本发明属于医药技术领域，尤其涉及(10r)-7-氨基-12-氟-2-(甲基-d3)-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2h-8,4-(次甲基桥)吡唑[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(式(a)化合物)的制备方法，及其合成中间体式(d)化合物及其制备方法。本发明还提供了式(d)化合物的合成中间体化合物及其制备方法。
背景技术：
由式(a)化合物是一种强效的小分子alk和ros1激酶抑制剂，其显示出对野生型和突变型alk(间变性淋巴激瘤酶)、野生型和突变型ros1(ros1原癌基因受体酪胺酸激酶)的活性，同时具有改善的药代动力学性质。式(a)化合物具有的性质(包括抗肿瘤性质)是通过抑制酪氨酸激酶受体进行药理介导的。国际公布号wo2017/148325a1中公开了式(a)化合物，所述申请通过引用整体并入本文。
式(a)化合物是一种手性化合物，因此对手性药物的制备不仅要遵守普通化学药物的合成工艺原则，还需要考虑手性药物的特殊性：在手性药物的制备中需要关注药物手性中心变化，控制手性药物的光学纯度。国际公布号wo2017/148325a1中揭示式(a)化合物的合成反应路线较复杂，一些中间的纯化方法使用了实验室使用的而放大生产中不适用的方法，而且最终产物是通过外消旋体拆分得到的，其产率不超过50％，这些问题的存在限制了式(a)化合物作为一种潜在的具有良好性能抗癌药物后续的商品化生产。
因此，有必要研究式(a)化合物合成工艺的优化，为式(a)化合物的工业化生产提供了保障。
发明概述
针对以上技术问题，本发明通过不对称合成法制备式(a)化合物，立体选择性好，产品光学纯度高，并改进中间体化合物和最终产物的纯化方法，使其更有利于后续的放大生产工艺。
具体地，本发明涉及式(a)化合物的制备方法，及其合成中间体式(d)化合物(包括式(d-a)化合物和式(d-b)化合物)及其制备方法。本发明还提供了式(d)化合物的合成中间体化合物及其制备方法。
在一个方面，本发明涉及式(d)化合物：
其中，x2为卤素，pg选自h和氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
在一个具体方面中，所述式(d)化合物为式(d-a)化合物：
其中x2为卤素。
在另一个具体方面中，所述式(d)化合物为式(d-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
在另一个方面，本发明涉及一种制备式(d-a)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(f)化合物与式(e-a)化合物反应，形成式(d-a)化合物：
其中，x2为卤素，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf。
在另一个方面，本发明涉及一种制备式(f)化合物的方法，其包括以下步骤：
将式(g)化合物酰化，形成式(f)化合物：
其中，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf。
在另一个方面，本发明涉及一种制备式(c)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(d-a)化合物与氨基保护剂反应，形成式(c)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
在另一个方面，本发明涉及式(f)化合物
其中pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf。
在另一个方面，本发明涉及式(g)化合物
在另一个方面，本发明涉及式(c)化合物
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
在另一个方面，本发明涉及一种制备式(d-b)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(g)化合物与式(e-b)化合物反应，形成式(d-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
在另一个方面，本发明涉及一种制备式(e-b)化合物的方法：
其包括如下步骤：将式(e-b-1)化合物与氨基保护剂反应，形成式(e-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
在另一个方面，本发明涉及一种制备式(c)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(d-b)化合物的氨基进行保护，形成式(c)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
在另一个方面，本发明涉及式(e-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
在另一方面，本发明提供了制备式(a)化合物的以下反应路线1：
在另一方面，本发明提供了制备式(a)化合物的以下反应路线2：
在另一方面，本发明提供了制备式(h)化合物的以下反应路线3：
在另一方面，本发明提供了制备式(h)化合物的以下反应路线4：
在另一方面，本发明提供了制备式(e-b)化合物的以下反应路线5：
在另一方面，本发明提供了制备式(h-5)化合物的以下反应路线6：
在另一方面，本发明还提供了根据本文所述方法制备的式(a)化合物。
在另一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含根据本文所述制备的式(a)化合物和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明还提供了根据本文所述制备的式(a)化合物或其药物组合物在制备用于治疗alk或ros1介导的癌症的药物中的用途。
在一些实施方案中，癌症是由alk介导的癌症。在一些实施方案中，癌症是由突变的alk介导的癌症。在另一些实施方案中，癌症是由ros1介导的癌症。在另一些实施方案中，癌症是由突变的ros1介导的癌症。在另一些实施方案中，癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、宫颈癌、霍奇金癌、食道癌、甲状腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴癌、肾细胞癌或中枢神经系统肿瘤及其组合。在另一些具体实施方案中，癌症选自非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、激素难治性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤和肺癌。在另一些具体实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在另一些具体实施方案中，癌症是由alk或ros1介导的非小细胞肺癌，更具体地说，由遗传上改变的alk或遗传上改变的ros1介导的非小细胞肺癌。
具体实施方式
定义和缩略语
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
本文中，术语“独立地选自”是多个基团分别选自某些取代基，并且各基团之间没有相互联系，例如“m,n独立地选自0或1”，是指m选自0或1，n选自0和1，并且m和n之间没有相互联系。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(a)所示的化合物。该术语还包括及式(a)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
其中，术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，berge等人在j.pharmaceuticalsciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n (c1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2h，3h，13c，14c，15n，17o，18o，31p，32p，35s，18f以及36cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3h和14c的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3h和碳-14，即14c，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。
“保护基”包括“氨基保护基”和“羟基保护基”，用于防止某些官能团(例如氨基和羟基)进行不希望的反应。对于具体官能团的合适保护基团以及对于保护和脱保护的合适条件的选择在本领域中是公知的。例如，许多保护基团以及它们的引入和除去描述在t.w.greene和p.g.m.wuts，protectinggroupsinorganicsynthesis，secondedition，wiley，newyork，1991及其中引用的参考文献中。
缩略语
ms：甲烷磺酰基
ns：硝基苯磺酰基
ts：对甲苯磺酰基
tf：三氟甲烷磺酰基
cbz：苄氧羰基
boc：叔丁氧羰基
fmoc：芴甲氧羰基
alloc：烯丙氧基羰基
teoc：2-(三甲基硅基)乙氧羰基
alcl3：三氯化铝
bf3：三氟化硼
fecl3：氯化铁
zncl2：氯化锌
dcm：二氯甲烷
dce：二氯乙烷
ccl4：四氯化碳
dipea：n,n-二异丙基乙胺
tea：三乙胺
nmm：n-甲基吗啉
dbu：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
dmap：4-二甲氨基吡啶
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
dma：n,n-二甲基乙酰胺
dmso：二甲亚砜
nmp：n-甲基吡咯烷酮
pd(oac)2：醋酸钯
pd(pph3)4：四(三苯基膦)钯
pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
pdcl2：氯化钯
pdcl2(dppf)：1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
pdcl2(pph3)2：双(三苯基膦)氯化钯(ⅱ)
xphos：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
sphos：2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
johnphos：2-(二环己基膦基)联苯
binap：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
cataxiuma：正丁基二(1-金刚烷基)膦
dead：偶氮二甲酸二乙酯
diad：偶氮二甲酸二异丙酯
dbad：偶氮二甲酸二叔丁酯
dcad：偶氮二甲酸二对氯苄酯
cdi：n'n-羰基二咪唑
boc2o：二碳酸二叔丁酯
k2co3：碳酸钾
tol：甲苯
n-buli：正丁基锂
thf：四氢呋喃
tempo：2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物
naclo：次氯酸钠
nahco3：碳酸氢钠
pe：石油醚
ea：乙酸乙酯
rucl(p-cymene)[(s,s)-ts-dpen]：(s,s)-n-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(ii)
etoh：乙醇
tributyl(1-ethoxyvinyl)tin(iv)：三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(iv)
tpp：三苯基膦
tfaa：三氟醋酸酐
制备方法
可以使用本文公开的方法及其常规改进来进行本发明的方法，根据本文的公开内容以及本领域熟知的方法，这些修改将是显而易见的。除了本文教导的之外，可以使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物(例如式(a)化合物和式(h)化合物)的合成可以按照以下实施例所述来完成。
根据本发明的化合物的典型实施方案可以利用以下描述的一般反应方案进行合成。根据本文的描述将会显而易见的是，一般方案可以通过用具有相似结构的其他物质代替起始原料来改变，从而生成相应不同的产物。给定其中定义了取代基的所需产物，通常可以通过检查确定所需的起始原料。起始原料通常从商业来源获得或者使用公开的方法合成。为了合成本公开的实施方案的化合物，检测待合成的化合物的结构将提供每个取代基的鉴别。鉴于本文的实施例，最终产物的性质通常将通过简单的检查过程显现所需起始原料的特性。
本公开的化合物可以使用例如下面的一般方法和过程由容易获得的起始原料制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。最优的反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化，但本领域技术人员通过常规优化程序可以确定条件。
此外，本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将该化合物作为纯的立体异构体制备，或将其分离为纯的立体异构体，即作为独立的对映异构体或非对映异构体或作为立体异构体富集的混合物。除非另外说明，否则所有这些立体异构体(以及富集混合物)都被包括在本发明的范围内。可以使用例如本领域众所周知的任选的活性起始原料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集混合物)。或者，可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离该化合物的外消旋混合物。
下列反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的方法或其明显的修饰来制备。例如，许多起始原料可获自商业供应商，如上海特伯化学科技有限公司(中国上海)、萨恩化学技术(上海)有限公司(中国上海)、上海厚璞化学科技有限公司(中国上海)、上海晋鲁医药科技有限公司(中国上海)、安徽德信佳生物医药有限公司(中国安徽)、天津法莫西医药科技有限公司(中国天津)、湖南和众医药科技有限公司(中国湖南)。其它可通过标准参考文献中所述的操作或其显而易见的修改方案而制备，如fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis(johnwiley和sons，1991)、rodd’schemistryofcarboncompounds(elseviersciencepublishers,1989)、organicreactions(johnwiley和sons,1991)、march’sadvancedorganicchemistry(johnwiley和sons,5thedition,2001)和larock’scomprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.,1989)。
在每个示例性的方案中，将反应产物彼此分离和/或与起始原料分离可能是有利的。每个步骤或一系列步骤的希望的产物被通过本领域常见的技术分离和/或纯化(下面称为分离)成所需的均质程度。典型地，这样的分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括任意数目的方法，包括例如：反相和正相色谱法；尺寸排阻色谱法；离子交换色谱法；高、中和低压液相色谱法和设备；小规模的分析色谱；模拟移动床(smb)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。
另一类分离方法涉及用选择与所述产物、未反应的起始原料、反应副产物等结合或分离的试剂处理混合物。这样的试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)、碱(在酸性物质的情况下)、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液/液例子萃取试剂(lix)等。
选择适当的分离方法取决于所涉及的物质的性质。例如，蒸馏和升华中的沸点和分子量，色谱法中极性官能团的存在或不存在，多相萃取中的酸性和碱性介质中材料的稳定性等。本领域技术人员将应用最有可能实现期望分离的技术。
基本上不含其立体异构体的单一立体异构体，例如对映体，可以通过外销旋混合物的拆分来得到，所述拆分使用例如使用光学活性的拆分试剂形成非对映异构体的方法(stereochemistryofcarboncompounds，(1962)，e.l.eliel,mcgrawhill；lochmuller,c.h.,(1975)j.chromatogr.,113:(3)283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和拆分，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性的非对映异构体盐，并通过分级结晶或其它方法分离；(2)与手性衍生化试剂形成费对映异构体化合物，分离非对映异构体，和转化成纯的立体异构体；和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。
