本发明涉及到新型的冠醚和二(2-甲氧基乙氧基)结构的芬戈莫德衍生物，还涉及到这些化合物在治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。此发明涉及新的具有冠醚或二(2-甲氧基乙氧基)结构的盐酸芬戈莫德(fingolimod)衍生物以及它们的制备方法，属于药物合成
技术领域：
：。本发明为治疗糖尿病提供了新的选择。技术背景芬戈莫德(fingolimod)最早由京都大学药理学教授藤田哲郎在冬虫夏草中提取的天然氨基酸结构，最初该化合物被作为免疫抑制剂来研究，但经过进一步测试后，瑞士的诺华制药收起了移植病人使用的免疫抑制剂药物的想法，因为它没有超过现有药物。有趣的是，该公司发现，通过试验成千上万的病人，芬戈莫德在多发性硬化症有强大的效果，它减少复发的数量，尽管其中患者可能出现视力问题、乏力和麻木等症状。多发性硬化(multiplesclerosis，ms)是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病。该病的病变位于脑部或脊髓，因为在中枢神经系统中产生大小不一的块状髓鞘脱失而产生症状。一般认为是免疫系统错把髓鞘当成外来物质加以破坏。ms是病毒慢性感染引起的，使对神经起绝缘作用的脊髓鞘受到损害，导致脑和脊髓的神经束产生错误的神经传导。2011年4月，在经历了10多年的研究后，美国食品与药物管理局通过了芬戈莫德为治疗多发性硬化症的口服药物。多发性硬化(ms)是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫病，被称为“不死的癌症”。可能是遗传易感个体与环境因素相互作用而发生的神经免疫过程，由于其发病率较高，普通人群的发病率约为0.3％，成慢性病程和倾向于年轻人罹患，而成为最重要的神经系统疾病之一。芬戈莫德(fingolimod，fty720)化学名为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐，是由日本吉富制药有限公司发现的化合物，该化合物在大鼠和狗的异体器官移植抗排斥实验中均能延长动物的存活期，显示显著的免疫抑制活性。自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症等是危害人类健康的主要疾病。这类疾病的治疗需要用免疫抑制剂降低自身的免疫反应。但长期服用免疫抑制剂除严重的毒副反应外，还可能导致患者自身机体免疫力低下，诱发细菌感染、癌症、心脏病等。目前，临床上可选择的免疫抑制剂种类有限，药物毒性高，因此，开发高效低毒的新型免疫抑制剂成为药物研究的迫切要求。芬戈莫德(fty720)是一种前药，属于氨基醇类化合物，是鞘氨醇激酶2(sphk2)的底物，体内被sphk2磷酸化生成具有活性的磷酸酯(s)-fty720-p，s1p1，3，4，5的完全激动剂[1，2]。(s)-fty720-p可通过激活s1p1受体导受体内陷而发挥功能性拮抗作用，抑制s1p1介导的淋巴细胞迁移，从而有利于t淋巴细胞在淋巴结内停留，引发外周淋巴细胞发生“归巢作用”进而产生免疫抑制作用[3，4]。而在临床研究中发现其同时会激动s1p3受体，引起心动过缓的副作用，大大限制了其治疗免疫性疾病的应用。通过针对适应证的探索，fty720在2010年9月获得fda批准临床用于治疗多发硬化症[5，6]。近年来研究表明，芬戈莫德在糖尿病治疗领域有潜在的应用价值。研究表明，芬戈莫德可以显著提升小鼠胰岛细胞的再生能力。一个申请号为201280037517.7的中国专利报道了芬戈莫德在治疗糖尿病中的潜在应用价值。如何发现高选择性s1pr1激动剂，使之成为疗效更好、毒副作用更小以及应用范围更广的免疫性疾病治疗药物或糖尿病治疗药物成为了药物研究的热点之一。我们运用计算机辅助设计软件对氨基丙二醇类结构进行了深入的分析与总结。已有构效关系规律显示，适当增加疏水侧链的刚性，通过构象限制能够提高化合物对s1p1受体的选择性，因此将冠醚和二(2-甲氧基乙氧基)结构引入疏水侧链，同时在冠醚和二(2-甲氧基乙氧基)结构上连接芳杂环，以提高疏水侧链的刚性；在保留氨基丙二醇结构作为关键药效基团的基础上，在连接链上引入醚基，来增加小分子与受体之间氢键的相互作用，获得毒副作用更小的化合物。本发明中目标化合物结构的设计思路如下式所示：目前国内外已经报道的关于合成盐酸芬戈莫德的方法有如下几条：美国专利us5604229(1997)；us5609226；us2002/72635；中国专利cn1528738；中国专利cn201110026280；中国专利cn99102879；期刊《合成》(synthesis，2000(4)：505-506和2006，(5)：753-755)；期刊《有机化学杂志》(j.org.chem，2000，43(15)；2946-2961)；期刊《四面体通讯》(tetrahedronletters，2011(52)：5672-5675)；期刊《医药化学期刊》(j.med.chem.，2000，43(15)：1211-1216)；期刊《合成通讯》(synlett，2001(9)：1411-1414)；《药学学报》2014，49(6)：896-904；《中草药》2016，47(8)：1282-1288；《中国新药杂志》2006(15)：802；《药学与临床研究》2011(19)：182-183等。技术实现要素：本发明目的是提供一系列含有冠醚或二(2-甲氧基乙氧基)结构的芬戈莫德衍生物。一方面，本发明指具有下列二种结构通式的化合物以及其药学上可以接受的盐。其特征在于a是7到18元环；r1、r2、r3是：氢，卤素，取代或未取代c1-8烷基，取代或未取代c2-8烯基，取代或未取代c2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代杂芳基，取代或未取代杂环基，c1-8烷酰基，c1-8烷氧碳酰基，c1-8烷基亚磺酰基，c1-8烷基磺酰基，芳磺酰基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，c1-8烷氧基，c2-8烯氧基，c2·8炔氧基，c1-8烷硫基，n-(c1-8烷基)氨甲酰基，n，n-二-(c1-8烷基)，氨甲酰基，c1-8烷酰氧基，c1-8烷酰胺基，c2-8炔酰胺基，n-(c1-8烷基)氨磺酰基，n，n-二-(c1-8烷基)氨磺酰基；m是0到3的整数；x是n(r)2，nhchr，o或s；其中r为h或c1-8烷基；r是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳基-c1-3烷基，取代或未取代的芳基-c3-7环烷基；上述化合物的药学上能接受的盐；附加条件是：a是7元或8元环，则r1不是h，c1-4烷基，c1-4烷氧基-c1-4烷基，c1-4烷酰基，c1-4烷氧基或-s(o)x(c1-4烷基)，其中x是0-2，其中所述烷基和所述r1中烷基部分随意被1-3个卤原子取代。