本发明是中国专利“一种2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物”的分案申请，申请日为2018年5月17日，申请号为201810473625.8。
本发明涉及一类新化合物及其用途，具体涉及一种2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物的制备与应用。
背景技术：
噻唑是含有一个或多个杂原子(o、n或s)的五元或稠环系，中文名称：硫氮(杂)茂，可与其他分子形成氢键，与金属离子形成配位，含噻唑的化合物结构多样，具有广泛的生物活性，如杀虫，杀菌和除草等.近年来，噻唑类化合物在杀菌活性方面的应用备受关注。国内外的研究机构报道了大量具有优异杀菌活性的噻唑化合物，已经成功研制出多个商品化品种：如用于防治水稻和麦类纹枯病的琥珀酸脱氢酶抑制剂噻氟酰胺(trifluzamide)，用于防治卵菌纲病菌的噻唑菌胺(ethaboxam)、苯噻菌胺(benthiavalicarb-isopropyl)和噻酰菌胺(tiadinal)等。噻唑类化合物因具有低毒、优良的生物活性和结构变化多样的特点，已成为绿色农药研究的一个热点。
噻唑甲酰胺是目前报道的生物活性较好的化合物，酰胺位置多在噻唑5位，噻唑环的4位以三氟甲基或甲基取代，2位引入烷基或硫醚基，在胺上变化较大，如取代的苯胺、联苯胺、杂环胺、环烷基胺、芳基烷基胺等，当胺为环烷基胺时，取代基主要在氨基的邻位。这类化合物可以看作是在杀菌剂噻唑菌胺(ethaboxam)和吡噻菌胺(penthiopyrad)的基础上优化得到的。
噻唑菌胺是lg生命科学公司开发的一种防治卵菌病害的内吸性杀菌剂，防治马铃薯晚疫病与烯酰吗啉相当，使用剂量为100g-250g/hm2gary等。根据噻唑菌胺的结构特点，合成其衍生物，并对该类化合物构效关系(sar)进行研究，结果表明苯环上取代基的吸电子效应和亲脂性对生物活性非常重要。当苯环上酰胺键的邻位引入吸电子基时，可提高对琥珀酸脱氢酶的抑制活性。
n-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺和n-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)乙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成与杀植物真菌的活性没有研发报道。
技术实现要素：
本发明的目的是提供了2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物的制备与应用。2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物具有如下结构式(i)或(ii)：
化学结构式所示的分别为n-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺和n-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)乙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺。
一种2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物的制备方法，主要是：以1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺和1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)乙胺为原料，分别与2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸在碱、缩合剂和有机溶剂条件下经一步反应合成目标化合物(i)和(ii)。
优选的，制备反应的温度为25℃。
优选的，制备反应的过程如下：
优选的，所述反应物1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺或1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)乙胺与2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸的投料比为3:2。
优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
优选的，所述的缩合剂为edci或hobt。
优选的，所述的碱为三乙胺。
本发明还提供2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物在制备杀菌剂的应用。
一种农药组合物，其有效成分为结构式(i)和结构式(ii)所示的2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物或其药物学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
该农药组合物含有结构式(i)和结构式(ii)所示的2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物或其药物学上可接受的盐、制药学上许可的载体，或以该化合物或其药物学上可接受的盐为活性成分的混以药用赋形剂或稀释剂的组合。
该农药组合物的各种剂型可按照农药领域的常规生产方法制备，例如将活性成分与一种或多种载体混合，然后制成所需的剂型。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物具有杀菌活性，可作为制备杀菌剂；
(2)2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物相对现有技术中的噻唑甲酰胺，具有结构新颖，杀菌效果更好的特点；
(3)2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物可以与一种或多种载体混合，制备功能不同的农药组合物，应用前景广泛。
(4)2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物具有低毒、优良的生物活性，且结构变化多样，可以用在制备更加绿色环保的农药。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。
实施例1