如上所述，本公开在一些实施方案中提供制备式(a)化合物的方法。
反应路线1表示式(a)化合物的示例性合成，并且可以根据本文所述的实施方案进行。预期反应路线1中所示的示例性合成特别有利的。
反应路线1
在一个实施方案中，本发明提供了将式(j)化合物与式(h)化合物反应，形成式(g)化合物的方法：
在一个实施方案中，x1为卤素；优选地，x1选自i、br或cl；优选地，x1为cl。
在一个实施方案中，其中所述方法在路易斯酸和碱的存在下进行。优选地，其中所述路易斯酸选自alcl3、bf3、fecl3、zncl2、cuso4和mgso4；优选地，所述路易斯酸选自alcl3、bf3、fecl3和zncl2；优选地，所述路易斯酸选自alcl3和bf3；优选地，所述路易斯酸为alcl3。优选地，其中所述碱选自有机胺碱、无机金属碱和有机金属碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述无机金属碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选地，其中所述有机金属碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝；优选地，其中所述碱为tea。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如非极性非质子溶剂存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce和ccl4；优选地，其中所述溶剂为dcm。
在一些实施方案中，其中所述方法在如下温度进行：约-20℃至约50℃的温度；优选地，约10℃至约40℃；优选地，约0℃至约25℃；优选地，约0℃至约10℃；优选地，约25℃。
在另一个实施方案中，本发明提供了将式(g)化合物酰化，形成式(f)化合物的方法：
在一些实施方案中，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf；优选地，pg1为ms。
在一些实施方案中，其中所述方法在酰化剂和碱的存在下进行；优选地，其中所述酰化剂选自mscl、nscl、tscl和tfcl；优选地，其中所述酰化剂为mscl；优选地，其中所述碱选自有机胺碱、无机金属碱和有机金属碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，所述有机胺碱为tea；优选地，其中所述无机金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，所述无机金属碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选地，其中所述有机金属碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝。
在一些实施方案中，其中所述方法在亲核催化剂的存在下进行；优选地，其中所述亲核催化剂为dmap。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如非质子溶剂或其混合物存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、dmf、dma和dmso的溶剂；优选地，其中所述溶剂选自dcm、甲基叔丁基醚和丙酮；优选地，其中所述溶剂为dcm。
在一些实施方案中，其中所述方法在如下温度进行：约-20℃至约50℃的温度；优选地，约0℃至约25℃；优选地，约0℃至约10℃；优选地，约25℃。
在另一个实施方案中，本发明提供了将式(f)化合物与式(e-a)化合物反应，形成式(d-a)化合物的方法：
在一些实施方案中，x2为卤素；优选地，x2选自i、br或cl；优选地，x2为br。
在一些实施方案中，其中所述方法在碱的存在下进行；优选地，其中所述碱选自有机胺碱和无机金属碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，有机胺碱为dipea和tea；优选地，其中所述无机金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铯、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述碱选自碳酸钾和碳酸铯；优选地，其中所述碱为磷酸钾。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如非质子溶剂、极性质子溶剂或其混合物存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、dmf、dma、dmso、甲醇、乙醇、异丁醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、正戊醇和异戊醇；优选地，其中所述溶剂选自乙腈和dmf；优选地，极性质子溶剂选自甲醇和异丙醇。优选地，极性质子溶剂为乙二醇双甲醚。
在一些实施方案中，其中所述方法在约-20℃至回流的温度进行；优选地，所述温度为约25℃至回流；优选地，约50℃。
在一些实施方案中，先用酸溶液将终产物成盐，然后用碱处理成游离碱，以纯化该产物。所述酸溶液包括hcl的有机溶液，例如hcl的二氧六环溶液、hcl的乙酸乙酯溶液、hcl的醇溶液(如hcl的异丙醇溶液)等；优选使用hcl的乙酸乙酯溶液。所述碱处理包括使用无机金属碱的水溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾的水溶液；优选使用饱和碳酸氢钠的水溶液。
在另一个实施方案中，本发明提供了将式(d-a)化合物进行保护，形成式(c)化合物的方法：
在一些实施方案中，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基；优选地，pg2为boc。
在一些实施方案中，其中所述方法在氨基保护剂和碱的存在下进行；优选地，其中所述氨基保护剂选自cbz-cl、boc2o、fmoc-cl、alloc-cl、teoc-cl、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯；优选地，其中所述氨基保护剂为boc2o；优选地，其中所述碱选自有机胺碱和无机金属碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氟化铯；优选地，其中所述碱为tea；优选地，其中所述碱为dipea。
在一些实施方案中，其中所述方法在亲核催化剂的存在下进行；优选地，其中所述亲核催化剂为dmap。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如非质子溶剂或其混合物存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、dmf、dma和dmso；优选地，其中所述溶剂为dcm。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至回流的温度进行；优选地，所述温度为约25℃至回流；优选地，约30℃。
在另一个实施方案中，本发明提供了环化式(c)化合物，形成式(b)化合物的方法：
在一些实施方案中，其中所述方法在钯催化剂、膦试剂和碱的存在下进行；优选地，其中所述钯催化剂选自pd(oac)2、pd(pph3)4、pd2(dba)3、pdcl2、pdcl2(dppf)和pdcl2(pph3)2；优选地，其中所述钯催化剂为pd(oac)2；优选地，其中所述膦试剂选自正丁基二(1-金刚烷基)膦、三苯基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、xphos、sphos、xanphos、johnphos和binap；优选地，其中所述膦试剂为正丁基二(1-金刚烷基)膦；优选地，其中所述碱选自有机胺碱、有机金属碱和无机金属碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述有机金属碱选自醋酸钠或醋酸钾；优选地，其中所述无机金属碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氟化铯；优选地，其中所述碱选自醋酸钠和醋酸钾。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如非质子溶剂、极性质子溶剂或其混合物存在下进行；优选地，所述溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、新戊醇、叔戊醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、peg、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、dmf和dmso；优选地，其中所述溶剂为叔戊醇。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至回流的温度进行；优选地，其中所述温度为回流温度；优选地，约105℃。
在另一个实施方案中，本发明提供了将式(b)化合物脱去保护基pg2，得到式(a)化合物的方法。
在一些实施方案中，其中所述方法在酸的存在下进行；优选地，其中所述酸选自三氟醋酸、醋酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸、hcl的二氧六环溶液、盐酸水溶液或盐酸的醇溶液；优选地，其中所述酸选自三氟醋酸、盐酸水溶液和盐酸的异丙醇溶液；优选地，其中所述酸为浓盐酸。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如非质子溶剂、极性质子溶剂或其混合物存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和水；优选地，其中所述溶剂为dcm；优选地，其中所述溶剂为乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至回流温度的温度进行；优选地，其中所述温度为约0℃至约25℃；优选地，其中所述温度为约45℃。
反应路线2表示式(a)化合物的示例性合成，并且可以根据本文所述的实施方案进行。下面讨论反应路线2中使用的具体反应条件和试剂。
反应路线2
反应路线2中，除了与反应路线1相同的方法之外，本发明还提供了将式(g)化合物与式(e-b)化合物反应，形成式(d-b)化合物的方法：
在一些实施方案中，x1为卤素；优选地，x1选自i、br或cl；优选地，x1为cl。
在一些实施方案中，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基；优选地，pg2为boc。
在一些实施方案中，其中所述方法在偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂的存在下进行；优选地，其中所述偶氮二羧酸酯试剂选自dead、diad、dbad和dcad；优选地，其中所述偶氮二羧酸酯试剂为diad；优选地，其中所述膦试剂选自三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、正丁基二(1-金刚烷基)膦、xphos、sphos、xanphos、johnphos和binap；优选地，其中所述膦试剂为三苯基膦。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如极性非质子溶剂存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、dcm、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、dce、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、dmf、dma和dmso；优选地，其中所述溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至约回流的温度进行；优选地，所述温度为25℃。
在另一个实施方案中，本发明提供了将式(d-b)化合物进行保护，形成式(c)化合物的方法：
在一些实施方案中，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基；优选地，pg2为boc。
在一些实施方案中，其中所述方法在氨基保护剂和碱的存在下进行；优选地，其中所述氨基保护剂选自cbz-cl、boc2o、fmoc-cl、alloc-cl、teoc-cl、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯；优选地，其中所述氨基保护剂为boc2o；优选地，其中所述碱选自有机胺碱和无机金属碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氟化铯；优选地，其中所述碱为tea。
在一些实施方案中，其中所述方法在亲核催化剂的存在下进行；优选地，其中所述亲核催化剂为dmap。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如非质子溶剂或其混合物存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、dmf、dma和dmso；优选地，其中所述溶剂为dcm。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至回流的温度进行；优选地，所述温度为25℃至回流。
反应路线3表示式(h)化合物的示例性合成，并且可以根据本文所述的实施方案进行。下面讨论反应路线3中使用的具体反应条件和试剂。
反应路线3
在一个实施方案中，本发明提供了将式(h-6)化合物与式(h-7)化合物反应，形成式(h-5)化合物的方法：
在一些实施方案中，r1为c1-6烷基；优选地，r1为c1-4烷基；优选地，r1选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基；优选地，r1为乙基。
在一些实施方案中，pg3为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基、乙氧羰基、ms、ns、ts或tf；优选地，pg3为boc；优选地，pg3为ns。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如极性非质子溶剂存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自dmf、dma、dmso、nmp、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚和乙二醇双甲醚；优选地，其中所述溶剂为dmf；优选地，其中所述溶剂为甲苯。
在一些实施方案中，所述方法在约60℃至约150℃的温度进行；优选地，所述温度为约80℃至约120℃；优选地，所述温度为约110℃。
在一个实施方案中，本发明提供了将式(h-5)化合物氘甲基化，形成式(h-4)化合物的方法：
其中，r1为c1-6烷基，优选地为乙基；pg3为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基、乙氧羰基、ms、ns、ts或tf；优选地，pg3为boc。
在一些实施方案中，其中方法在氘甲基化试剂的存在下进行；优选地，其中所述氘甲基化试剂选自cd3od、cd3i、cd3oc(o)ocd3、cd3os(o)2ocd3和tsocd3；优选地，其中所述氘甲基化试剂为tsocd3；优选地，其中所述氘甲基化试剂为cd3od。
在一些实施方案中，其中方法在氘甲基化试剂和碱的存在下进行；优选地，其中所述氘甲基化试剂选自cd3od、cd3i、cd3oc(o)ocd3、cd3os(o)2ocd3和tsocd3；优选地，其中所述氘甲基化试剂为tsocd3。优选地，其中所述碱选自有机胺碱、无机金属碱和有机金属碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铯、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述有机金属碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝；优选地，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；优选地，其中所述碱为磷酸钾。
在一些实施方案中，其中方法还使用四丁基溴化铵(tbab)、四丁基溴化铵(tbac)、苄基三甲基氯化铵、18-冠醚-6或15-冠醚-5等催化剂；优选地，其中方法使用四丁基溴化铵(tbab)。