本发明提供了一个药学成分，包括上述化合物和一个药学上可接受的载体。本发明提供了治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症等疾病的方法，特征在于包括对所述病人给以有效治疗剂量的如权利要求1所述化合物的给药方法。本发明运用计算机辅助设计软件对氨基丙二醇类结构进行了深入的分析和总结，目的为通过结构改造的方法，以期得到治疗多发硬化症的免疫抑制剂或抗肿瘤效果更好的芬戈莫德类似物。已有构效关系规律显示，适当增加疏水侧链的刚性和亲水性，通过构象限制能够提高化合物对s1p1受体晶体结构的选择性[11]，芬戈莫德与s1p1受体的结合方式：配体的氨基部分作为头，与受体口袋的一部分氨基酸残基形成氢键产生氢键作用；配体的苯环部分和烷基侧链与受体口袋的一部分氨基酸残基产生较弱的疏水键作用。因此通过改造烷基侧链部分结构，如引入冠醚和2-甲氧基乙氧基，可以增加药物与受体之间的氢键作用，从而提高化合物对受体的作用强度以及选择性。其次保留氨基丙二醇结构作为关键药效团的基础上，希望增加小分子与受体之间的相互作用获得免疫抑制活性更强、毒副作用更小的化合物。以邻二苯酚为原料，通过缩合关环，傅克酰基化反应、sn2取代反应、羰基还原、双亨利反应，最终经过催化氢化制得芬戈莫德类似物。化合物1的合成路线如下：化合物i的合成路线如下：具体实施方式本发明针对于以下通式1和i所代表的结构新型的化合物。下面提供的实施例可更好地说明本发明。除非有特别说明，所有的份数和百分比均为重量份数及重量百分比，所指的温度为摄氏温度。以下的缩写在示例中会用到：dmf，n，n-二甲基甲酰胺；dmso，二甲基亚砜；etoac，醋酸乙酯；min.，最小的；h，小时；sds，十二烷基硫酸钠，sds-page，十二烷基硫酸钠-聚酰胺电泳胶；rt，室温；tlc，薄层色谱。所有化学药品都从市场供应商那里买来，并且直接使用没有进一步的纯化。用250-nm硅胶板进行薄层色谱。用analte青岛海洋的硅胶gf254板制成制备的薄层色谱。快速柱色谱是用40-63nm快速柱硅胶，柱层析用标准硅胶。核磁共振波谱数据用qe-ge-plus300核磁仪做的，并用me4si作为内标(s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，br表示宽峰)。质谱数据是在lcms-2010(shmadzu)质谱仪做的。实施例11，8-二(对甲苯磺酸酯)-3，6-二氧辛烷的制备(2)将16kg(400mol)氢氧化钠、80l水加入400反应釜中溶解，然后将18.8l(140mol)二缩三乙二醇、32l四氢呋喃加入反应釜中，冷却5℃以下，滴加47.84kg(260mol)对甲苯磺酰氯、50l四氢呋喃的溶液，滴毕，在此温度下反应2h，倒入240l冰水中，抽滤，用少量水洗涤，干燥，得58.64kg白色结晶性粉末，收率91.4％。mp：77～80℃，hplc：97％。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，rf＝0.87)。1hnmr(cdcl3)：δppm：7.78(d，4h，j＝10.4hz，苯环靠磺酰基质子)；7.34(d，4h，j＝11.6hz，苯环靠甲基质子)；4.129(dd，4h，j＝5.6hz，靠近磺酰基乙二醇质子)；3.64(dd，4h，j＝5.6hz，远离磺酰基乙二醇质子)；3.517(s，4h，中间一分子乙二醇质子)；2.438(s，6h，苯环上甲基质子)。实施例23，4-苯并-12-冠-4-苯的制备(3)将2.2kg(20mol)儿茶酚、12.4kg(89.6mol)碳酸钾和300ldmf混合，搅拌约30min.，升温至85～90℃，滴加8-二(对甲苯磺酸酯)-3，6-二氧辛烷的制备(2)9.17kg(20mol)的dmf溶液40l，1.5～2h内滴完，滴毕，反应30min.，tlc检查反应完毕(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，rf＝0.58)。吸出约40l反应液，继续重复以上操作3～5次，抽滤，减压蒸干dmf，用240l乙酸乙酯溶解残渣，抽滤，减压蒸溶，残留物用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1进行柱层析。减压回收溶剂，固体用异丙醇1∶2.5(w/v)进行重结晶，得1.376kg类白色粉末，收率为28％。mp：73～76℃，hplc：96.4％。uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax215，257nm。ir(kbr)：ν3620(c-oh)，2983(c-h)，1716(c＝o)，1605，1511(c＝c)，1298，1035(c-o)，1208，1125(醚c-o)，904，762(c＝c-h)。1hnmr(cdcl3)：δppm：6.66(dd，2h，j＝2.4hz，苯环3，6位质子)；，6.71(dd，2h，j＝2.8hz，苯环4，5位质子)；3.78～4.23(dd，12h，j＝4.8hz，冠醚质子)。13cnmr(cdcl3)：δppm：70.1，70.5，73.3，115.0，121.0，146.7。ms(esi)：m/z224.19。实施例33、4-苯并-12-冠-α-氯代苯乙酮的制备(4)冰浴冷却下(0℃)，将3，4-苯并-12-冠-4-苯(18g，80.3mmol)溶于200ml干燥的ch2cl2中，加入氯乙酰氯(9.1g，80.3mmol)，然后分次缓慢加入alcl3(16.1g，120.5mmol)，待alcl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌2h。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，rf＝0.52)检测原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用ch2cl2提取3次，合并有机层，水洗至中性，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色固体22.6g。，抽滤，乙醇重结晶，得19.2g微黄色至黄色结晶性粉末，收率79％，mp：92～95℃，hplc：98.2％。产物亦可未经分离纯化直接用于下步反应。uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax243，293nm。