一种C2-磺酰氨基吲哚衍生物及其制备方法和应用与流程

专利2022-06-29  57


本发明涉及吲哚衍生物的合成领域,具体涉及一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物及其制备方法和应用。



背景技术:

吲哚类化合物是众多天然产物以及药物分子的重要骨架,发展其高效制备反应是有机合成化学颇受关注的研究领域之一。其中,吲哚c2磺胺化反应相对较少,而通过c-c键断裂的磺胺化反应现在还未经报道,所以通过化学合成转变为结构多样性的杂环化合物,如何快速构建功能性氨化反应近年来备受关注。

最近几年实现c-n键的构建主要是以c-h键以及c-c键活化的策略:一是在过渡金属催化下,通过利用不同的导向基实现芳基csp2或者烷基csp3的氨化反应。如(1)以乙腈、对甲基磺酰胺或者对甲基磺酰叠氮为氮源,但这类反应只能在c-h键活化的底物分子中实现(zhao,x.;xu,h.;huang,x.;zhou,j.s.asymmetricstepwisereductiveaminationofsulfonamides,sulfamates,andaphosphinamidebynickelcatalysis.[j]angew.chem.,int.ed.2019,58,292;matsubara,r.;doko,t.;uetake,r.;kobayashi,s.enesulfonamidesasnucleophilesincatalyticasymmetricreactions.[j]angew.chem.,int.ed.2007,46,3047);(2)以叠氮为氮源,低价金属插羰氨化(yuan,s.w.;han,h.;li,y.l.;wu,x.;bao,x.;gu,z.y.;xia,j.b.intermolecularc-hamidationof(hetero)arenestoproduceamidesthroughrhodium-catalyzedcarbonylationofnitreneintermediates.[j]angew.chem.,int.ed.2019,58,8887)。二是通过氧化作用使得分子中原有的c-c键发生断裂,进一步和氮源反应得到胺基化产物。如以环己醇和偶氮二甲酸二叔丁酯为底物,在蓝光leds下实现了c-n键的偶联(guo,j.–j.;hu,a.;chen,y.;sun,j.;tang,h.;zuo,z.photocatalyticc-cbondcleavageandaminationofcycloalkanolsbycerium(iii)chloridecomplex.[j]angew.chem.,int.ed.2016,55,15319);(2)还可以直接以带有脂肪链的芳烃为底物,二氯二氰苯醌为氧化剂,叠氮化钠为氮源实现芳胺的顺利转化(liu,j.;qiu,x.;huang,x.;luo,x.;zhang,c.;wei,j.;pan,j.;liang,y.;zhu,y.;qin,q.;song,s.;jiao,n.fromalkylarenestoanilinesviasite-directedcarbon-carbonamination.nat.chem.2019,11,71)。以上实现的是吡啶类的碳胺化化反应,但是以吲哚为底物的碳胺化反应还未经报道,然而吲哚作为潜在药物分子骨架和天然产物骨架分子具有很好的应用前景,所以对于其药物分子库的补充还没有得到解决,急需开发出一系列以吲哚为骨架的药物分子供活性筛选然后用于临床试验。



技术实现要素:

为了克服现有吲哚参与的碳胺化反应的不足,以便能更好的为活性药物筛选提供更多的选择,本发明的首要目的在于提供一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,所述的制备方法简便、高效,该方法所用到的原料廉价易得且无毒,整个操作过程简单易行。

本发明的再一目的在于提供上述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的应用:合成出的实例中有一个是glibenclamide(格列本脲)的衍生物,而格列本脲是第二代治疗糖尿病的药物,本发明对于药物的开发提供了更多的选择。

本发明的目的通过下述技术方案实现:

一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,包括以下步骤:

取n-吡啶吲哚酮类化合物,磺酰叠氮和催化剂混合,再加入有机溶剂和水,在80~90℃下反应,反应结束后冷却到室温,即生成所述c2-磺酰氨基吲哚衍生物。

所述n-吡啶吲哚酮类化合物的结构如式a所示,所述磺酰叠氮的结构如式b所示,所述c2-磺酰氨基吲哚衍生物的结构如式c所示;

在式a和式c中,r1为me、4-meo-ph、ph和4-cl-ph中的一种;r2为me,et和n-pr中的一种;r3为h、me、f、cl和cf3中的一种;在式b和式c中,r4为et、ph、4-meo-ph、4-me-ph、3-me-ph、2-me-ph、4-f-ph、4-cl-ph、4-br-ph、4-cf3-ph中的一种。

优选的,所述n-吡啶吲哚酮类化合物与磺酰叠氮的摩尔比为1:2~1:4,更优选的为1:3。

优选的,所述催化剂的用量为n-吡啶吲哚酮类化合物摩尔用量的5~15%。

优选的,所述催化剂为五羰基溴化锰(i)、cp*co(co)i2(iii)、乙酰丙酮铑(iii)、[cp*ircl2]2(iii)、[rh(cod)cl]2(i)、[cp*rhcl2]2(iii)和[cp*rh(ch3cn)3][sbf6]2(iii)中的一种,更优选的,所述催化剂为[cp*rh(ch3cn)3][sbf6]2(iii)。

优选的,所述有机溶剂与n-吡啶吲哚酮类化合物的摩尔比为190:1~90:1。

优选的,所述有机溶剂为无水1,2-二氯乙烷和无水四氢呋喃的混合溶液。

优选的,所述无水1,2-二氯乙烷和无水四氢呋喃的体积比为1:1~3:1。

优选的,所述水和n-吡啶吲哚酮类化合物的摩尔比为0.1:1~0.3:1。

优选的,所述反应的时间为36-48h。

优选的,所述反应的温度为85℃,反应的时间为48h。

优选的,反应结束后,采用柱层析将产物分离纯化;所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。

优选的,所述n-取代吲哚酮类化合物a按照文献(hux.;zengw.;etal.rh(iii)-catalyzedcarboaminationofpropargylcycloalkanolswitharylaminesviacsp2–h/csp3–csp3activation.[j].org.lett.2017,19,3474)所述的方法制备。

所述叠氮化合物b按照文献(kang,t.;chang,s.;etal.iridium-catalyzedintermolecularamidationofsp3c–hbonds:late-stagefunctionalizationofanunactivatedmethylgroup[j].j.am.chem.soc.2014,136,4141)所述的方法制备。

上述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法得到的一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物。

上述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物在制备药物分子骨架材料中的应用。

本发明相对于现有技术具有如下的效果及优点:

本发明的方法简便、高效,所用到的原料简单易得且无毒。另外整个操作过程简单易行,步骤简便,产物易纯化。得到的产物可作为潜在药物直接应用到医药领域中。本制备方法对空气和水都不敏感,无需真空环境,自然条件下即可反应。

附图说明

图1是化合物1的氢谱图。

图2是化合物1的碳谱图。

图3是化合物2的氢谱图。

图4是化合物2的碳谱图。

图5是化合物3的氢谱图。

图6是化合物3的碳谱图。

图7是化合物4的氢谱图。

图8是化合物4的碳谱图。

图9是化合物5的氢谱图。

图10是化合物5的碳谱图。

图11是化合物glibenclamide衍生物的碳谱图。

图12是化合物glibenclamide衍生物的碳谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备步骤如下:

在密封管中加入1-(3-phenyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-indol-2-yl)butan-1-one(68mg,0.2mmol),对甲基苯磺酰叠氮(119mg,0.6mmol),[cp*rh(ch3cn)3][sbf6]2(18mg,0.02mmol),水(0.72mg,0.04mmol),1ml无水1,2-二氯乙烷和0.5ml无水四氢呋喃混合液,在85℃下搅拌反应48h后,停止加热,冷却到室温后,旋干,采用柱层析进一步分离纯化,得到产品62mg,产率为:71%。