在一些实施方案中，其中方法在偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂的存在下进行；优选地，其中所述偶氮二羧酸酯试剂选自dead、diad、dbad和dcad；优选地，其中所述偶氮二羧酸酯试剂为dbad；优选地，其中所述膦试剂选自三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、正丁基二(1-金刚烷基)膦、xphos、sphos、xanphos、johnphos和binap；优选地，其中所述膦试剂为三苯基膦。
在一些实施方案中，其中方法在氘甲基化试剂、偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂共同存在下进行；优选地，其中所述氘甲基化试剂选自cd3od、cd3i、cd3oc(o)ocd3、cd3os(o)2ocd3和tsocd3；优选地，所述氘甲基化试剂为cd3od；优选地，其中所述偶氮二羧酸酯试剂选自dead、diad、dbad和dcad；优选地，其中所述偶氮二羧酸酯试剂为dbad；优选地，其中所述膦试剂选自三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、正丁基二(1-金刚烷基)膦、xphos、sphos、xanphos、johnphos和binap；优选地，其中所述膦试剂为三苯基膦。
在一些实施方案中，其中方法在溶剂，例如非质子溶剂中进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、dmf、dma、nmp和dmso；优选地，其中所述溶剂选自dmf和四氢呋喃；优选地，其中所述溶剂为dmf。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至约50℃的温度进行；优选地，其中所述温度为约-10℃至约25℃。
在一个实施方案中，本发明提供了将式(h-4)化合物水解，形成式(h-3)化合物的方法：
其中，r1为c1-6烷基，优选地为乙基；pg3为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基、乙氧羰基、ms、ns、ts或tf；优选地，pg3为boc。
在一些实施方案中，其中所述方法在碱的水溶液或碱的醇溶液中进行；优选地，其中所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯；优选地，其中所述碱为氢氧化锂一水合物；优选地，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙醇；优选地，其中所述醇为甲醇。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂中进行；优选地，其中所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正庚烷和dcm；优选地，其中所述溶剂为四氢呋喃；优选地，其中所述溶剂为正庚烷。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至约50℃的温度进行；优选地，其中所述温度为约-10℃至约25℃。
在一个实施方案中，本发明提供了将式(h-3)化合物与氨水反应，形成式(h-2)化合物的方法：
其中，pg3为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基、乙氧羰基、ms、ns、ts或tf；优选地，pg3为boc。
在一些实施方案中，其中所述方法在缩合酰化剂的存在下进行；优选地，其中所述缩合酰化剂选自氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯)、草酰氯、cdi、mscl、tscl、nscl和boc2o；优选地，所述缩合酰化剂为boc2o；优选地，其中所述缩合酰化剂为草酰氯和cdi；优选地，其中所述缩合酰化剂为氯甲酸乙酯；任选地，其中使用选自有机胺碱、无机金属碱和有机金属碱的碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述有机金属碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝；优选地，其中所述碱为tea。优选地，所述方法使用cdi和氨气进行。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂中进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、dmf、dma和nmp；优选地，其中所述溶剂选自dcm和四氢呋喃；优选地，其中所述溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至约100℃的温度进行；优选地，其中所述的温度选自约0℃至约70℃；优选地，其中所述的温度为约0℃。
在一个实施方案中，本发明提供了将式(h-2)化合物与脱水缩合剂反应，形成式(h-1)化合物的方法：
其中，pg3为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基、乙氧羰基、ms、ns、ts或tf；优选地，pg3为boc。
在一些实施方案中，其中所述方法中的脱水缩合剂选自乙酸酐、三氟乙酸酐、草酰氯、三氯氧磷和二氯亚砜；优选地，所述脱水缩合剂为三氟乙酸酐。
在一些实施方案中，其中所述方法的反应条件还包括有机胺碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；更优选地，所述有机胺碱为tea。
在一些实施方案中，其中所述方法的反应条件还包括溶剂；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；优选地，其中所述溶剂为dcm。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至约50℃的温度进行；优选地，其中所述的温度选自约-10℃至约25℃；优选地，其中所述的温度选自约-10℃至约0℃。
在一个实施方案中，本发明提供了将式(h-1)化合物与酸反应，形成式(h)化合物的方法：
其中，pg3为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基、乙氧羰基、ms、ns、ts或tf；优选地，pg3为boc。
在一些实施方案中，所述方法在酸作用下脱去保护基pg3形成胺，然后再与卤化氢的醇溶液作用形成盐。
在一些实施方案中，其中所述方法中的酸选自盐酸、硫酸、三氟醋酸、乙酸、巯基乙酸、三氟醋酸、醋酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和甲酸；优选地，其中所述酸为卤化氢的醇溶液；优选地，其中所述卤化氢的醇溶液选自hcl的乙酸乙酯溶液、hcl的甲醇溶液、hcl的异丙醇溶液、hbr的甲醇溶液和hbr的异丙醇溶液；优选地，其中所述酸为hcl的异丙醇溶液；优选地，hcl的乙酸乙酯溶液；优选地，其中所述酸为巯基乙酸；任选地，其中使用选自有机胺碱、无机金属碱和有机金属碱的碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述有机金属碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝；优选地，其中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至约50℃的温度进行；优选地，其中所述温度为约-10℃至约25℃；优选地，其中所述温度为室温。
反应路线4表示式(h)化合物的示例性合成，并且可以根据本文所述的实施方案进行。下面讨论反应路线4中使用的具体反应条件和试剂。
反应路线4
反应路线4中，除了与反应路线3相同的方法之外，本发明还提供了将式(h-4)化合物与氨水反应，形成式(h-2)化合物的方法：
其中，r1为c1-6烷基，pg3为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基、乙氧羰基、ms、ns、ts或tf。
在一些实施方案中，其中所述方法的反应条件包括溶剂；优选地，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇和叔丁醇；优选地，其中所述溶剂为甲醇。
在一些实施方案中，其中所述方法在密封条件下进行。
在一些实施方案中，其中所述方法的反应条件还包括在约50℃至约120℃的温度；优选地，其中所述温度为约60℃至约90℃。
反应路线5表示式(e-b)化合物的示例性合成，并且可以根据本文所述的实施方案进行。下面讨论反应路线5中使用的具体反应条件和试剂。
反应路线5
在另一方面，本发明提供了将式(e-b-1)化合物烷氧羰基化，形成式(e-b)化合物的方法：
在一些实施方案中，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基；优选地，pg2为boc。
在一些实施方案中，x2选自卤素；优选地，x2选自cl、br或i；优选地，x2为br。
在一些实施方案中，其中所述方法的反应条件包括氨基保护剂、亲核催化剂和碱；优选地，其中所述氨基保护剂选自cbz-cl、boc2o、fmoc-cl、alloc-cl、teoc-cl、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯；优选地，其中所述氨基保护剂为boc2o；优选地，其中所述亲核催化剂为dmap；优选地，其中所述碱选自有机胺碱和无机金属碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述有机金属碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝；优选地，其中所述的碱为tea。
在一些实施方案中，其中所述方法在溶剂，例如非质子溶剂或其混合物存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、dmf、dma和dmso；优选地，其中所述溶剂为dcm。
在一些实施方案中，所述方法在-20℃至50℃温度进行；优选地，其中所述温度为约0℃至25℃。
在另一方面，本发明提供了制备式(h-5)化合物的以下反应路线6：
反应路线6
在一个实施方案中，本发明提供了将式(h-10)化合物转化为式(h-9)化合物的方法：
在一些实施方案中，pg4为氨基保护基，例如bn、cbz、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基；优选地，pg4为bn。
在一些实施方案中，所述方法在有机胺碱、无机金属碱或有机金属碱的存在下进行；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述有机金属碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝；优选地，其中所述碱为dipea。
在一些实施方案中，所述方法在溶剂中进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、dmf、dma和nmp；优选地，其中所述溶剂为乙腈。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至约50℃的温度进行；优选地，其中所述的温度选自约0℃至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了将式(h-9)化合物转化为式(h-8)化合物的方法：
在一些实施方案中，pg4为氨基保护基，例如bn、cbz、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基；优选地，pg4为bn。
在一些实施方案中，pg3为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基、乙氧羰基、ms、ns、ts或tf；优选地，pg3为boc。
在一些实施方案中，当pg4与pg3不同时，先脱除pg4，然后用pg3进行保护。优选地，当pg4为bn时，所述脱除反应在pd催化剂存在下与氢气反应来进行，所述pd催化剂选自pd/c、pd(oh)2等；所述反应条件包括溶剂；优选地，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇和叔丁醇；优选地，其中所述溶剂为乙醇。
在一些实施方案中，其中所述pg3保护在氨基保护剂和碱的存在下进行；优选地，其中所述氨基保护剂选自cbz-cl、boc2o、fmoc-cl、alloc-cl、teoc-cl、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯；优选地，其中所述氨基保护剂为boc2o；优选地，其中所述碱选自有机胺碱和无机金属碱；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氟化铯；优选地，其中所述碱为tea；优选地，其中所述碱为dipea。
在一些实施方案中，其中所述pg3保护方法在亲核催化剂的存在下进行；优选地，其中所述亲核催化剂为dmap。
在一些实施方案中，其中所述pg3保护方法在溶剂，例如非质子溶剂或其混合物存在下进行；优选地，其中所述溶剂选自dcm、dce、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、dmf、dma和dmso；优选地，其中所述溶剂为dcm。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至回流的温度进行；优选地，所述温度为约25℃至回流；优选地，约30℃。
在一些实施方案中，所述pg4脱除反应与pg3保护反应为一锅反应，即使用所述pg4脱除反应的条件，只是同时在反应中加入pg3保护试剂，例如boc2o。
在另一个实施方案中，本发明提供了将式(h-8)化合物成环，形成式(h-5)化合物的方法：
在一些实施方案中，r1为c1-6烷基；优选地，r1为c1-4烷基；优选地，r1选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基；优选地，r1为乙基。
在一些实施方案中，所述成环反应在草酸二烷基酯和盐酸肼的存在下进行。
在一些实施方案中，所述方法在有机胺碱、无机金属碱或有机金属碱的存在下进行；优选地，其中所述有机胺碱选自dipea、tea、nmm、dbu、dmap、吡啶、2,6-二甲基吡啶和2,2,6,6-四甲基胍；优选地，其中所述无机金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾；优选地，其中所述有机金属碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂和异丙醇铝；优选地，其中所述碱为乙醇钠。
在一些实施方案中，其中所述方法的反应条件包括溶剂；优选地，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇和叔丁醇；优选地，其中所述溶剂为乙醇。
在一些实施方案中，所述方法在约-20℃至室温的温度进行；优选地，所述温度为约0℃至室温；优选地，在室温进行。
实施例
本发明的化合物可以利用本申请公开的方法和鉴于本申请显而易见的常规变化以及本领域中公知的方法而制备。除了本申请中教导的以外，也可以使用常规的公知的合成方法。本文中所述的化合物的合成可如下面实施例所描述那样实现。如果市购可得，试剂可以例如自萨恩化学技术(上海)有限公司或其他化学供应商处商业购买。除非另有说明，否则可以从商业来源获得以下反应的起始原料。
实施例1：(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮(式(j)化合物)的合成
采用以下路线进行合成
步骤1：4-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺
向配有磁力搅拌的3.0l三口烧瓶中加入碳酸钾(165.6g，1.2mol)和水(450ml)，搅拌溶清，加入甲苯(750ml)和n,n-二异丙基胺(121.2g，1.2mol)，冰水浴冷却，滴加入对氟苯甲酰氯(158.56g，1.0mol)，控制温度不超过10℃，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌反应2h。分出有机层，水相乙酸乙酯萃取(300ml*2)，合并有机相，依次水洗(200ml)、饱和食盐水洗(200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。加入石油醚(1.0l)，搅拌升温回流，缓慢补加石油醚使其恰好溶清，停止加热，缓慢冷却到室温，析晶过夜。过滤，石油醚洗涤(100ml)，真空干燥得白色晶体212g，收率95％,hplc>95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.34-7.30(m,2h),7.11-7.05(m,2h),3.69(brs,2h),1.35(brs,12h).