ir(kbr)：ν2943(c-h)，1731(c＝o)，1577，1532(c＝c，)，1207，1122(醚c-o)，902，831(c＝c-h)。1hnmr(cdcl3)：δppm：7.31(d，1h，j＝2.6hz，苯环6位质子)；7.26(s，1h，苯环2位质子)；6.77(d，1h，j＝2.6hz，苯环5位质子)；4.64(s，2h，氯甲基质子)；4.11-3.54(dd，12h，j＝4.8hz，冠醚质子)。13cnmr(cdcl3)：δppm：46.4，70.1，70.5，73.3，114.9，121.0，129.3，146.6，151.1，191.2。ms(esi)：m/z302.6(m 1)。实施例42-乙酰胺基-2-[2-(3，4-苯并-12-冠)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备(5)将金属钠(1.8g，78.2mmol)加入到400ml无水乙醇中，待金属钠全部溶解。冰浴冷却下(0℃)，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(deam)(17.7g，81.5mmol)的乙醇溶液和四丁基溴化铵(tbab)0.6g(1.9mmol)，继续搅拌10min，滴加4(2.1g，6.52mmol)的乙醚溶液，冰浴反应1h，室温继续反应4h。减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化得淡黄色固体。乙酸乙酯重结晶得1.29g，收率：38.4％，mp：198～201℃，hplc：99.1％。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，rf＝0.33)。uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax219，259nm。ir(kbr)：ν3520，3407(n-h)，3040(c＝c-h)，2946(c-h)，2571(-nh)，1714(c＝o)，1650(酰胺ic＝o)，1618(酰胺ii，n-h)，1513(c＝c)，1351(c-n)，1301，1073(酯c-o)，1206，1145(醚c-o)，925，831(c＝c-h)。1hnmr(d6-dmso)：δppm：8.0(br.，1h，酰胺质子)；7.34(d，1h，j＝4.06hz，苯环6位质子)；7.29(s，1h，苯环2位质子)；6.74(d，1h，j＝4.06hz，苯环5位质子)；4.25(q，2h，j＝7.06hz，乙基的亚甲基质子)；4.05-3.54(dd，12h，j＝4.04hz，冠醚质子)；3.51(s，2h，连接羰基亚甲基质子)；2.02(s，3h，酰胺基甲基质子)；1.31(t，6h，j＝7.06hz，乙基的甲基质子)。13cnmr(d6-dmso)：δppm：14.2，23.3，39.1，60.1，61.3，70.1，70.5，73.3，113.7，114.9，121.0，129.0，146.6，151.1，167.8，170.8，200.1。ms(esi)：m/z482.6(m 1)。实施例52-乙酰胺基-2-[2-(3，4-苯并-12-冠)-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备(6)在反应瓶中依次加入二氯甲烷100ml，将5(10.8g，22.4mmol)和三甲基硅烷9.9g(85.0mmol)，搅拌使其溶解；冰浴冷却至0℃，滴加四氯化钛16.1g(85.0mmol)的50ml二氯甲烷溶液，滴毕，室温继续搅拌9h。tlc检查，反应毕，反应液倒入100g冰水中，静置分层，水层用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(3×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，石油醚重结晶得白色固体8.0g，收率：76％。mp：78～81℃，hplc：99.78％。tlc(氯仿∶甲醇＝8∶1，rf＝0.55)uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax220，247，313.5nm。ir(kbr)：ν3311，3164(n-h)，3036(c＝c-h)，2918(c-h)，1696，1660(c＝o)，1615，1499(c＝c)，1476，1448(n-h)，1292(c-n)，1124(醚c-o)，909，890(c＝c-h)。1hnmr(d6-dmso)：δppm：8.0(br.，1h，酰胺质子)；6.61(d，1h，j＝4.06hz，苯环5位质子)；6.57(d，1h，j＝4.06hz，苯环6位质子)；6.52(s，1h，苯环2位质子)；4.12(q，2h，j＝7.06hz，乙基的亚甲基质子)；4.05-3.54(dd，12h，j＝4.04hz，冠醚质子)；2.58-2.55(t，4h，j＝5.16hz，亚甲基质子)；2.02(s，3h，酰胺基甲基质子)；1.31(t，6h，j＝7.06hz，乙基的甲基质子)。13cnmr(d6-dmso)：δppm：14.1，23.3，27.8，32.4，，61.2，61.3，70.1，70.5，73.3，112.9，115.1，120.4，130.9，144.0，146.8，167.8，170.8。ms(esi)：m/z484.6(m 1)。实施例62-乙酰胺基-2-[2-(3，4-苯并-12-冠)-乙基]-1，3-丙二醇的制备(7)在反应瓶中依次加入硼氢化钠(8.5g，0.22mol)、6(41.4g，85.7mmol)、无水氯化钙(25.0g，0.22mol)和520ml77％乙醇，室温搅拌9h。tlc检查，反应毕，用1mol/l盐酸(约26ml)调ph＝7，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用石油醚重结晶，得类白色11.3g，收率65％，mp：128～131℃，hplc：99.58％。tlc(氯仿∶甲醇＝8∶1，rf＝0.45)。uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax215，245，328.5nm。ir(kbr)：ν3630(o-h)，3311，3164(n-h)，3036(c＝c-h)，2918(c-h)，1696，1660(c＝o)，1615，1499(c＝c)，1476，1448(n-h)，1292(c-n)，1124(醚c-o)，1050(o-h)，909，890(c＝c-h)。1hnmr(d6-dmso)：δppm：8.0(br.