)calcdforc30h21n2s4 ([m h] )537.0582,found537.0568。
具体实施例二：将49.8毫克(0.2mmol)1-苯基-3-(对甲苯基)丙基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-苯基-5-(对甲苯基)异噻唑-4-基)二硫烷47.4毫克，产率84％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51-7.49(m,4h),7.43-7.36(m,6h),7.21(d,j＝8.0hz,4h),7.12(d,j＝8.0hz,4h),2.45(s,6h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.0,170.6,140.0,135.1,129.5,129.09,129.06,128.9,128.1,127.4,123.0,21.5.hrms(esi)calcdforc32h25n2s4 ([m h] )565.0895,found565.0896。
具体实施例三：将49.8毫克(0.2mmol)1-苯基-3-(间甲苯基)丙基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-苯基-5-(对甲苯基)异噻唑-4-基)二硫烷44.6毫克，产率79％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54-7.52(m,4h),7.44-7.38(m,6h),7.33-7.27(m,4h),7.03-7.01(m,4h),2.42(s,6h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.1,170.5,138.4,135.0,130.4,130.0,129.7,129.02,128.99,128.6,128.0,126.1,123.0,21.5.hrms(esi)calcdforc32h25n2s4 ([m h] )565.0895,found565.0894。
具体实施例四：将49.8毫克(0.2mmol)1-苯基-3-(邻甲苯基)丙基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色液体1,2-双(3-苯基-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)二硫烷23.7毫克，产率42％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52-7.50(m,4h),7.42-7.33(m,8h),7.27-7.25(m,2h),7.18-7.14(m,2h),6.55-6.53(m,2h),2.01(s,6h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ171.8,169.5,136.7,134.9,130.33,130.25,129.7,129.6,129.2,128.9,128.2,126.0,125.7,20.2.hrms(esi)calcdforc32h25n2s4 ([m h] )565.0895,found565.0895。
具体实施例五：将59.2毫克(0.2mmol)(3-(4-(叔丁基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(5-(4-(叔丁基)苯基)-3-苯基异噻唑-4-基)二硫烷53.1毫克，产率82％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51-7.49(m,4h),7.44-7.38(m,10h),7.17(d,j＝8.0hz,4h),1.40(s,18h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.1,170.6,152.9,135.1,129.1,129.0,128.8,128.0,127.3,125.8,122.8,35.0,31.4.hrms(esi)calcdforc38h37n2s4 ([m h] )649.1834,found649.1843。
具体实施例六：将53.0毫克(0.2mmol)3(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基异噻唑-4-基)二硫烷44.7毫克，产率75％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51-7.49(m,4h),7.42-7.36(m,6h),7.21(d,j＝8.8hz,4h),6.92(d,j＝8.8hz,4h),3.89(s,6h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ171.8,170.7,160.9,135.2,130.4,129.1,129.0,128.1,122.7,122.5,114.3,55.6.hrms(esi)calcdforc32h25n2o2s4 ([m h] )597.0819,found597.0819。
具体实施例七：将50.6毫克(0.2mmol)3(4-氟苯基)-1-苯基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(5-(4-氟苯基)-3-苯基异噻唑-4-基)二硫烷30.3毫克，产率53％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50-7.48(m,4h),7.44-7.37(m,6h),7.22-7.18(m,4h),7.13-7.08(m,4h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ170.8,170.6,163.6(d,jc-f＝250.0hz),134.8,130.9,129.2,129.0,128.2,126.2,123.2,116.0(d,jc-f＝21.3hz).hrms(esi)calcdforc30h19f2n2s4 ([m h] )573.0394,found573.0381。
具体实施例八：将53.8毫克(0.2mmol)3-(4-氯苯基)-1-苯基-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(5-(4-氯苯基)-3-苯基异噻唑-4-基)二硫烷39.9毫克，产率66％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49-7.47(m,4h),7.44-7.37(m,10h),7.15-7.12(m,4h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ170.61,170.57,136.2,134.7,130.2,129.3,129.2,129.0,128.5,128.2,123.3。
具体实施例九：将47.0毫克(0.2mmol)(z)-1-苯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-苯基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噻唑-4-基)二硫烷23.5毫克，产率35％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68-7.66(m,4h),7.47-7.38(m,10h),7.29-7.27(m,4h).；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ170.5,170.2,134.4,133.5,131.7(q,jc-f＝32.5hz),129.42,129.39,128.9,128.3,125.8,123.9(q,jc-f＝270hz),123.8.hrms(esi)calcdforc32h18f6n2nas4 ([m na] )695.0149,found695.0126。