步骤2：4-氟-2-(1-羟基乙基)-n,n-二异丙基苯甲酰胺
氮气氛下，向配有磁力搅拌的2.0l三口烧瓶中加入无水thf(180ml)，冷却到-70℃，加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5m，180ml，0.45mol)，缓慢滴加入4-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺(66.9g，0.3mol)的无水thf(420ml)溶液，1小时滴完，保温搅拌反应2小时，缓慢滴加入乙醛的四氢呋喃溶液(5m，90ml，0.45mol)，1.5小时滴完，滴毕，继续保温搅拌反应2小时。tlc(pe：ea＝3:1)及hplc监测反应完全，加入饱和氯化铵水液(200ml)淬灭反应，分层，水相乙酸乙酯萃取(100ml*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(80ml*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。加入石油醚(800ml)及乙酸乙酯(100ml)，搅拌下升温回流，恰好溶清，缓慢冷却析晶过夜，过滤，石油醚洗涤(30ml)，真空干燥得白色固体45g，收率56.3％，hplc>95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.27-7.17(m,1h),7.14-7.10(m,1h),7.01-6.96(m,1h),4.88-4.84(m,1h),3.84-3.76(m,1h),3.57-3.52(m,1h),1.61-1.52(m,9h),1.20-1.11(m,6h).
步骤3：2-乙酰基-4-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺
氮气氛下，向配有磁力搅拌的1.0l三口烧瓶中加入4-氟-2-(1-羟基乙基)-n,n-二异丙基苯甲酰胺(53g，198.5mmol)和乙酸乙酯(250ml)，搅拌溶清，加入nahco3(16.8g，200mmol)的水液(150ml)，冰水浴冷却，降温到0℃，加入tempo(1.24g，8mmol)，缓慢滴加入次氯酸钠水液(14％有效氯，231g，456.6mmol)，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌反应3小时。hplc监测反应完全，加入饱和亚硫酸钠水液(100ml)淬灭反应，搅拌20分钟，分出有机层，水相乙酸乙酯萃取(100ml*2)，合并有机相，依次水洗(100ml)、饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。加入石油醚(500ml)和乙酸乙酯(50ml)，结晶得白色固体48g，收率90％，hplc>95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.49(dd,j＝9.2hz,j＝2.4hz,1h),7.27-7.21(m,2h),3.57-3.51(m,2h),2.60(s,3h),1.59(d,j＝6.8hz,6h),1.13(d,j＝6.8hz,6h).
步骤4：(s)-4-氟-2-(1-羟基乙基)-n,n-二异丙基苯甲酰胺
向配有磁力搅拌的1.0l三口烧瓶中加入2-乙酰基-4-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺(43g，162mmol)和异丙醇(400ml)，搅拌溶清，加入rucl(p-cymene)[(s,s)-ts-dpen](0.5g，0.8mmol)，抽真空并氮气保护，氮气氛下依次滴加入甲酸(32g，697mmol)和三乙胺(41g，405mmol)，升温到50℃-55℃，保温搅拌反应3小时。hplc监测反应完全，冷却到室温，滤除不溶性固体，减压浓缩至干，石油醚/乙酸乙酯(20/2)重结晶得类白色固体42g，收率97.6％，hplc>95％，ee>99.9％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.27-7.17(m,1h),7.14-7.10(m,1h),7.01-6.96(m,1h),4.88-4.84(m,1h),3.84-3.76(m,1h),3.57-3.52(m,1h),1.61-1.52(m,9h),1.20-1.11(m,6h).
步骤5：(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成
向配有磁力搅拌的1.0l单口烧瓶中加入(s)-4-氟-2-(1-羟基乙基)-n,n-二异丙基苯甲酰胺(42g，157mmol)和乙醇(210ml)，搅拌溶清，加入13.5％盐酸水液(126g)，氮气氛下升温到50℃，保温搅拌反应过夜。tlc(pe:ea＝5:1)及hplc监测反应完全，冷却到室温，减压蒸除有机溶剂，析出大量白色固体，过滤，水洗(30ml)，真空干燥得白色粉末23.2g，收率85.4％，hplc>95％，ee>99.9％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.92-7.89(m,1h),7.26-7.21(m,1h),7.12(dd,j＝7.6hz,j＝2.0hz,1h),5.54(q,j＝7.6hz,1h),1.65(d,j＝7.6hz,3h).
实施例2：(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮(式(j)化合物)的替代合成
采用以下路线进行合成：
步骤1：2-溴-4-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺的合成
向配有磁力搅拌的1l三口烧瓶中加入2-溴-4-氟苯甲酸(70g，0.32mol)和无水甲苯(200ml)，搅拌溶清，加入氯化亚砜(152g，1.28mol)，升温至回流(尾气用naoh溶液吸收)。回流反应2小时。减压蒸除甲苯和过量的氯化亚砜，得到2-溴-4-氟苯甲酰氯，待用。
向另一配有磁力搅拌的1l三口烧瓶中加入碳酸钾(53g，0.384mol)和水(180ml)，搅拌溶清，加入n,n-二异丙基胺(38.8g，0.384mol)和甲苯(300ml)。滴加入刚制得的2-溴-4-氟苯甲酰氯，约0.5小时滴毕，室温搅拌反应2h。分出有机层，水相乙酸乙酯萃取(300ml*2)，合并有机相，依次水洗(200ml)、饱和食盐水洗(200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。得白色固体88g，收率86％,hplc>95％,lc-ms(apci):m/z＝302(m 1) 。
步骤2：2-乙酰基-4-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺的合成
向配有磁力搅拌的1l三口烧瓶中加2-溴-4-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺(40.2g，126.4mmol)和无水甲苯(400ml)，搅拌溶清，加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(59.4g，164.3mmol)和pd(pph3)2cl2(1.75g，2.5mmol)，氮气氛下升温到100℃，保温搅拌2小时。tlc(ea:pe＝1：5)显示反应完毕,加入氟化钾水溶液(60g/200ml)，搅拌反应30分钟。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液分出有机相，减压浓缩至干，加入丙酮(300ml)中，搅拌溶清，滴入3mol/l的盐酸(150ml)。室温搅拌反应1h。tlc(ea:pe＝1：5)显示反应完，减压蒸除丙酮，用碳酸氢钠调ph>7，乙酸乙酯萃取(300ml*2)，合并有机相，依次饱和碳酸氢钠溶液洗(200ml)，水洗(200ml)、饱和食盐水洗(200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，过硅胶柱得白色固体23g，收率67.1％,hplc>95％,lc-ms(apci):m/z＝266.1(m 1) ,1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.49(dd,j＝9.2hz,j＝2.4hz,1h),7.27-7.21(m,2h),3.57-3.51(m,2h),2.60(s,3h),1.59(d,j＝6.8hz,6h),1.13(d,j＝6.8hz,6h)。
步骤3：(s)-4-氟-2-(1-羟基乙基)-n,n-二异丙基苯甲酰胺的合成；和步骤4：(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成可根据实施例1中的步骤4和步骤5的方法合成。
实施例3：(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(式(e-b)化合物)的合成
采用以下路线进行合成：
向配有磁力搅拌的2.0l单口烧瓶中加入6-溴噁唑[4,5-b]吡啶-2(3h)-酮(100g，467mmol)和乙醇(500ml)，搅拌下加入三乙胺(70.8g，701mmol)和dmap(5.7g，46.7mmol)，溶清，加入boc2o(132g，607mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体55g，收率40.9％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.44(s,1h),8.88(s,1h),7.91(d,j＝2.1hz,1h),7.36(d,j＝2.1hz,1h),1.43(s,9h).
实施例4：1-(甲基-d3)-3-((甲基氨基)甲基)-5-腈基-1h-吡唑(式(h)化合物)的合成
采用以下路线进行合成：
式(h-7-a)化合物与式(h-6)化合物反应形成式(h-5-b)化合物：
向配有磁力搅拌的500ml单口烧瓶中加入式(h-7-a)化合物(120g，0.71mol)和dmf(150ml)，搅拌溶匀，加入式(h-6)化合物(76.9g，0.67mol)，氮气氛下升温到110℃并保温搅拌反应过夜。tlc(pe：ea＝5:1)和hplc监测反应完全，冷却到室温，直接用于下一步。
氘甲基化式(h-5-a)化合物形成式(h-4-a)化合物：
方法一：
向配有磁力搅拌的3l单口烧瓶中加入式(h-5-a)化合物的dmf溶液，补加dmf(1200ml)，搅拌溶匀，依次加入碳酸钾(147.0g，1.07mol)和tsocd3(161.0g，0.85mol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。tlc(pe：ea＝5:1)和hplc监测反应完全，反应混合液倒入水中(4.0l)，石油醚萃取(1.0l*3)，合并有机相，依次水洗(2.0l*3)、饱和食盐水洗(500ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得一棕色油状物，过硅胶柱得黄色油状物140g，两步收率65.7％，hplc>85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):6.76(s,1h),4.41(s,2h),4.32(q,j＝6.8hz,2h),2.86(s,3h),1.41(s,9h),1.37(t,j＝6.8hz,3h).