n-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(0.211g,1.0mmol)、1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺(0.303g,1.0mmol)溶解在二氯甲烷里，加入三乙胺，再加入edci(0.38g,2.0mmol)、hobt(0.26g,2.0mmol),50℃反应8小时，tlc检测反应完全，有机层水洗三遍，饱和盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，脱溶，使用石油醚/ea(4:1)溶剂在硅胶层析柱上进行分离，得到白色固体即n-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺，m.p.122-125℃，收率78％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.82–7.03(m,7h,phenyl),5.35–5.38(m,1h,nhch),4.19-4.29(m,2h,och2),3.87(s,6h,2xoch3)3.76(s,3h,och3),2.72(s,3h,ch3,thiazole).hrms(ei)(calcd.m/z)：495.1276(496.1280,m )
实施例2
n-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)乙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(0.224g,1.0mmol)、1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)乙胺(0.353g,1.0mmol)溶解在n,n-二甲基甲酰胺里，加入三乙胺，再加入hobt(0.653g,2.0mmol),50℃反应8小时，tlc检测反应完全，有机层水洗三遍，饱和盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，脱溶，使用石油醚/ea(4:1)溶剂在硅胶层析柱上进行分离，得到米白色固体，即n-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)乙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺，m.p.129-131℃，收率83％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.39(d,j＝8.0hz,2h.phenyl),6.78-6.98(m,5h,phenyl),5.38-5.43(m,1h,nhch),4.23-4.32(m,2h,och2),3.88(s,6h,2xoch3)),2.73(s,3h,ch3,thiazole)1.58(s,3h,ch3).hrms(ei)(calcd.m/z):480.1330(480.1331,m ).
实验例
(1)供试材料
油菜菌核病菌的供试菌株由沈阳农业大学植物保护学院农药科学教研室采集、分离、培养并保存。对照药剂百菌清(chlorothalonil)原药由沈阳农业大学植物保护学院农药科学教研室提供，含量分别为95％。
菌丝生长速率法先将供试药剂用丙酮配制成5000、2500、1250、625.0、312.5mg/l的药液，再用马铃薯葡萄糖琼脂(pda)培养基稀释100倍，制成含毒培养基。设普筛浓度为50mg/l，梯度浓度为50、12.5、6.25、3.125mg/l。将生长在pda培养基上的各病原菌用直径6mm的打孔器制成菌块，接种到含毒pda培养基上，在23℃±1℃下，培养3～5d后，用十字交叉法测量菌落直径，按下式计算抑制率。利用excel软件统计方法计算ec50。抑制率/％＝(空白对照菌落直径－含毒介质菌落直径)/(空白对照菌落直径－菌饼直径)×100
(2)普筛结果
通对一种植物病菌的抑制活性普筛，ec50列入表1(单位mg/l).
表1目标化合物的杀菌活性ec50
目标化合物具有对油菜菌核病菌有一定的抑制活性，其中实施例1中化合物(i)对油菜菌核病菌的ec50为37.91，实施例2中化合物(ii)对油菜菌核病菌的ec50为31.59，均可作为杀菌剂的候选化合物。
1.一种绿色农药组合物，其特征在于，其包括有效成分为如下结构式(i)或(ii)的2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物或其药物学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料：
2.根据权利要求1所述的一种绿色农药组合物，其特征在于，其含有结构式(i)和结构式(ii)所示的2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物或其药物学上可接受的盐、制药学上许可的载体，或以该化合物或其药物学上可接受的盐为活性成分的混以药用赋形剂或稀释剂的组合。
3.根据权利要求1所述的一种绿色农药组合物，其特征在于，所述的2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺化合物的制备方法为：
以1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺和1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)乙胺为原料，分别与2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸在碱、缩合剂和有机溶剂条件下经一步反应合成目标化合物(i)和(ii)：
4.根据权利要求3所述的一种绿色农药组合物，其特征在于，所述的碱为三乙胺；所述的缩合剂为edci或hobt；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
5.根据权利要求3所述的一种绿色农药组合物，其特征在于，所述制备过程的反应温度为25℃。
6.根据权利要求3所述的一种绿色农药组合物，其特征在于，所述的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺或1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)乙胺与2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸的投料比为3:2。
7.根据权利要求1或2所述的一种绿色农药组合物，其特征在于，所述的绿色农药组合物作为防效双子叶杂草和杀虫药物的应用。
8.根据权利要求1或2所述的一种绿色农药组合物，其特征在于，所述的绿色农药组合物的剂型制备方法为，将活性成分与一种或多种载体混合，然后制成所需的剂型。
技术总结