，1h，酰胺质子)；6.61(d，1h，j＝4.06hz，苯环5位质子)；6.57(d，1h，j＝4.06hz，苯环6位质子)；6.52(s，1h，苯环2位质子)；4.05-3.54(dd，12h，j＝4.04hz，冠醚质子)；3.71(s，4h，羟甲基质子)；2.58-1.88(t，4h，j＝5.16hz，亚甲基质子)；2.02(s，3h，酰胺基甲基质子)；2.0(br.，2h，羟基质子)。13cnmr(d6-dmso)：δppm：23.9，29.0，34.2，48.8，61.2，66.6，70.1，70.5，73.3，112.9，114.8，120.4，130.9，143.9，146.5，170.2。ms(esi)：m/z400.5(m 1)。实施例72-氨基-2-[2-(3，4-苯并-12-冠)-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备(1)将氢氧化锂水合物(8.4g，0.14mol)的水溶液(400ml)和7(28.5g，70.1mmol)的甲醇溶液(400ml)加入反应瓶中，加热回流6h后tlc检查，反应毕，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，干燥后溶于500ml无水乙醇中，25℃通入干燥氯化氢气体(或用30％的氯化氢乙醇溶液)至ph＝1-2，减压浓缩，剩余物用异丙醇重结晶，得白色固体1(22.2g，收率79％)，mp：146～148℃，hplc：99.78％。tlc(氯仿∶甲醇＝8∶1，rf＝0.35)。[hplc归一化法：色谱柱diamonsilc18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相水(用磷酸调至ph＝3.0)-甲醇(1∶4)：检测波长220nm，柱温35℃，流速1.0ml/min]。元素分析：分子式c17h27no6·hcl计算值：c，54.04；h，7.47；n，3.71；cl，9.38；实测值：c，54.08；h，7.51；n，3.68；cl，9.40；uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax205，248，341nm。ir(kbr)：ν3630(o-h)，3418(n-h)，3212(c＝c-h)，3119，3025(c＝c-h，n-c-h)，2913(c-h)，1637(c＝c，c-n)，1614，1566(c＝c，n-h)，1531，1512，1485，1448，1398(c＝c)，1361，1299(c-n)，1278，1167，1143，1113，1075，1050(o-h)，1045，1023(c-o-c)，8898，779(c＝c-h)，689，651(c＝c-h)。1hnmr(400mhz，d6-dmso)：δppm：1hnmr(d6-dmso)：δppm：7.0(br.，3h，盐酸氨质子)；6.61(d，1h，j＝4.06hz，苯环5位质子)；6.57(d，1h，j＝4.06hz，苯环6位质子)；6.52(s，1h，苯环2位质子)；4.19(s，4h，羟甲基质子)；4.11-3.54(dd，12h，j＝4.04hz，冠醚质子)；2.55-2.28(t，4h，j＝5.16hz，亚甲基质子)；2.0(br.，2h，羟基质子)。13cnmr(d6-dmso)：δppm：29.5，33.1，54.0，62.7，70.1，70.5，73.3，112.9，114.8，120.4，130.9，143.9，146.5。ms(esi)：m/z378.25(m 1)。实施例83，4-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯的制备(iii)儿茶酚(22.4g，0.2mol)、k2co3(82.8g，0.6mol)、2-氯乙基甲基醚(45.4g，0.48mol)、碘化钾(0.2g)和乙腈(200ml)加热至回流反应4h，减压蒸除溶剂，剩余物用水洗至中性，用异丙醇重结晶，过滤，滤饼减压干燥，得白色粉末ii(32.9g，94％)，mp50～51℃(文献[4]：收率93％，mp50～51℃)。实施例93、4-二-(2-甲氧基乙氧基)-α-氯代苯乙酮的制备(iv)冰浴冷却下(0℃)，将(iii)(18.2g，80.3mmol)溶于200ml干燥的ch2cl2中，加入氯乙酰氯(9.1g，80.3mmol)，然后分次缓慢加入alcl3(16.1g，120.5mmol)，待alcl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌2h。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，rf＝0.52)检测原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用ch2cl2提取3次，合并有机层，水洗至中性，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，得粗品类白色固体22.8g。，抽滤，乙醇重结晶，得19.5g类白色结晶性粉末，收率80％，mp：90～93℃，hplc：98.2％。产物亦可未经分离纯化直接用于下步反应。uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax238，290nm。1hnmr(cdcl3)：δppm：7.31(d，1h，j＝2.6hz，苯环6位质子)；7.26(s，1h，苯环2位质子)；6.77(d，1h，j＝2.6hz，苯环5位质子)；4.64(s，2h，氯甲基质子)；4.11-3.79(dd，8h，j＝4.8hz，亚甲基质子)；3.24(s，6h，甲基质子)。13cnmr(cdcl3)：δppm：46.4，59.3，，69.7，72.3，113.7，114.9，121.0，129.，0，146.6，151.1，191.2。ms(esi)：m/z303.2(m 1)。实施例102-乙酰胺基-2-[2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)]-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备(v)将金属钠(1.8g，78.2mmol)加入到400ml无水乙醇中，待金属钠全部溶解。冰浴冷却下(0℃)，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(deam)(17.7g，81.5mmol)的乙醇溶液和四丁基溴化铵(tbab)0.6g(1.9mmol)，继续搅拌10min，滴加iv(2.2g，7.2mmol)的乙醚溶液，冰浴反应1h，室温继续反应4h。