方法二：
向配有磁力搅拌的500ml三口烧瓶中加入式(h-5-a)化合物(20g，70.7mmol)和无水thf(150ml)，搅拌溶清，加入三苯基膦(18.5g，70.7mmol)，抽真空并氮气置换三次，滴加入氘代甲醇(3.84g，106mmol)，冰水浴冷却，缓慢滴加入偶氮二甲酸二叔丁酯(16.3g，70.7mmol)的无水thf溶液(50ml)，20分钟滴完，滴毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应2小时。tlc(pe:ea＝5:1)显示反应完全，减压蒸除溶剂，残留物加入石油醚(200ml)，升温到回流，搅拌10分钟，滤除不溶性固体，石油醚洗涤(10ml)，滤液浓缩至干，加入石油醚(50ml)，升温到回流，缓慢滴加入石油醚，使固体恰好溶清，缓慢冷却，室温搅拌过夜，滤除固体，石油醚洗涤(10ml)，减压浓缩得黄色油状物18g，收率84.8％。
水解式(h-4-a)化合物形成式(h-3-a)化合物：
向配有磁力搅拌的3.0l单口烧瓶中加入式(h-4-a)化合物(140g,0.467mol)和thf(700ml)，搅拌溶匀，加入lioh-h2o(39.2g，0.93mol)的水液(700ml)，室温搅拌反应3h。tlc(pe：ea＝5:1)和hplc监测反应完全，石油醚(1000ml)洗涤，分出下层，冰水浴下缓慢加入固体nahso4，调ph至约3，乙酸乙酯萃取(600ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(500ml*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得白色固体110g，收率86.6％，hplc>85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):6.83(s,1h),4.41(s,2h),2.88(s,3h),1.41(s,9h).
通过混合酸酐法形成酰胺键以形成式(h-2-a)化合物
方法一：
向配有磁力搅拌的2.0l单口烧瓶中加入式(h-3-a)化合物(110g,0.404mol)和无水thf(1100ml)，搅拌溶匀，加入cdi(131g，0.808mol)，氮气氛下升温到70℃并保温搅拌反应1h。冷却到室温，加入到恒压滴液漏斗中，待用。向另一3.0l单口烧瓶中加入氨水(1100ml，w/w:28-30％)，搅拌下滴加入上述溶液，半小时滴完，滴毕，室温搅拌反应1h。tlc(pe：ea＝1:1)和hplc监测反应完全，乙酸乙酯萃取(1.0l*3)，合并有机相，依次1m盐酸水液(500ml*1)、饱和食盐水(500ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得类白色固体95g，收率86.4％，hplc>85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):6.65(s,1h),6.08(brs,1h),5.60(brs,1h),4.41(s,2h),2.86(s,3h),1.41(s,9h).
方法二：
向配有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中加入式(h-3-a)化合物(10g，36.8mmol)和无水thf(100ml)，搅拌溶清，加入三乙胺(5.6g，55.1mmol)，冰水浴冷却到0℃，氮气氛下缓慢滴加入氯甲酸异丁酯(6.0g，44.2mmol)，20分钟滴完，滴毕，0℃搅拌反应30min，升温到室温，搅拌30分钟，加入氨水(100ml，28％-30％)，搅拌反应30分钟，tlc(dcm:meoh＝20:1)和hplc显示反应完全。加入石油醚(50ml)萃取小极性杂质，分出下层，乙酸乙酯萃取(100ml*3)，合并乙酸乙酯层，加入2m盐酸水液调ph～6，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(100ml)，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗(50ml*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得类白色固体7.1g，收率71％，hplc>85％。
式(h-4-a)化合物直接胺解以形成式(h-2-a)化合物
向配有磁力搅拌的300ml封管中加入式(h-4-a)化合物(20g，66.7mmol)和甲醇(40ml)，搅拌溶清，加入氨水(28％-30％)(160ml)，密封，升温到70℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，再冰水浴冷却，小心拧开封管盖子，tlc(pe：ea＝1:1)显示仍有部分原料未反应完全，并且部分水解成酸。加入石油醚萃取出未反应完全的原料(50ml*2)，下层乙酸乙酯萃取(100ml*3)，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗(40ml*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体9g，收率50.1％，hplc>90％。
式(h-2-a)化合物脱水形成式(h-1-a)化合物：
向配有磁力搅拌的3.0l三口烧瓶中加入式(h-2-a)化合物(95g,0.35mol)和无水dcm(1400ml)，搅拌溶清，加入三乙胺(177g，1.75mol)，氮气氛下冷却到-10℃，缓慢滴加入三氟醋酸酐(220g，1.05mol),30分钟滴完，室温下搅拌反应2小时。tlc(pe：ea＝1:1)及hplc监测反应完全，加入水(600g)淬灭反应，搅拌30分钟，分出有机相，1m盐酸水液洗涤至中性，依次nahco3水液(100ml)、饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色油状物75g，收率84.7％，hplc>85％。1hnmr(300mhz,)δ(ppm):6.66(s,1h),4.37(s,2h),2.83(s,3h),1.43(s,9h).
去除式(h-1-a)化合物的保护基形成式(h)化合物：
向配有磁力搅拌的3.0l单口烧瓶中加入式(h-1-a)化合物(75g,0.30mol)和5m盐酸-异丙醇溶液(600ml，3.0mol)，氮气氛下室温搅拌3h。加入乙酸乙酯(1.8l)稀释反应液，搅拌30分钟，过滤，乙酸乙酯洗涤(200ml)，抽干，并减压蒸除残留溶剂得白色粉末45g，收率79.3％。hplc>97％.
实施例5：1-(甲基-d3)-3-((甲基氨基)甲基)-5-腈基-1h-吡唑(式(h)化合物)的替代合成
采用以下路线进行合成：
式(h-7-b)化合物与式(h-6)化合物反应形成式(h-5-b)化合物：
向配有磁力搅拌的500ml单口烧瓶中加入式(h-7-b)化合物(12g，47.2mol)和甲苯(15ml)，搅拌溶匀，加入式(h-6)化合物(5.38g，47.2mol)，氮气氛下升温到110℃并保温搅拌反应过夜。tlc(pe：ea＝3:1)监测反应完全，冷却到室温，减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体12g，收率69.4％，hplc>95％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.08-8.05(m,1h),7.76-7.67(m,3h),6.88(s,1h),4.51(s,2h),4.39(q,j＝7.2hz,2h),2.87(s,3h),1.40(t,j＝7.2hz,3h).
氘甲基化式(h-5-b)化合物形成式(h-4-b)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml单口烧瓶中加入式(h-5-b)化合物(12g，32.6mmol)和dmf(120ml)，搅拌溶清，依次加入碳酸钾(6.75g，48.9mmol)和tsocd3(8.05g，42.4mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。tlc(pe：ea＝3:1)显示反应完全，反应混合液倒入水中(300ml)，乙酸乙酯萃取(150ml*3)，合并有机相，依次水洗(200ml*3)、饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得一棕色油状物，过硅胶柱得黄色油状物9.2g，收率73.3％，hplc>95％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.03-8.00(m,1h),7.72-7.64(m,3h),6.91(s,1h),4.44(s,2h),4.30(q,j＝7.2hz,2h),2.86(s,3h),1.35(t,j＝7.2hz,3h).
水解式(h-4-b)化合物形成式(h-3-b)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml单口烧瓶中加入式(h-4-b)化合物(9.2g,23.9mmol)和thf(45ml)，搅拌溶匀，加入lioh-h2o(2.0g，47.8mol)的水液(45ml)，室温搅拌反应1小时。tlc(pe：ea＝3:1)和hplc监测反应完全，减压蒸除有机溶剂，补加冰水(50ml)，冰水浴下缓慢加入固体nahso4，调ph～3，析出大量白色固体，过滤，水洗(20ml)，40℃真空干燥得白色固体7.5g，收率87.9％，hplc>95％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm):8.07-8.05(m,1h),7.74-7.66(m,3h),6.95(s,1h),4.45(s,2h),2.88(s,3h).
通过混合酸酐法形成酰胺键以形成式(h-2-b)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中依次加入式(h-3-b)化合物(7.5g,21mmol)、无水dcm(35ml)和无水thf(35ml)，搅拌溶清，加入无水dmf(153mg，2.1mmol)，冰水浴冷却到0℃，氮气氛下缓慢滴加入草酰氯(3.2g，25.2mmol)，滴毕，拆去冰浴，室温下搅拌反应2小时。tlc(dcm：meoh＝20:1)显示反应完全，减压蒸除溶剂及过量的草酰氯，残留物溶于无水thf(20ml)中，待用。
向另一配有磁力搅拌的250ml的单口烧瓶中加入氨水(28％-30％，75ml)，冰水浴下缓慢滴加入上述酰氯四氢呋喃溶液，10分钟滴完，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌30分钟。tlc(dcm：meoh＝20:1)显示反应完全，加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌5分钟，分出有机层，水相乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得类白色固体7.0g，收率93.3％，hplc>95％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm):8.04-8.02(m,1h),7.75-7.66(m,3h),6.67(s,1h),6.16(brs,1h),5.22(brs,1h),4.41(s,2h),2.86(s,3h).
式(h-2-b)化合物脱水形成式(h-1-b)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中加入式(h-2-b)化合物(7.0g,19.6mmol)和无水dcm(70ml)，搅拌溶清，加入三乙胺(10g，100mol)，氮气氛下冷却到-10℃，缓慢滴加入三氟醋酸酐(12.4g，60mol),30分钟滴完，室温下搅拌反应2小时。tlc(pe：ea＝1:1)及hplc监测反应完全，加入水(60g)淬灭反应，加入dcm(100ml)稀释反应，搅拌30分钟，分出有机相，1m盐酸水液洗涤至中性，依次nahco3水液(30ml)、饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色油状物5.6g，收率84.5％，hplc>93％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):8.07-8.04(m,1h),7.75-7.69(m,3h),6.81(s,1h),4.44(s,2h),2.85(s,3h).