本实施例所得产品的结构表征数据如下:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),8.62(d,j=3.9hz,1h),7.82(m,1h),7.73(d,j=7.9hz,1h),7.51(d,j=8.2hz,1h),7.40–7.32(m,4h),7.32–7.26(m,2h),7.24–7.21(m,3h),7.13(d,j=8.2hz,2h),6.79(d,j=8.1hz,2h),2.27(s,3h).氢谱图见图1。

13cnmr(101mhz,cdcl3)δ150.0,149.0,142.9,138.6,136.3,133.9,132.7,129.4,129.0,128.2,126.8,126.6,126.5,126.3,124.1,121.8,121.5,120.7,120.0,117.1,110.3,21.4.碳谱图见图2。

highresolutionms:计算值c26h22n3o2s:440.1433,发现值:440.1411.

根据以上数据推断所得产品的结构如下所示,记作化合物1:

实施例2

c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备步骤如下:

在密封管中加入1-(3-phenyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-indol-2-yl)butan-1-one(68mg,0.2mmol),对甲氧基苯磺酰叠氮(128mg,0.6mmol),[cp*rh(ch3cn)3][sbf6]2(18mg,0.02mmol),水(0.72mg,0.04mmol),1ml无水1,2-二氯乙烷和0.5ml无水四氢呋喃混合液,在85℃搅拌反应48h后,停止加热,冷却到室温后,旋干,采用柱层析进一步分离纯化,得到产品75mg,产率为:82%。

本实施例所得产品的结构表征数据如下:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(s,0.86h),8.50(d,j=4.4hz,1h),7.72(dd,j=11.0,4.4hz,1h),7.61(d,j=7.9hz,1h),7.39(d,j=8.2hz,1h),7.30(d,j=8.2hz,3h),7.15(m,6h),7.05(d,j=8.8hz,2h),6.34(d,j=8.8hz,2h),3.64(s,3h).氢谱图见图3。

13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.6,150.1,148.9,138.7,133.9,132.8,130.7,129.4,128.9,128.2,126.6,126.5,124.1,121.8,121.5,120.6,119.9,117.0,113.6,110.3,55.4.碳谱图见图4。

highresolutionms:计算值c26h22n3o3s:456.1376,发现:456,1365.

根据以上数据推断所得产品的结构如下所示,记作化合物2:

实施例3

c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备步骤如下:

在密封管中加入1-(3-phenyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-indol-2-yl)butan-1-one(68mg,0.2mmol),乙基磺酰叠氮(81mg,0.6mmol),[cp*rh(ch3cn)3][sbf6]2(18mg,0.02mmol),水(0.72mg,0.04mmol),1ml无水1,2-二氯乙烷和0.5ml无水四氢呋喃混合液,在85℃搅拌反应48h后,停止加热,冷却到室温后,旋干,采用柱层析进一步分离纯化,得到产品43mg,产率为:57%。

本实施例所得产品的结构表征数据如下:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.55(s,1h),8.47(d,j=4.7hz,1h),7.89(t,j=7.7hz,1h),7.67(d,j=8.0hz,1h),7.55(d,j=7.9hz,1h),7.36(d,j=8.2hz,1h),7.30–7.21(m,2h),7.17(dd,j=12.9,5.4hz,1h),7.06(t,j=7.3hz,1h),6.97(t,j=7.5hz,2h),6.83(d,j=7.5hz,2h),2.04(q,j=7.2hz,2h),0.71(t,j=7.3hz,3h).氢谱图见图5。

13cnmr(101mhz,cdcl3)δ149.6,149.1,139.4,134.5,132.7,129.6,128.5,127.1,126.9,126.5,124.1,122.7,122.2,121.7,120.6,116.6,110.3,48.1,7.8.碳谱图见图6。

highresolutionms:计算值c21h20n3o2s:378.1271,发现:378.1269.