减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化得淡黄色固体。乙酸乙酯重结晶得1.3g，收率：38.5％，mp：190～192℃，hplc：99.2％。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，rf＝0.33)。uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax214，256nm。1hnmr(d6-dmso)：δppm：8.0(br.，1h，酰胺质子)；7.34(d，1h，j＝4.06hz，苯环6位质子)；7.29(s，1h，苯环2位质子)；6.74(d，1h，j＝4.06hz，苯环5位质子)；4.12(q，4h，j＝7.06hz，乙基的亚甲基质子)；4.11-3.79(dd，8h，j＝4.04hz，甲氧基乙基的亚甲基质子)；3.24(s，6h，甲基质子)；2.02(s，3h，酰胺基甲基质子)；1.31(t，6h，j＝7.06hz，乙基的甲基质子)。13cnmr(d6-dmso)：δppm：14.1，39.1，59.3，60.1，61.3，69.7，72.3，113.7，114.9，121.0，129.0，146.6，151.1，167.8，170.8，200.1。ms(esi)：m/z484.6(m 1)。实施例112-乙酰胺基-2-[2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)]-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备(vi)在反应瓶中依次加入二氯甲烷100ml，将v(10.9g，22.4mmol)和三甲基硅烷9.9g(85.0mmol)，搅拌使其溶解；冰浴冷却至0℃，滴加四氯化钛16.1g(85.0mmol)的50ml二氯甲烷溶液，滴毕，室温继续搅拌9h。tlc检查，反应毕，反应液倒入100g冰水中，静置分层，水层用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(3×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，石油醚重结晶得白色固体8.1g，收率：76％。mp：80～83℃，hplc：99.38％。tlc(氯仿∶甲醇＝8∶1，rf＝0.55)uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax222，249，312nm。ir(kbr)：ν3311，3164(n-h)，3036(c＝c-h)，2918(c-h)，1696，1660(c＝o)，1615，1499(c＝c)，1476，1448(n-h)，1292(c-n)，1124(醚c-o)，909，890(c＝c-h)。1hnmr(d6-dmso)：δppm：8.0(br.，1h，酰胺质子)；6.61(d，1h，j＝4.06hz，苯环5位质子)；6.57(d，1h，j＝4.06hz，苯环6位质子)；6.52(s，1h，苯环2位质子)；4.12(q，2h，j＝7.06hz，乙基的亚甲基质子)；4.11-3.79(dd，8h，j＝4.04hz，甲氧基乙基的亚甲基质子)；3.24(s，3h，甲氧基甲基质子)；2.58-2.55(t，4h，j＝5.16hz，亚甲基质子)；2.02(s，3h，酰胺基甲基质子)；1.30(t，6h，j＝7.06hz，乙基的甲基质子)。13cnmr(d6-dmso)：δppm：14.1，27.8，32.4，59.3，61.2，61.3，69.7，72.3，112.9，115.1，120.4，130.9，144.0，146.8，167.8，170.8。ms(esi)：m/z470.4(m 1)。实施例122-乙酰胺基-2-[2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)]-乙基]-1，3-丙二醇的制备(vii)在反应瓶中依次加入硼氢化钠(8.5g，0.22mol)、vi(40.3g，85.7mmol)、无水氯化钙(25.0g，0.22mol)和520ml77％乙醇，室温搅拌9h。tlc检查，反应毕，用1mol/l盐酸(约26ml)调ph＝7，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用石油醚重结晶，得类白色11.2g，收率65％，mp：135～137℃，hplc：99.58％。tlc(氯仿∶甲醇＝8∶1，rf＝0.45)。uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax213，241，326nm。ir(kbr)：ν3630(o-h)，3311，3164(n-h)，3036(c＝c-h)，2918(c-h)，1696，1660(c＝o)，1615，1499(c＝c)，1476，1448(n-h)，1292(c-n)，1124(醚c-o)，1050(o-h)，909，890(c＝c-h)。1hnmr(d6-dmso)：δppm：8.0(br.，1h，酰胺质子)；6.61(d，1h，j＝4.06hz，苯环5位质子)；6.57(d，1h，j＝4.06hz，苯环6位质子)；6.52(s，1h，苯环2位质子)；4.11-3.79(dd，12h，j＝4.04hz，甲氧基乙基的亚甲基质子)；3.71(s，4h，羟甲基质子)；3.24(s，6h，甲氧基甲基质子)2.55-1.80(t，4h，j＝5.16hz，亚甲基质子)；2.02(s，3h，酰胺基甲基质子)；2.0(br.，2h，羟基质子)。13cnmr(d6-dmso)：δppm：23.9，29.0，34.2，59.3，66.6，69.7，72.3，112.9，114.8，120.4，130.9，143.9，146.5，170.2。ms(esi)：m/z386.41(m 1)。实施例132-氨基-2-[2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)]-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备(i)将氢氧化锂水合物(8.4g，0.14mol)的水溶液(400ml)和vii(27.1g，70.1mmol)的甲醇溶液(400ml)加入反应瓶中，加热回流6h后tlc检查，反应毕，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，干燥后溶于500ml无水乙醇中，25℃通入干燥氯化氢气体(或用30％的氯化氢乙醇溶液)至ph＝1-2，减压浓缩，剩余物用异丙醇重结晶，得白色固体i(21.6g，收率79％)，mp：143～145℃，hplc：99.78％。