去除式(h-1-b)化合物的保护基形成式(h)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中加入式(h-1-b)化合物(5.6g，16.6mmol)和无水甲醇(100ml)，氮气保护后，冰浴，缓慢滴加入巯基乙酸(3.8g，41.4mmol)，再将碳酸钾(11.4g，82.8mmol)分批加入反应液。冰浴下搅拌4小时，再升至室温搅拌2小时。tlc(pe：ea＝1:1)及hplc监测反应完全，加入饱和食盐水(100ml)淬灭反应，搅拌5分钟，加入二氯甲烷萃取(200ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色油状物2.6g。将油状物溶于5ml异丙醇中，再加入5m盐酸-异丙醇溶液(5ml，25mmol)，氮气氛下室温搅拌3h。加入乙酸乙酯(20ml)稀释反应液，搅拌30分钟，过滤，乙酸乙酯洗涤(10ml)，抽干，并减压蒸除残留溶剂得白色粉末2.5g，收率79.7％。hplc>97％。
实施例6：(10r)-7-氨基-12-氟-2-(甲基-d3)-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2h-8,4-(次甲基桥)吡唑[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(式(a)化合物)的合成
采用以下路线进行合成：
式(h)化合物使内酯式(j)化合物开环形成式(g)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中加入式(j)化合物(7.0g，42.2mmol)和无水二氯甲烷(120ml)，搅拌溶清，依次加入式(h)化合物(8.77g，46.4mmol)和三乙胺(4.69g，46.4mmol)，氮气氛下室温搅拌30分钟，得一淡黄色澄清溶液，待用。
向另一配有磁力搅拌的500ml三口烧瓶中加入无水氯化铝(6.17g，46.4mmol)，抽真空并氮气置换，氮气氛下加入无水二氯甲烷(60ml)，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加入三乙胺(6.39g，63.3mmol)，滴毕，保温搅拌10分钟。缓慢滴加入上述原料的二氯甲烷溶液，30min滴完，继续保温搅拌反应2小时。tlc(pe:ea＝1:1)及hplc监测反应完全，加入水(200ml)淬灭反应，分出有机相，水层二氯甲烷萃取(100ml*2)，合并有机相，依次水洗(100ml)、饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得黄色油状物12.66g，收率94.0％，hplc>90％，ee>98％。该中间体室温下放置不稳定，宜直接投于下一步或者冰箱-20℃保存。lc-ms(apci):m/z＝320.1(m 1) 。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):7.92-7.89(m,1h),7.27-7.17(m,2h),7.03-6.97(m,1h),6.84(s,1h),4.92(q,j＝6.3hz,1h),4.83(s,2h),2.89(s,3h),1.50(d,j＝6.3hz,3h).
磺酰化式(g)化合物形成式(f)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中加入式(g)化合物(12.6g，39.5mmol)和无水二氯甲烷(120ml)，搅拌溶清，冰水浴冷却，加入三乙胺(7.98g，79.5mmol)，再缓慢滴加入甲基磺酰氯(5.85g，51.4mmol)，滴毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应1小时。tlc(dcm:meoh＝20:1)显示反应完全，加入冰水(100ml)淬灭反应，分出有机相，水层二氯甲烷萃取(50ml*2)，合并有机相，依次水洗(50ml)、饱和食盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，溶于无水乙腈(50ml)中，待用。
式(e-a)化合物与式(f)化合物进行烷基化形成式(d-a)化合物：
向另一配有磁力搅拌的250ml三口烧瓶中加入式(e-a)化合物(11.2g，59.3mmol)和乙腈(200ml)，搅拌下加入碳酸铯(25.7g，79.0mmol)，氮气氛下升温到50℃，保温搅拌30分钟。50℃下缓慢滴加入上述式(f)化合物的乙腈溶液，10分钟滴完，滴毕，保温搅拌反应2小时。tlc(dcm:meoh＝20:1)及hplc监测显示反应完全，冷却到室温，加入水(200ml)淬灭反应，乙酸乙酯(300ml)稀释反应液，搅拌5分钟，通过硅藻土滤除不溶性固体物，乙酸乙酯洗涤(50ml)，滤液分出有机层，水相乙酸乙酯萃取(60ml*2)，合并有机相，饱和碳酸钠水液洗涤(100ml*3)，饱和食盐水洗(60ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得棕色固体17.5g，收率90.1％，hplc>85％，ee>95％。lc-ms(apci):m/z＝390.1(m 1) 。
式(d-a)化合物中引用boc保护基形成式(c)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml单口烧瓶中加入式(d-a)化合物(17.5g，35.8mmol)和二氯甲烷(200ml)，搅拌溶清，依次加入三乙胺(14.5g，143.2mmol)和dmap(850mg，7.2mmol)，缓慢滴加入boc2o(23.4g，107.4mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。tlc(dcm:meoh＝20:1)及hplc监测显示反应完全，减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱(ea/pe＝0-35％)得白色固体15.4g，收率62.4％，hplc>95％，ee>95％。lc-ms(apci):m/z＝590.1(m 1-100) 。1hnmr(300mhz，cdcl3)(δ/ppm):8.06(d,j＝1.8hz,1h),7.53-7.48(m,1h),7.24-7.20(m,2h),7.04-6.98(m,1h),6.81(s,1h),5.66-5.59(m,1h),4.89-4.69(m,2h),2.97(s,3h),1.58(d,j＝6.0hz,3h),1.47(s,18h).
利用钯催化剂环化式(c)化合物形成式(b)化合物：
向配有磁力搅拌的500ml单口烧瓶中加入式(c)化合物(15.4g，22.3mmol)和2-甲基-2-丁醇(300ml)，搅拌溶清，加入醋酸钾(6.56g，66.9mmol)，抽真空并氮气置换3次，迅速加入醋酸钯(0.75g，3.35mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(1.60g，4.46mmol)，抽真空并氮气置换3次，反应液氮气氛下升温到110℃并保温搅拌反应过夜。tlc(pe:ea＝1:1)及hplc监测反应完全，冷却到室温，加入二氯甲烷(300ml)稀释反应液，通过硅藻土滤除不溶性固体，二氯甲烷(50ml)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩至干，加入乙腈(150ml)，升温回流1小时，拆去油浴，缓慢冷却到室温，析出大量白色固体，过滤，乙腈洗涤滤饼(10ml)，干燥得该白色固体8.2g，收率60.4％，hplc>99.5％，ee>99.9％。lc-ms(apci):m/z＝510.1(m 1-100) 。1hnmr(300mhz，cdcl3)(δ/ppm):8.22(d,j＝1.8hz,1h),7.29-7.25(m,1h),7.22-7.16(m,2h),7.03-6.96(m,1h),5.76-5.70(m,1h),4.42(q,j＝14.1hz,2h),3.15(s,3h),1.76(d,j＝6.0hz,3h),1.44(s,18h).
利用酸脱去式(b)化合物中boc形成式(a)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml单口烧瓶中加入式(b)化合物(8.2g，13.5mmol)和二氯甲烷(100ml)，搅拌溶清，冰水浴冷却，缓慢滴加入三氟醋酸(20ml)，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌反应2小时。tlc(dcm:meoh＝20:1)及hplc监测反应完全，减压蒸除有机溶剂，冷却下加入二氯甲烷(100ml)及饱和碳酸氢钠水液(60ml)，搅拌10分钟，分出有机相，水层二氯甲烷萃取(50ml*2)，合并有机相，依次水洗(30ml)、饱和食盐水洗(40ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无定型形式的白色固体5.1g，收率92.6％，hplc>99.5％，ee>99.9％。lc-ms(apci):m/z＝410.2(m 1) 。1hnmr(300mhz，cdcl3)(δ)ppm7.79(d，j＝1.8hz,1h),7.31-7.27(m,1h),7.23-7.19(m,1h),7.06-6.97(m,1h),6.87(d,j＝1.8hz,1h),5.75-5.70(m,1h),5.09(brs,2h),4.40(q,j＝14.1hz,2h),3.12(s,3h),1.78(d,j＝6.6hz,3h)。
实施例7：式(c)化合物的替代反应合成
采用以下路线进行合成：
式(g)化合物与式(e-b)化合物形成式(d-b)化合物：
依次向配有磁力搅拌的500ml三口烧瓶中加入式(e-b)化合物(11.4g，39.43mmol)、式(g)化合物(12.6g，39.43mmol)和无水thf(200ml)，搅拌溶清，加入三苯基膦(12.4g，47.31mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加入偶氮二碳酸二异丙酯(9.6g，47.31mmol)，滴毕，室温下搅拌反应1小时。tlc(pe：ea＝1:1)及hplc监测反应完全。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱(pe:ea＝2:1)得白色固体21.1g，收率90.8％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.18(s,1h),7.95(d,j＝1.5hz,1h),7.67-7.58(m,2h),7.43-7.39(m,1h),7.22-7.17(m,1h),7.14(s,1h),5.57-5.52(m,1h),4.77-4.68(m,2h),2.80(s,3h),1.52(d,j＝4.5hz,3h),1.47(s,9h)。ee>98％。
式(d-b)化合物中引入boc形成式(c)化合物：
向配有磁力搅拌的250ml单口烧瓶中加式(d-b)化合物(21.1g，35.8mmol)和二氯甲烷(200ml)，搅拌溶清，依次加入三乙胺(10.8g，107.4mmol)和dmap(802mg，7.16mmol)，缓慢滴加入boc2o(11.7g，53.7mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。tlc(dcm:meoh＝20:1)及hplc监测显示反应完全，减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱(ea:pe＝0-35％)得油状物22.3g，收率90.4％，ee>98％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝1.8hz,1h),7.53-7.48(m,1h),7.24-7.20(m,2h),7.04-6.98(m,1h),6.81(s,1h),5.66-5.59(m,1h),4.89-4.69(m,2h),2.97(s,3h),1.58(d,j＝6.0hz,3h),1.47(s,18h).
以下是规模化生产方法的实施例。
实施例8：(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮(式(j)化合物)的合成
采用以下路线进行合成
步骤1：(s)-1-(5-氟-2-碘苯基)乙烷-1-醇
氮气保护下，控温15～30℃，向200l反应釜中加入甲醇(60l)，搅拌下依次加入3-氟-6-碘苯乙酮(14.0kg,53.0mol)和三乙胺(13.4kg,132.6mol)，搅拌溶清，加入rucl(p-cymene)[(s,s)-ts-dpen](340g,0.53mol)，抽真空后氮气置换5次。氮气保护下，降温至0℃，缓慢滴加入甲酸(12.0kg，238.6mol)，滴加过程中控温不超过20℃，滴毕后室温反应2天。
hplc监测至反应完全。减压浓缩到约20l，加入水(40l)及甲基叔丁基醚(30l)，搅拌20分钟，静置，分出有机相，水相甲基叔丁基醚萃取(30lx1)，合并有机相，水洗(10lx2)，饱和食盐水洗(10l)，减压浓缩到14l，加入正庚烷(70l)，减压浓缩到50l左右，升温回流溶清，缓慢冷却至0℃，保温搅拌4小时。过滤，滤饼正庚烷洗涤(7l)，40℃真空干燥过夜，得类白色固体10.7kg，收率76.4％，ee>99.0％。lc-ms:m/z＝267.0(m 1) ,纯度：94.5％，波长：220nm。
步骤2：(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成
氮气保护下，控温15～30℃，向20l高压釜中加入2-甲基四氢呋喃(13.5l)，搅拌下依次加入(s)-1-(5-氟-2-碘苯基)乙烷-1-醇(3.4kg，12.8mol)、三乙胺(3.6l，25.2mol)、醋酸钯(5.67g，25.3mmol)和dppf(21.22g，38.0mmol)，抽真空并一氧化碳气置换5次，加压到5大气压，100℃保温搅拌反应过夜。
hplc监测至反应完全。冷却到室温，泄压，氮气置换，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤(5lx3)，合并有机相，水洗(4lx2)，有机相减压浓缩到约7l，加入正庚烷(16l)，减压浓缩到约7l，升温到65℃，保温搅拌过夜。冷却到0℃，保温搅拌4小时，过滤，滤饼正庚烷洗涤(3lx2)，40℃真空干燥过夜，得褐色固体2.0kg，收率94.1％，ee＝98.2％。lc-ms:m/z＝167.1(m 1) ,纯度：96.5％，波长：220nm。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.92-7.89(m,1h),7.26-7.21(m,1h),7.12(dd,j＝7.6hz,j＝2.0hz,1h),5.54(q,j＝7.6hz,1h),1.65(d,j＝7.6hz,3h).