具体实施例十：将49.8毫克(0.2mmol)3-苯基-1-(对甲苯基)丙基-2-炔-1酮-o-甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(5-苯基-3-(对甲苯基)异噻唑-4-基)二硫烷50.2毫克，产率89％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45-7.37(m,10h),7.20-7.18(m,8h),2.43(m,6h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ171.7,170.6,139.0,132.3,130.2,129.6,129.0,128.9,128.82,128.75,123.2,21.5.hrms(esi)calcdforc32h25n2s4 ([m h] )565.0895,found565.0907。
具体实施例十一：将49.8毫克(0.2mmol)(z)-3-苯基-1-(邻甲苯基)丙基-2-炔-1酮-o-甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色液体1,2-双(5-苯基-3-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)二硫烷34.4毫克，产率61％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46-7.39(m,6h),7.34-7.27(m,6h),7.23-7.21(m,2h),7.18-7.15(m,2h),6.80-6.79(m,2h),2.03(s,6h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.8,170.4,136.8,135.1,130.13,130.06,130.0,129.9,129.1,128.91,128.89,125.4,125.2,19.9.hrms(esi)calcdforc32h25n2s4 ([m h] )565.0895,found565.0918。
具体实施例十二：将52.6毫克(0.2mmol)1-(4-乙基苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-(4-乙基苯基)-5-苯基异噻唑-4-基)二硫烷42.6毫克，产率72％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.47-7.38(m,10h),7.22-7.20(m,8h),2.72(q,j＝7.6hz,4h),1.30(t,j＝7.6hz,6h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ171.8,170.7,145.2,132.5,130.3,129.7,129.1,129.0,128.8,127.7,123.2,28.9,15.5.hrms(esi)calcdforc34h29n2s4 ([m h] )593.1208,found593.1219。
具体实施例十三：将53.0毫克(0.2mmol)1(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基异噻唑-4-基)二硫烷30.4毫克，产率51％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.8hz,4h),7.45-7.37(m,6h),7.20-7.18(m,4h),6.90(d,j＝8.8hz,4h),3.88(s,6h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ171.8,170.0,160.3,130.4,130.3,129.6,129.0,128.8,127.8,122.9,113.6,55.5.hrms(esi)calcdforc32h25n2o2s4 ([m h] )597.0793,found597.0818。
具体实施例十四：将50.6毫克(0.2mmol)1(4-氟苯基)-3-苯基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-(4-氟苯基)-5-苯基异噻唑-4-基)二硫烷35.5毫克，产率62％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52-7.39(m,10h),7.18-7.16(m,4h),7.09-7.05(m,4h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.2,169.3,163.4(q,jc-f＝247.5hz),131.0,130.9,130.0,129.9,129.0,128.9,122.7,115.2(q,jc-f＝21.3hz).hrms(esi)calcdforc30h19f2n2s4 ([m h] )573.0394,found573.0384。
具体实施例十五：将53.8毫克(0.2mmol)1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-(4-氯苯基)-5-苯基异噻唑-4-基)二硫烷41.1毫克，产率68％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49-7.34(m,14h),7.18-7.15(m,4h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.3,169.0,135.4,133.2,130.3,129.9,129.0,128.9,128.4,122.7。
具体实施例十六：将53.8毫克(0.2mmol)1-(3-氯苯基)-3-苯基-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色液体1,2-双(5-(3-氯苯基)-3-苯基异噻唑-4-基)二硫烷26.0毫克，产率43％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52-7.49(m,2h),7.46-7.38(m,10h),7.34-7.30(m,2h),7.18-7.16(m,4h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.5,168.8,136.4,134.1,130.0,129.8,129.4,129.3,129.0,128.9,127.0,122.8。
具体实施例十七：将62.6毫克(0.2mmol)1-(4-溴苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-(4-溴苯基)-5-苯基异噻唑-4-基)二硫烷38.2毫克，产率55％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52-7.36(m,14h),7.18-7.16(m,4h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.3,169.1,133.7,131.4,130.5,129.91,129.88,129.0,128.9,123.8,122.7。