tlc(氯仿∶甲醇＝8∶1，rf＝0.35)。[hplc归一化法：色谱柱diamonsilc18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相水(用磷酸调至ph＝3.0)-甲醇(1∶4)：检测波长220nm，柱温35℃，流速1.0ml/min]。元素分析：分子式c17h29no6·hcl计算值：c，53.75；h，7.96；n，3.69；cl，9.33；实测值：c，53.98；h，7.81；n，3.66；cl，9.38；uv(0.01mol/lhcl/ch3oh)：λmax203，245，338nm。ir(kbr)：ν3630(o-h)，3418(n-h)，3212(c＝c-h)，3119，3025(c＝c-h，n-c-h)，2913(c-h)，1637(c＝c，c-n)，1614，1566(c＝c，n-h)，1531，1512，1485，1448，1398(c＝c)，1361，1299(c-n)，1278，1167，1143，1113，1075，1050(o-h)，1045，1023(c-o-c)，8898，779(c＝c-h)，689，651(c＝c-h)。1hnmr(400mhz，d6-dmso)：δppm：1hnmr(d6-dmso)：δppm：7.0(br.，3h，盐酸氨质子)；6.61(d，1h，j＝4.06hz，苯环5位质子)；6.57(d，1h，j＝4.06hz，苯环6位质子)；6.52(s，1h，苯环2位质子)；4.19(s，4h，羟甲基质子)；4.11-3.79(dd，8h，j＝4.04hz，甲氧基乙基的亚甲基质子)；3.24(s，6h，甲基质子)；2.55-2.28(t，4h，j＝5.16hz，亚甲基质子)；2.0(br.，2h，羟基质子)。13cnmr(d6-dmso)：δppm：29.5，33.1，54.0，59.3，62.7，69.7，72.3，112.9，114.8，120.4，130.9，143.9，146.5。ms(esi)：m/z380.18(m 1)。实施例14生物学特性：构效关系对免疫抑制活性考察目标化合物1a-1e、ia-ie分两个批次进行位阻也会体内降低外周循环系统淋巴细胞数量活性试验，每个批次均测试空白和阳性对照，活性结果如表1和表2所示。该类含有冠醚醚和二(2-甲氧基乙氧基)结构的芬戈莫德衍生物均显示一定的免疫抑制活性，其中化合物1c、1d、ic-ie的免疫抑制活性与阳性药fty720相当。分析冠醚连接取代苯环的化合物1a-1e结构特征，发现取代基为乙基的活性优于甲基和氢，并且给电子基取代的活性优于吸电子基。分析二(2-甲氧基乙氧基)结构的化合物ia-ie结构特征，发现当疏水链末端为丙基的活性优于乙基和甲基，并且异丙基的活性优于环丙基和正丙基。综合以上分析，提示疏水性的长度对活性有影响，同时末端取代基的电性和立体影响活性。选取免疫抑制活性较好的化合物ic-ie进行sd大鼠心率的影响试验，以fty720为阳性对照，活性结果如表3所示。目标化合物对大鼠心率的影响和fty720相比明显降低，其中化合物ie对大鼠心率的影响在服药前后没有明显变化，说明该化合物无心动过缓的副作用。该实验结果进一步验证了适当提高疏水侧链的刚性有利于提高化合物对s1p1受体的选择性，减少心动过缓副作用的设计依据。table1effectofcompounds1a-1eonthelymphcellsofperipheralbloodofsdrats.δ％＝(thenumberofthelymphcellsbeforeadministration-thelowestvalueorthenumberofthelymphcellsafteradministration)/thenumberofthelymphcellsbeforeadminis-tration×100％table2effectofcompoundsia-ieonthelymphcellsofperipheralbloodofsdrats.δ％＝(thenumberofthelymphcellsbeforeadministration-thelowestvalueorthenumberofthelymphcellsafteradministration)/thenumberofthelymphcellsbeforeadministration×100％实施例15生物学特性：降糖作用为了测定1e和ib的体内作用，向前期糖尿病(六周龄，空腹血糖＜126mg/dl)和糖尿病(8-9周龄，空腹血糖＝430mg/dl)雌性db/db小鼠每天喂养1e和ib持续29周，并通过每周空腹血糖进行检测。结果表明：空腹血糖水平在1e和ib治疗的前期糖尿病db/db小鼠中保持正常(约126mg/dl)，在糖尿病db/db小鼠(血糖≥350mg/dl)中在六周1e和ib治疗后变得正常，而空腹血糖水平在未治疗组中到第八周时显著升高，并随着时间的推移继续升高，到第12周时达到约500mg/dl。尤其这种得到良好控制的空腹血糖水平随着时间的推移继续保持，尽管在29周后完全停止了1e和ib使用。此外，在1e和ib治疗组中比未治疗组中体重明显增加。空腹血糖的分布进一步表明：在所有1e和ib治疗组的db/db小鼠中空腹血糖水平均正常化。此外，血液胰岛素测量表明：空腹血清胰岛素水平在1e和ib治疗组中明显升高。数据表明：1e和ib可通过增加db/db小鼠中的胰岛素水平而将血糖有效控制在正常范围内。葡萄糖耐量试验表明：在未治疗的小鼠中相对在1e和ib治疗的db/db小鼠中血糖耐量有明显改善，而胰岛素敏感性不受影响。具体说在未治疗组中初始空腹血糖水平为500mg/dl，但在胰岛素使用后的第一小时中快速下降；在治疗和未治疗组中的血糖水平在70min后相似。这是使用1e和ib使db/db小鼠中的葡萄糖耐量受损逆转的证据。结果表明：向db/db小鼠使用1e和ib可使空腹血糖正常化，从而导致在不影响胰岛素敏感性的情况下预防和逆转糖尿病。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3
技术特征：1.一系列列具有结构式1或结构式i所示结构的化合物以及其药学上能接受的盐：
上述化学式1和i，其特征在于：
a是7到18元环；