实施例9：对甲苯磺酸(甲基-d3)酯的合成
采用以下路线进行合成
向50l反应釜中加入四氢呋喃(20l)，水浴冷却，搅拌下加入对甲苯磺酰氯(10kg，50.26mol)，溶清待用。
向100l反应釜中加入纯化水(20l)，开启搅拌，冷却下加入固体naoh(3.15kg，70.88mol)，完全溶解并降温到10℃以下，氮气氛下加入cd3od(2.02kg，57.7mol)，继续冷却到0℃以下，缓慢滴加入上述对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，控温不超过10℃，2小时滴完。控温20～30℃搅拌反应1小时。tlc(pe:ea＝10:1)监测反应完全。
向反应液中加入乙酸乙酯(20l)，搅拌10分钟，分出有机相，水相回釜，加入乙酸乙酯(10l)，分液，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5lx2)，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得白色液体7.78kg，收率78.16％。该白色油状物室温放置固化成白色固体。
实施例10：式(h-5-a)化合物的合成
采用以下路线进行合成：
步骤1：1-(苄基(甲基)氨基)丙烷-2-酮的合成
氮气保护下，控温20～30℃，向300l反应釜中抽入乙腈(52l)，冷却和搅拌下依次加入苄基甲胺(26kg，214.72mol)、dipea(28.28kg，218.80mol)，冷却至10℃以下，缓慢滴加入氯丙酮(21.23kg，230.75mol)，控温不超过20℃，9小时滴完，滴毕，自然升温至20～30℃，搅拌反应过夜(16小时)。
lc-ms监测至反应完全。减压浓缩到约25l，加入甲基叔丁基醚(75l)，搅拌打浆3小时，通过硅胶过滤，甲基叔丁基醚洗涤(25lx2)，合并有机相，减压浓缩至干，得褐色油状物32.00kg，收率84.1％。
步骤2：1-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙烷-2-酮的合成
氮气保护下，控温15～25℃，向200l高压釜中加入乙醇(90l)，搅拌下依次加入1-(苄基(甲基)氨基)丙烷-2-酮(30.0kg，169.26mol)、boc2o(38.79kg，177.72mol)和湿氢氧化钯/碳(20wt％，4kg)，氢气置换三次，加压到30mpa，保温40℃，反应过夜(16小时)。
lc-ms监测至反应完全。泄压，氮气置换氢气，抽滤，乙醇洗涤(20lx2),合并有机相，减压浓缩至干得黄色油状物30.2kg，收率94.6％。其中回收的氢氧化钯/碳可以套用3次。
步骤3：式(h-5-a)化合物的合成
氮气保护下，控温15～25℃，向500l反应釜中加入乙醇(90l)，冷却和搅拌下加入乙醇钠固体(10.92kg，160.2mol)，冷却到0℃，缓慢滴加入1-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙烷-2-酮(30.0kg，160.2mol)和草酸二乙酯(28.1kg，192.2mol)的混合溶液，2小时滴完，滴毕，自然升温到室温，搅拌反应过夜(16小时)。
hplc监测反应完全。冷却到0℃，缓慢滴加入盐酸肼(10.9kg，160.2mol)的水溶液(15l)，1小时滴完，室温搅拌反应3小时。
hplc监测反应完全。加入二氯甲烷(120l)和水(150l)，分出有机相，再水洗(150l)，饱和食盐水洗(40l)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得黑色油状物45.3kg，收率98.7％。lc-ms:m/z＝184.1(m-100 1) ,纯度：91.8％，波长：220nm。
实施例11：1-(甲基-d3)-3-((甲基氨基)甲基)-5-腈基-1h-吡唑(式(h)化合物)的合成
采用以下路线进行合成：
步骤1：氘甲基化式(h-5-a)化合物形成式(h-4-a)化合物
氮气保护下，控温15～30℃，向300l反应釜中加入水(54l),冷却和搅拌下加入磷酸钾(43.3kg，190.6mol)，冷却到0℃，加入式(h-5-a)化合物(45kg，158.8mol)的dmf溶液(54l)，10分钟滴加完毕，再加入tbab(2.74kg，7.94mol)，控温10℃下缓慢滴加入tsocd3(32.1kg，158.8mol)的dmf溶液(26l)，半小时滴完，滴毕，室温搅拌反应4小时。
hplc监测至反应完全。加入水(135l)和正庚烷(45l)，搅拌20分钟，分出上层正庚烷层，下层水相正庚烷萃取(45lx2)，合并正庚烷相，水洗(100lx2)，饱和食盐水洗(50l)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得黑色油状物36.7kg，收率77.1％。lc-ms:m/z＝201.1(m-100 1) ,纯度：78.89％，波长：220nm。含有另一异构体，含量为21.1％。
步骤2：水解式(h-4-a)化合物形成式(h-3-a)化合物
氮气保护下，控温15～30℃，向300l反应釜中加入水(70l)，冷却和搅拌下加入一水合氢氧化锂(7.65kg，182.2mol)，控温不超过20℃加入式(h-4-a)化合物(36.5kg，121.5mol)的正庚烷溶液(70l)，加毕，室温下搅拌反应过夜。
hplc监测至反应完全。分出下层水相，缓慢滴加入3m盐酸溶液，调ph值～3，二氯甲烷萃取(37lx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至50l左右，加入正庚烷(150l)，继续减压浓缩到140l左右，析出大量固体，过滤，正庚烷洗涤，得到类白色固体30.4kg，收率92.1％。lc-ms:m/z＝217.2(m-55 1) ,纯度：75.7％，波长：220nm。含有另一异构体，含量为13.5％。
步骤3：通过混合酸酐法形成酰胺键以形成式(h-2-a)化合物
氮气保护下，控温15～30℃，向300l反应釜中加入四氢呋喃(120l)，冷却和搅拌下加入(h-3-a)化合物(30kg，110.2mol)和cdi(35.7kg，220.4mol)，冷却到0℃，通入氨气(15.0kg，881.6mol)，密闭搅拌反应过夜。
hplc监测至反应完全。缓慢滴加入3m盐酸，调ph～8，减压蒸除溶剂到50l左右，加入二氯甲烷(100l)和0.5m盐酸(100l)，搅拌20分钟，静置分层，分出二氯甲烷层，0.5m盐酸再洗涤(100mlx2)，二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至40l左右，加入水(120l)，45℃下减压蒸馏到无液滴流出，升温回流溶清，搅拌下自然冷却到室温，继续搅拌2h。析出大量固体，过滤，滤饼水洗(10l)，烘干得白色固体21.2kg，收率71％。lc-ms:m/z＝216.2(m-55 1) ,纯度：99.2％，波长：220nm。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):6.65(s,1h),6.08(brs,1h),5.60(brs,1h),4.41(s,2h),2.86(s,3h),1.41(s,9h).
步骤4：式(h-2-a)化合物脱水形成式(h-1-a)化合物
氮气保护下，控温15～30℃，向300l反应釜中加入无水二氯甲烷(120l)，搅拌下加入式(h-2-a)化合物(21.0kg，77.5mol)和三乙胺(31.4kg，31.0mol)，溶清，冷却到-10℃，缓慢滴加入tfaa(32.6kg，155.0mol)，控温不超过0℃，3小时滴毕，保温0℃搅拌反应过夜(16小时)。
hplc监测至反应完全。加入水(60l)淬灭反应，搅拌半小时，分出有机相，0.5m盐酸洗涤到中性，饱和食盐水洗涤(20l)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得棕色油状物17.8kg，收率91.2％。lc-ms:m/z＝154.2(m-100 1) ,纯度：97.9％，波长：220nm。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):6.66(s,1h),4.37(s,2h),2.83(s,3h),1.43(s,9h).