根据以上数据推断所得产品的结构如下所示,记作化合物3:

实施例4

c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备步骤如下:

在密封管中加入1-(3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-indol-2-yl)butan-1-one(56mg,0.2mmol),对甲氧基苯磺酰叠氮(128mg,0.6mmol),[cp*rh(ch3cn)3][sbf6]2(18mg,0.02mmol),水(0.72mg,0.04mmol),1ml无水1,2-二氯乙烷和0.5ml无水四氢呋喃混合液,在85℃搅拌反应48h后,停止加热,冷却到室温后,旋干,采用柱层析进一步分离纯化,得到产品65mg,产率为:82%。

本实施例所得产品的结构表征数据如下:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(s,1h),8.46(d,j=4.6hz,1h),7.64(t,j=7.6hz,2h),7.41–7.33(m,1h),7.18(m,5h),6.95(d,j=8.1hz,1h),6.52(d,j=8.5hz,2h),3.77(s,3h),2.43(s,3h).氢谱图见图7。

13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.7,150.1,148.5,138.3,133.1,130.7,128.6,128.3,127.1,123.6,121.2,120.4,119.8,118.2,113.8,112.3,109.8,55.5,8.8.碳谱图见图8。

highresolutionms:c21h20n3o3s计算值[m h] :394.1220,发现:394.1215.

根据以上数据推断所得产品的结构如下所示,记作化合物4:

实施例5

一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备步骤如下:

在密封管中加入对甲氧基苯磺酰叠氮(129mg,0.6mmol),[cp*rh(ch3cn)3][sbf6]2(18mg,0.02mmol),水(0.72mg,0.04mmol),1ml无水1,2-二氯乙烷和0.5ml无水四氢呋喃混合液,1-(5-methoxy-3-phenyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-indol-2-yl)butan-1-one(74mg,0.2mmol),在85℃搅拌反应48h后,停止加热,冷却到室温后,旋干,采用柱层析进一步分离纯化,得到产品80mg,产率为:82%。

本实施例所得产品的结构表征数据如下:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.82(s,1h),8.58(d,j=4.0hz,1h),7.80(t,j=7.7hz,1h),7.47(d,j=7.4hz,2h),7.41(d,j=8.9hz,1h),7.36–7.23(m,5h),7.18(d,j=6.7hz,3h),6.95(d,j=9.1hz,1h),6.48(d,j=7.9hz,2h),3.84(s,3h),3.78(s,3h).氢谱图见图9。

13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.6,155.6,150.2,148.9,138.6,133.0,130.6,129.3,128.9,128.6,128.4,127.3,127.1,126.5,121.1,119.2,116.7,113.9,113.6,111.3,102.2,55.8,55.4.碳谱图见图10。

highresolutionms:c27h24n3o4s计算值[m h] :486.1482,发现:486.1473.

根据以上数据推断所得产品的结构如下所示,记作化合物5:

实例6:

一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物(glibenclamide衍生物)的制备步骤如下:

在密封管中加入4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl)benzenesulfonylazide(118mg,0.3mmol),[cp*rh(ch3cn)3][sbf6]2(9mg,0.01mmol),水(0.36mg,0.02mmol),1ml无水1,2-二氯乙烷和0.5ml无水四氢呋喃混合液,1-(3-phenyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-indol-2-yl)butan-1-one(34mg,0.1mmol),在85℃搅拌反应48h后,停止加热,冷却到室温后,旋干,采用柱层析进一步分离纯化,得到产品36mg,产率为:57%。