r1、r2、r3分别是：氢，卤素，取代或未取代c1-8烷基，取代或未取代c2-8烯基，取代或未取代c2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代杂芳基，取代或未取代杂环基，c1-8烷酰基，c1-8烷氧碳酰基，c1-8烷基亚磺酰基，c1-8烷基磺酰基，芳磺酰基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，c1-8烷氧基，c2-8烯氧基，c2-8炔氧基，c1-8烷硫基，n-(c1-8烷基)氨甲酰基，n，n-二-(c1-8烷基)，氨甲酰基，c1-8烷酰氧基，c1-8烷酰胺基，c2-8炔酰胺基，n-(c1-8烷基)氨磺酰基，或者n，n-二-(c1-8烷基)氨磺酰基；
m是0到3的整数；
x是n(r)2，nhchr，o或s；其中r为h或c1-8烷基；
r是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳基-c1-3烷基，取代或未取代的芳基-c3-7环烷基；
附加条件是：a是7元或8元环，则r1不是h，c1-4烷基，c1-4烷氧基-c1-4烷基，c1-4烷酰基，c1-4烷氧基或-s(o)x(c1-4烷基)，其中x是0-2，其中所述烷基和所述r1中烷基部分随意被1-3个卤原子取代。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于a进一步包括0-6个o，s和n杂原子。
3.根据权利要求1、2的化合物，其特征在于r1是氢、卤素，c1-8烷基，c1-8烯基，c2-8块基，芳基，杂芳基，杂环基，(卤代)1-3(c1-8)烷基，羟(c1-8)烷基，c1-4烷氧基(c1-8)烷基，氰基(c1-8)烷基，氨基(c1-8)烷基，芳基(c1-8)烷基，杂芳基(c1-8)烷基，杂环基(c1-8)烷基；(卤代)1-3(c2-8)烯基，羟基(c2-8)烯基，c1-4烷氧基(c2-8)烯基，氰基(c2-8)烯基，氨基(c2-8)烯基，芳基(c2-8)烯基，杂芳基(c2-8)烯基，杂环基(c2-8)烯基，(卤代)1-3(c2-8)块基，羟基(c2-8)炔基，c1-4烷氧基(c2·8)炔基，氰基(c2-8)炔基，氨基(c2-8)炔基，芳基(c2-8)炔基，杂芳基(c2-8)炔基，杂环基(c2-8)炔基，c1-8烷酰基，芳基(c1-8)烷酰基，杂芳基(c1-8)烷酰基，杂环基(c1-8)烷酰基，(c1-8)烷氧羰基，芳基(c1-8)烷氧羰基，杂芳基(c1-8)烷氧羰基，杂环基(c1-8)烷氧羰基，c1-8烷亚磺酰基，c1-8烷磺酰基，芳磺酰基，芳基(c1-8)烷磺酰基，杂芳基(c1-8)烷磺酰基，杂环基(c1-8)烷磺酰基，芳基，杂芳基，杂环基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，c1-8烷氧基，c2-8烯氧基，c2-8炔氧基，c1-8烷硫基，n-(c1-8烷基)氨甲酰基，n，n-二-(c1-8烷基)氨甲酰基，c1-8烷酰氧基，c1-8烷酰胺基，c3-8炔酰胺基，n(c1-8烷基)氨磺酰基和n，n-二-(c1-8烷基)氨磺酰基。
4.根据权利要求1、2、3所述的化合物，其特征在于r1中所述的氨基，氨基(c1-8)烷基，氨基(c2-8)烯基或氨基(c2-8)炔基被下列基团中两个自由取代；氢，(c1-8)烷基，c2-8烯基，c2-8炔基；而其中r1任何芳基、杂芳基或杂环基随意有1-3个以下取代基：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，(c1-4)烷基，(c2-4)烯基，(c2_4)炔基，(c1-4)烷氧基。
5.根据权利要求1、2、3、4所述的化合物，其特征在于r1是：氢，卤素，c1-4烷基，c1-4)烯基，c2-4炔基，芳基，杂芳基，杂环基，(卤代)1-3(c1-4)烷基，羟(c1-4))烷基，c1-4烷氧基(c1-4)烷基，氰基(c1-4)烷基，氨基(c1-4)烷基(其中氨基被氢或c1-4烷基取代)，芳基(c1-4)烷基，杂芳基(c1-4)烷基，杂环基(c1-4)烷基，羟基，氨基(被氢或(c1-4烷基取代)，羧基，c1-4烷氧基，c1-4烷硫基，且其中r1中任何芳基、杂芳基或杂环基随意有1-3个以下取代基：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，(c1-4)烷基，(c2-4)烯基，(c2-4)炔基，(c1-4)烷氧基。
6.根据权利要求1、2、3、4、5所述的化合物，其特征在于r中所述芳基或杂芳基每个都随意被下列1-3个取代基取代：卤素，c1-8烷基，c2-8烯基，c1-8炔基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，c1-8烷氧基，c2-8烯氧基，c2-8炔氧基，c1-8烷硫基，c1-8烷亚磺酰基，c1-8烷磺酰基，c1-8烷氧羰基，n-(c1-8烷基)氨甲酰基，n，n-二-(c1-8烷基)氨甲酰基，(卤代)1-3(c1-8)烷基，(卤代)1-3(c1-8)烷氧基，羟(c1-8)烷基，c1-4烷氧基(c1-8)烷基，氰基(c1-8)烷基，氨基(c1-8)烷基，芳基，芳基(c1-8)烷基，杂芳基，杂芳基(c1-8)烷基，杂环基，杂环基(c1-8)烷基，c2-8烷酰基，c2-8烷酰氧基，c2-8烷酰胺基，c3-8烷酰胺基，c3-8炔酰胺基，n-(c1-8烷基)氨磺酰基，n，n-二-(c1-8烷基)氨磺酰基，c1-8烷磺酰胺，c1-3烷撑二氧基；或从以下分子式组中选择：-y-r3，其中y可从o，s，n(r4)，so，so2，co，con(r4)，n(r4)co，so2n(r5)，n(r4)so2中选择，其中r4是氢或(c1-4)烷基，r3是卤素-(c1-8)烷基，，羟基-(c1-8)烷基，(c1-4)烷氧基-(c1-8)烷基，氰基-(c1-8)烷基，氨基-(c1-8)烷基，，(c1-8)烷氨基-(c1-8烷基或双-[(c1-8)烷基]氨-(c1-8)烷基，芳基，芳基-(c1-8)烷基，杂芳基，杂芳基-(c1-8)烷基，杂环基或杂环基-(c1-8)烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于r的一个取代基中的氨基或氨基(c1-8)烷基被下列基团中两个自由取代：氢，c1-8烷基，c2-8烯基，c2-8炔基；而其中r上一个取代基中任何芳基，杂芳基或杂环基随意有1-3个以下取代基：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，(c1-8)烷基，，(c2-8)烯基，(c2-8)炔基，c1-8烷氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于r中所述的芳基或杂芳基随意被1-3个以下的取代基取代：卤素，c1-8烷基，c2-8烯基，c2-8炔基，氰基，硝基，羟基，氨基(其中氨基被氢或c1-4烷基取代)，羧基，c1-8烷氧基，c2-8烯氧基，c2-8炔氧基，c1-8烷硫基，芳基，芳基(c1-8)烷基，杂芳基，杂芳基(c1-8)烷基，杂环基，杂环基(c1-8)烷基或c1-3烷撑二氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于r是饱和或不饱和的芳基，饱和或不饱和的杂芳基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于r是取代或非取代的苯基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于a是一个7至18元环，包括1-6个o，s，n杂原子。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于a是一个9至15元环，包括2-5个o，s，n杂原子。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于m是0-2。