步骤5：去除式(h-1-a)化合物的保护基形成式(h)化合物：
将浓缩好的式(h-1-a)化合物(17.8kg，70.4mol)反应瓶充满氮气，冷却到0℃，加入4m氯化氢乙酸乙酯溶液(43.4l，175.9mol)，自然升温至室温，搅拌反应过夜。
hplc监测至反应完全。冷却到0℃，加入甲基叔丁基醚(20l)，搅拌30分钟，过滤，甲基叔丁基醚洗涤(10l)，滤饼40℃真空干燥过夜，得白色粉末13.1kg，收率98％。lc-ms:m/z＝154.2(m 1) ,纯度：97.5％，波长：220nm。
实施例12：(10r)-7-氨基-12-氟-2-(甲基-d3)-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2h-8,4-(次甲基桥)吡唑[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(式(a)化合物)的合成
采用以下路线进行合成：
步骤1：式(h)化合物使内酯式(j)化合物开环形成式(g)化合物
氮气保护下，控温15～30℃，向200l反应釜中加入无水二氯甲烷(75l)，搅拌下依次加入式(j)化合物(5.0kg，30.0mol)、式(h)化合物(6.3kg，33.0mol)和三乙胺(33.4kg，33.0mol)，搅拌溶清，冷却至0℃，待用。
氮气保护下，控温15～30℃，向另一300l反应釜中加入无水二氯甲烷(25l)，冷却到0℃，加入无水氯化铝(6.0kg，45.0mol)，缓慢滴加入三乙胺(9.1kg，90.0mol)，控温不超过0℃，半小时滴完，控温搅拌反应半小时。上述待用反应液滴加入氯化铝混合液中，保温不超过10℃，2小时滴完，滴毕，控温10℃搅拌反应过夜。
hplc监测至反应完全。加入水(50l)淬灭反应，搅拌30分钟，静置，分出有机相，水相二氯甲烷萃取(20lx2)，合并有机相，0.5m盐酸洗(20lx2)，水洗(10l)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩约75l，直接用于下一步。
步骤2：磺酰化式(g)化合物形成式(f)化合物
上述式(g)化合物的二氯甲烷溶液(75l，约30.0mol)，加入三乙胺(5.4kg，54.0mol)和dmap(0.7kg，6.0mol)，冷却到0℃，氮气氛下滴加入mscl(4.8kg，42.0mol)，控温不超过10℃，1小时滴完，滴毕，室温反应2小时。
hplc监测至反应完全。控温不超过20℃，加入饱和碳酸氢钠溶液(25l)淬灭反应，搅拌半小时，静置，分出有机相，饱和食盐水洗涤(10l)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩到约8l，加入乙二醇二甲醚(20l)，减压浓缩到约15l，直接用于下一步。
步骤3：式(e-a)化合物与式(f)化合物进行烷基化形成式(d-a)化合物:
氮气保护下，控温15～30℃，向200l反应釜中加入乙二醇二甲醚(70l)，搅拌下加入式(e-a)化合物(6.7kg，36.0mol)，搅拌溶清，加入磷酸钾(9.5kg，45.0mol)，升温至50℃，保温搅拌1小时。上述式(f)化合物的乙二醇二甲醚溶液(约30.0mol，20l)缓慢滴加入酚混悬液中，2小时滴完，滴毕，保温50℃搅拌反应过夜。hplc检测至反应完全。减压浓缩反应液至约10l，加入甲基叔丁基醚(10l)和水(15l)，搅拌20分钟，静置，分出下层水相，甲基叔丁基醚萃取(5lx2)，合并有机相，水洗(10lx3)。向有机相中加入水(20l)，冷却下滴加入6m盐酸(7.5l，45mol)，搅拌20分钟，静置，分出下层水相，甲基叔丁基醚(5l)洗涤，弃去有机相。
水相中加入甲基叔丁基醚(20l)，冷却下滴加入30％氢氧化钠溶液(6.0l，45mol)，搅拌20分钟，静置，分出水相，甲基叔丁醚萃取(5l)，合并有机相，弃去水相，无水硫酸钠干燥。
冷却下滴加4m氯化氢乙酸乙酯溶液(11.3l，45mol)至干燥后的有机相中，滴毕，0℃搅拌1小时，过滤，甲基叔丁基醚洗涤(2l)，40℃真空干燥过夜，得淡黄色固体7.1kg，三步收率45.1％。lc-ms:m/z＝490.0(m 1) ,纯度：89.1％，波长：220nm。
步骤4：式(d-a)化合物中引用boc保护基形成式(c)化合物：
氮气保护下，控温15～30℃，向200l反应釜中加入二氯甲烷(70.0l)，搅拌下加入式(d-a)化合物(7.0kg，13.3mol)，冷却下缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(35.0l)，控温30℃以内，搅拌半小时。静置，分出有机相，饱和食盐水洗涤(10l)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤。
该游离碱的二氯甲烷溶液加入到另一200l反应釜中，开启搅拌，氮气氛下依次加入dmap(0.32kg，2.66mol)和dipea(3.43kg，26.6mol)，冷却下滴加入boc2o(11.6kg，53.2mol)的二氯甲烷溶液(20l)，控温不超过30℃，2小时滴完，滴毕，室温搅拌反应过夜(16小时)。
hplc监测至反应完全。冷却到缓慢加入1m盐酸(35.0mol，35.0l)，搅拌1小时，静置，分出有机相，饱和食盐水洗涤(30l)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩到约8l，加入叔戊醇(20l)，控制水浴温度不超过70℃减压浓缩到约15l，直接用于下一步。lc-ms:m/z＝690.2(m 1) ,纯度：86.2％，波长：220nm。
步骤5：利用钯催化剂环化式(c)化合物形成式(b)化合物
将反应釜抽真空≤-0.08mpa，再充氮气至常压，重复置换三次。将式(c)化合物(约13.3mol)的叔戊醇溶液(约15l)转移至1000l反应釜中，依次向反应釜中加入叔戊醇(300l)、醋酸钾(3.91kg，39.9mol)、醋酸钯(120g，0.53mol)，将反应釜抽真空≤-0.08mpa，再充氮气至常压，重复置换三次，向反应釜加入正丁基二(1-金刚烷基)膦(477g，1.33mol)，反应釜液面以下鼓入氮气至少1小时，在氮气流下升温至105±5℃，保温反应过夜(16小时)。
hplc监测至反应完全。降至室温，加入碳酸氢钠(1.67kg，20.0mol)，搅拌10分钟，控温不超过70℃减压浓缩到约30l，降温后加入二氯甲烷(70l)，室温搅拌2小时，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤(10lx2)，合并有机相，控温不超过70℃减压浓缩到约10l，加入乙腈(35l)，升温到80℃，保温搅拌4小时，2-4小时梯度降温到0℃，保温搅拌4小时，过滤，滤饼乙腈洗涤(3lx2)，收集滤饼。
滤饼再加入另一100l反应釜中，加入乙腈(35l)，搅拌升温到80℃，保温搅拌4小时，2-4小时梯度降温到0℃，保温搅拌4小时，过滤，滤饼乙腈洗涤(5l)。
滤饼再加入300l反应釜中，加入乙酸乙酯(150l)，搅拌溶清，加入金属消除剂ms001(3.0kg)，升温到75℃，梯度降温到55℃，保温搅拌8小时，2-4小时梯度降温到25℃，硅藻土过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤(5lx2)。
合并滤液，通过0.2μm微孔滤芯返回反应釜，开启搅拌，控制夹套温度≤50℃下减压浓缩约7l，调节釜内温度至55℃，缓慢加入甲基叔丁基醚(14.0l)，保温搅拌至少4小时。3～5小时梯度降温至0℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼甲基叔丁基醚洗涤(7.0lx2)，收集滤饼，45℃真空干燥，得3.48kg，收率43.1％，hplc>95.0％，ee>99.5％.lc-ms:m/z＝510.1(m-100 1) .1hnmr(300mhz，cdcl3)(δ/ppm):8.22(d,j＝1.8hz,1h),7.29-7.25(m,1h),7.22-7.16(m,2h),7.03-6.96(m,1h),5.76-5.70(m,1h),4.42(q,j＝14.1hz,2h),3.15(s,3h),1.76(d,j＝6.0hz,3h),1.44(s,18h).
步骤6：利用酸脱去式(b)化合物中boc形成式(a)化合物
将100l反应釜抽真空≤-0.08mpa，再充氮气至常压，重复置换三次。加入乙酸乙酯(15l)，开启搅拌，加入式(b)化合物(3.2kg，5.25mol)，溶清，控温25℃以下缓慢加入浓盐酸(3.5l，42.0mol)，加毕，室温搅拌反应4小时，升温至45℃，保温搅拌反应8小时。
hplc监测至反应完全。降温到室温，加入乙酸乙酯(15l)，控温25℃以下缓慢加入碳酸氢钾(约84mol，8.4kg)的水溶液(约40l)，大量气体放出，调水相ph至7-8。加毕，室温搅拌半小时，静置，分出上层有机相，水洗(10lx2)，无水硫酸钠干燥，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼(5lx2)，合并有机相，回釜，加入金属消除剂ms001(480g)和二代巯基硅胶(320g)，氮气氛下升温至65℃，搅拌8小时。降到室温，垫硅藻土过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤(5lx3)，合并滤液，控制温度不超过70℃减压浓缩至干，得1.97kg玻璃态固体，收率91.6％，hplc>99.5％，ee>99.5％。lc-ms(apci):m/z＝410.2(m 1) 。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)(δ/ppm)7.62-7.58(m,2h),7.48-7.45(m,1h),7.20-7.16(m,1h),6.81(s,1h),6.21(s,2h),5.63-5.59(m,1h),4.43(d,j＝12.0hz,1h),4.19(d,j-12.0hz,1h),2.99(s,3h),1.68(d,j＝8.0hz,3h).
13cnmr(101mhz，dmso-d6)(δ/ppm)168.235，164.574,162.119，151.402,144.237,138.625,137.154，133.159，129.044,127.656,118.995，115.625,114.393,114.173,113.182,111.779,111.552,71.262,46.955,31.397,22.440.
2hnmr(400mhz，dmso-d6)(δ/ppm)3.97(s,3d).
19fnmr(400mhz，dmso-d6)(δ/ppm)-110.08(s,1f).
综上所述，本发明涉及以下技术方案：
1.式(d)化合物：
其中，x2为卤素，pg选自h和氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
2.实施方案1的式(d)化合物，其为式(d-a)化合物：
其中，x2为卤素。
3.一种制备式(d-a)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(f)化合物与式(e-a)化合物反应，形成式(d-a)化合物：
其中，x2为卤素，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf。
4.一种制备式(f)化合物的方法，其包括以下步骤：
将式(g)化合物酰化，形成式(f)化合物：
其中，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf。
5.一种制备式(c)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(d-a)化合物与氨基保护剂反应，形成式(c)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
6.实施方案1的式(d)化合物，其为式(d-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
7.一种制备式(d-b)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(g)化合物与式(e-b)化合物反应，形成式(d-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
8.一种制备式(e-b)化合物的方法：
其包括如下步骤：将式(e-b-1)化合物与氨基保护剂反应，形成式(e-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
9.一种制备式(c)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(d-b)化合物的氨基进行保护，形成式(c)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
10.一种制备式(a)化合物的方法：
其包括如下步骤：
将式(f)化合物与式(e-a)化合物反应，形成式(d-a)化合物：
其中，x2为卤素，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf；
或者，将式(g)化合物与式(e-b)化合物反应，形成式(d-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
11.实施方案10的方法，其还包括如下步骤：
将式(j)化合物与式(h)化合物反应，形成式(g)化合物：
其中，x1为卤素。
12.实施方案10-11中任一项的方法，其还包括如下步骤：
将式(g)化合物酰化，形成式(f)化合物：
其中，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf。
13.实施方案10-12中任一项的方法，其还包括如下步骤：
将式(d-a)化合物进行保护，形成式(c)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基；
或者，将式(d-b)化合物进行保护，形成式(c)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
14.实施方案10-13中任一项的方法，其还包括如下步骤：
环化式(c)化合物，形成式(b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
15.实施方案10-14中任一项的方法，其还包括如下步骤：
将式(b)化合物脱去保护基pg2，得到式(a)化合物。
16.式(f)化合物
其中pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf。
17.式(g)化合物
18.式(c)化合物
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
1.式(d)化合物：
其中，x2为卤素，pg选自h和氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
2.权利要求1的式(d)化合物，其为式(d-a)化合物：
其中，x2为卤素。
3.一种制备式(d-a)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(f)化合物与式(e-a)化合物反应，形成式(d-a)化合物：
其中，x2为卤素，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf。
4.一种制备式(f)化合物的方法，其包括以下步骤：
将式(g)化合物酰化，形成式(f)化合物：
其中，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf。
5.一种制备式(c)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(d-a)化合物与氨基保护剂反应，形成式(c)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
6.权利要求1的式(d)化合物，其为式(d-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
7.一种制备式(d-b)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(g)化合物与式(e-b)化合物反应，形成式(d-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
8.一种制备式(e-b)化合物的方法：
其包括如下步骤：将式(e-b-1)化合物与氨基保护剂反应，形成式(e-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
9.一种制备式(c)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(d-b)化合物的氨基进行保护，形成式(c)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
10.一种制备式(a)化合物的方法：
其包括如下步骤：
将式(f)化合物与式(e-a)化合物反应，形成式(d-a)化合物：
其中，x2为卤素，pg1为羟基保护基，例如ms、ns、ts或tf；
或者，将式(g)化合物与式(e-b)化合物反应，形成式(d-b)化合物：
其中，x2为卤素，pg2为氨基保护基，例如cbz、boc、fmoc、alloc、teoc、甲氧羰基或乙氧羰基。
技术总结