具体实施例十八：将60.6毫克(0.2mmol)3-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(5-苯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)异噻唑-4-基)二硫烷36.3毫克，产率54％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66-7.64(m,4h),7.60-7.58(m,4h),7.52-7.48(m,2h),7.45-7.41(m,4h),7.19-7.17(m,4h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.7,168.8,138.0,131.1(q,jc-f＝32.5hz),130.1,129.7,129.3,129.00,128.97,125.1,124.2(q,jc-f＝270.0hz),122.8。
具体实施例十九：将57.0毫克(0.2mmol)1(萘-2-基)-3-苯基-2-炔-1-酮肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-(萘-2-基)-5-苯基异噻唑-4-基)二硫烷45.2毫克，产率71％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93-7.82(m,8h),7.60-7.40(m,12h),7.16(d,j＝7.2hz,4h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ172.1,170.4,133.5,133.0,132.3,130.1,129.7,129.1,128.92,128.86,128.8,127.8,127.7,126.9,126.4,126.3,123.2.hrms(esi)calcdforc38h25n2s4 ([m h] )637.0895,found637.0891。
具体实施例二十：将48.2毫克(0.2mmol)(z)-3-苯基-1-(噻吩-2-基)丙基-2-炔-1酮-o-甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(5-苯基-3-(噻吩-2-基)异噻唑-4-基)二硫烷31.8毫克，产率58％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87-7.86(m,2h),7.41-7.35(m,8h),7.23-7.21(m,4h),7.08-7.06(m,2h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ173.0,163.4,137.5,129.8,129.7,129.0,128.7,128.0,127.8,127.4,121.7.hrms(esi)calcdforc26h17n2s6 ([m h] )548.9710,found548.9718。
具体实施例二十一：将48.2毫克(0.2mmol)1-环己基-3-苯基丙-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体1,2-双(3-环己基-5-苯基异噻唑-4-基)二硫烷29.0毫克，产率53％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40-7.32(m,6h),7.22-7.21(m,4h),2.89-2.82(m,2h),1.82-1.80(m,8h),1.74-1.73(m,2h),1.57-1.49(m,4h),1.36-1.27(m,6h)；13c{1h}nmr(125mhz,cdcl3)δ178.2,170.9,130.3,129.6,128.9,128.8,123.2,41.1,32.3,26.6,26.2.hrms(esi)calcdforc30h33n2s4 ([m h] )549.1521,found549.1515。
具体实施例二十二：将47.0毫克(0.2mmol)1,3-二苯基丙-2-炔-1-酮邻甲基肟，76.8毫克(0.3mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体，1,2-双(3,5-二苯基异噻唑-4-基)二硫27.3毫克，产率51％。
具体实施例二十三：将47.0毫克(0.2mmol)1,3-二苯基丙-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，60.8毫克(0.4mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在120℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体，1,2-双(3,5-二苯基异噻唑-4-基)二硫31.6毫克，产率59％。
具体实施例二十四：将47.0毫克(0.2mmol)1,3-二苯基丙-2-炔-1-酮邻甲基肟，102.4毫克(0.4mmol)单质硫，91.2毫克(0.6mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)加入2ml溶剂nmp-h2o(5:1,v:v)中。在100℃搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比30:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体，1,2-双(3,5-二苯基异噻唑-4-基)二硫35.3毫克，产率66％。
本发明实施例以炔基肟醚为底物，元素硫为硫源，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)作碱，nmp-h2o(5:1,v:v)作溶剂，于100℃～120℃搅拌反应12小时。其中实施例一至九以炔基肟醚中的ar被不同取代基取代为变量；实施例十至二十一以炔基肟醚中的r被不同取代基取代为变量；实施例二十二以单质硫的量为变量；实施例二十三以碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)的量为变量；实施例二十四是以反应温度为变量。
本发明无需通过分离中间产物，可以通过简单原料直接合成得到目标产物，简化工艺过程，耗能低，减少废弃溶液排放，减少对环境污染，产率最高达到89％；上述实施例以选用含有不同取代基的炔基肟醚与单质硫反应，可以制备一系列双噻唑-4-基二硫化物衍生物，该方法具有一定的底物普适应性和操作简易性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。
1.一种双噻唑-4-基二硫化物衍生物的合成方法，包括以下步骤：以炔基肟醚为底物，单质硫为硫源，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作碱，nmp-h2o(5:1,v:v)作溶剂，于100℃～120℃搅拌反应12小时，其化学反应式如下：
所述-r为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、2-萘基、2-噻吩基、环己基中的一种；
所述-ar为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基中的一种；
2.根据权利要求1所述双噻唑-4-基二硫化物衍生物的合成方法，其特征在于：所述单质硫的用量为炔基肟醚的2当量。
3.根据权利要求1所述的硫噻唑-4-基二硫化物衍生物的合成方法，其特征在于：所述碱的用量是炔基肟醚的3当量.
4.根据权利要求1所述的硫噻唑-4-基二硫化物衍生物的合成方法，其特征在于：反应结束后，过滤反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层分离，并经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。
技术总结