14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于x是n(r)2，r是h或c1-4烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，r2、r3是：氢，取代或未取代c1-8烷基，取代或未取代c2-8烯基，取代或未取代c2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代杂芳基，取代或未取代杂环基，c1-8烷酰基，c1-8烷氧碳酰基，c1-8烷基亚磺酰基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于包括：
2-氨基-(3-溴-苯基)-(7，8，10，11-四氢-6，9，12-三氧杂-3，4-环壬并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇(1a)；
2-氨基-(3-溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氧-6，9，12，15-四氧杂-3，4-环壬并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇(1b)；
2-氨基-(3-溴苯基)-(2，5，8，11，14-五氧杂-3，4-环壬并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇(1c)；
2-氨基-(3-溴苯基)-[9-(甲苯-4-亚磺酸)-8，9，10，11-四氢-7h-6，12-二氧杂-3，4-环壬并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇(1d)；
2-氨基-(3-溴苯基)-(8，9-苯并-7，10-二氢-6，11-二氧杂-3，4-环辛并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇；
2-氨基-(3-溴苯基)-(8，9-二氢-7h-6，10-二氧杂-3，4-环庚并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇；
2-氨基-(3-氯-4-氟苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-3，4-环壬并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇；
2-氨基-(3-氯-4-氟苯基)-(2，10-二氧-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9，8，0，013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇；
2-氨基-(3-氯苯基)-(7，8，10，11，13，14六氢-6，9，12，15-四氧杂-3，4-环壬并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇；
2-氨基-(3-氯苯基)-(7，8，10，11，13，14六氢-6，9，12，15-四氧杂-3，4-环癸并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇；
2-氨基-(3-乙炔溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-3，4-环癸并[b]苯乙基)-1，3-丙二醇；
2-氨基-2-[2-(3，4-苯并-12-冠)-乙基]-1，3-丙二醇(1e)；
2-氨基-2-[2-[3，4-二(2-羟基乙氧基)]-乙基]-1，3-丙二醇(ia)；
2-氨基-2-[2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)]-乙基]-1，3-丙二醇(ib)；
2-氨基-2-[2-[3，4-二(2-乙氧基乙氧基)]-乙基]-1，3-丙二醇(ic)；
2-氨基-2-[2-[3，4-二(2-环丙基乙氧基)]-乙基]-1，3-丙二醇(id)
2-氨基-2-[2-[3，4-二(2-异丙基乙氧基)]-乙基]-1，3-丙二醇(ie)。
17.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的药学上能接受的盐是酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐。
18.一种药学制剂，其特征在于包括权利要求1的化合物和药学上能接受的载体。
19.如权利要求17所述的药学制剂，其特征在于所述药学可接受的载体是：水，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，树胶，酒精，凡士林，或它们的混合物。
20.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18所述的化合物及制剂在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。
技术总结本发明通过对已上市的治疗多发硬化症的免疫抑制剂芬戈莫德的结构改造，设计合成了一系列含有冠醚或二(2‑甲氧基乙氧基)结构的芬戈莫德衍生物。通过体内动物实验对目标化合物的降血糖作用进行了评价。结果表明，包括1c‑1e、Ic‑Ie在内的此类化合物具有一定的降低血糖的作用，在制备用于治疗糖尿病的药物中有应用前景。
技术研发人员：姜海业;马晓莉;马忠民
受保护的技术使用者：睿阜隆(杭州)生物医药有限公司
技术研发日：2018.11.29
技术公布日：2020.06.05