本实施例所得产品的结构表征数据如下:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.27(s,1h),8.60(dd,j=4.9,1.2hz,1h),8.18(t,j=4.9hz,1h),7.80(m,2h),7.68(d,j=7.8hz,1h),7.45(d,j=8.2hz,1h),7.36(dd,j=8.8,2.8hz,1h),7.31(dd,j=9.1,4.6hz,3h),7.27(m,2h),7.24–7.21(m,1h),7.19–7.13(m,5h),6.83(dd,j=14.3,8.6hz,3h),3.67–3.58(m,5h),2.81(t,j=6.9hz,2h).氢谱图见图11。

13cnmr(126mhz,cdcl3)δ164.1,155.9,149.9,149.0,144.0,138.9,137.7,134.0,132.6,132.4,131.7,129.3,128.8,128.2,126.9,126.6,126.5,126.4,126.2,124.3,122.5,121.9,121.7,120.6,120.2,117.1,113.0,110.4,56.1,40.6,35.2.碳谱图见图12。

highresolutionms:c35h29cln4o4s计算值[m h] :637.1671,发现:637.1666.

根据以上数据推断所得产品的结构如下所示:

上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。


技术特征:

1.一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

取n-吡啶吲哚酮类化合物,磺酰叠氮和催化剂混合,再加入有机溶剂和水,在80~90℃下反应,反应结束后冷却到室温,即生成所述c2-磺酰氨基吲哚衍生物;

所述n-吡啶吲哚酮类化合物的结构如式a所示,所述磺酰叠氮的结构如式b所示,所述c2-磺酰氨基吲哚衍生物的结构如式c所示;

在式a和式c中,r1为me、4-meo-ph、ph和4-cl-ph中的一种;r2为me,et和n-pr中的一种;r3为h、me、f、cl和cf3中的一种;在式b和式c中,r4为et、ph、4-meo-ph、4-me-ph、3-me-ph、2-me-ph、4-f-ph、4-cl-ph、4-br-ph和4-cf3-ph中的一种。

2.根据权利要求1所述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,所述n-吡啶吲哚酮类化合物与磺酰叠氮的摩尔比为1:2~1:4;所述催化剂的用量为n-吡啶吲哚酮类化合物摩尔用量的5~15%。

3.根据权利要求2所述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂与n-吡啶吲哚酮类化合物的摩尔比为190:1~90:1;所述n-吡啶吲哚酮类化合物与磺酰叠氮的摩尔比为1:3;所述水和n-吡啶吲哚酮类化合物的摩尔比为0.1:1~0.3:1。

4.根据权利要求1~3任一项所述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,所述催化剂为五羰基溴化锰、cp*co(co)i2、乙酰丙酮铑、[cp*ircl2]2、[rh(cod)cl]2、[cp*rhcl2]2和[cp*rh(ch3cn)3][sbf6]2中的一种。

5.根据权利要求4所述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为无水1,2-二氯乙烷和无水四氢呋喃的混合溶液。

6.根据权利要求5所述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,所述无水1,2-二氯乙烷和无水四氢呋喃的体积比为1:1~3:1。

7.根据权利要求1所述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,所述反应的时间为36~48h。

8.根据权利要求1~3任一项所述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,所述反应的温度为85℃,反应的时间为48h。

9.权利要求1~8任一项所述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物的制备方法得到的一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物。

10.权利要求9所述一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物在制备药物分子骨架材料中的应用。

技术总结
本发明公开了一种C2‑磺酰氨基吲哚衍生物及其制备方法和应用,该方法包括以下步骤:取N‑吡啶吲哚酮类化合物,磺酰叠氮和催化剂混合,再加入有机溶剂和水,在80~90℃下反应,反应结束后冷却到室温,即生成所述C2‑磺酰氨基吲哚衍生物。本发明的方法简便、高效,所用到的原料廉价易得且无毒,本制备方法对空气和水都不敏感。另外整个实验操作过程简单易行,步骤简便,产物易纯化。

技术研发人员:曾伟;胡新伟
受保护的技术使用者:华南理工大学
技术研发日:2020.03.24
技术公布日:2020.06.05

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