本发明涉及化合物领域，具体涉及一类靶向fak(focaladhesionkinase，黏着斑激酶)的化合物和其f-18标记物，以及它们的制备方法和应用。
背景技术：
粘着斑激酶(focaladhesionkinase,fak)是一种非受体型酪氨酸激酶，在肿瘤的发生、发展和转移等各个环节起着至关重要的作用。fak在绝大多数种类的肿瘤细胞中都是高度或过度表达的，因此，fak是一个潜在的肿瘤诊疗靶点。
开发对肿瘤高特异性和高灵敏性的放射性药物也是必要的。在过去的三十年中，已经设计和发展了一定数量的放射性药物来显像和识别肿瘤组织独特的生物化学特性。fak在肿瘤中的高表达现象也可以在放射性药物层面上作为肿瘤的早期诊断、治疗、预后评价。
现有技术中，普药层面上已经有一些fak小分子抑制剂处于临床研究中，如下表1所列：
表1.目前处于发现和研究阶段的fak小分子抑制剂
但是现有这些fak小分子抑制剂的肿瘤抑制活性还有待提高。因此有必要研发新的靶向fak的肿瘤肿瘤生长抑制剂，进而为放射性药物层面上进行靶向fak的药物提供良好的基础。
技术实现要素：
本发明的首要目的在于：提出一类新的靶向fak的化合物，可以作为有效的肿瘤生长抑制剂分子，也可作为包括胸膜间皮瘤等罕见病瘤体的抑制剂分子。
本发明的另一目的在于：基于所述靶向fak的化合物提出一类放射性标记物，可以作为优良的肿瘤显像剂，用于肿瘤的早期诊断。
本发明的再一目的在于：提出制备所述靶向fak的化合物和所述放射性标记物的方法。
本发明的还一个目的在于：提出所述靶向fak的化合物、所述放射性标记物在制备肿瘤早期治疗或诊断药物中的应用。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
首先，提出一类靶向fak的化合物，其结构如下式(i)所示：
其中，r1为-f、-cl、-br、-ch3或-och3；r2、r3、r5分别为-och3或-h；r4为
本发明优选的一种方案是，所述式(i)表示的靶向fak的化合物结构中，r2为-och3，r3和r5均为h，r4为
其中，r1为-f、-cl、-br、-ch3或-och3；r6为-h、-ch2ch2oh或-ch2ch2f。
本发明更优选的方案是，式(i-i)所示的靶向fak的化合物具体选自以下化合物中的任意一种：
化合物27aa，结构为：
化合物27ba，结构为：
化合物27ac，结构为：
化合物27ae，结构为：
化合物28ab，结构为：
化合物28bb，结构为：
化合物29，结构为：
本发明优选的另一种方案是，所述式(i)表示的靶向fak的化合物结构中，r2为-h，
其中，r1为-f、-cl、-br、-ch3或-och3；更优选-cl或-br。
本发明更优选的方案是，式(i-ii)所示的靶向fak的化合物具体选自以下化合物中的任意一种：
化合物31ab，结构为：
化合物31bb，结构为：
化合物31bc，结构为：
化合物31bd，结构为：
或者，
化合物31be，结构为：
本发明还提出一类靶向fak的化合物，其结构如下式(ii)所示：
其中，r7为-br或-cf3，r8为
本发明更优选的式(ii)所示化合物具体选自以下化合物中的任意一种：
化合物39，结构为：
化合物43，结构为：
或者，
化合物44，结构为：
在此基础上，本发明进一步提出一种放射性核素f-18标记的靶向fak的化合物，其结构如下式(iv)所示，其中，r1为-cl或-br：
本发明进一步提出另一种放射性核素f-18标记的靶向fak的化合物，其结构如下式(v)所示，其中，r1为-ch3或-br：
本发明再进一步提出另一种放射性核素f-18标记的靶向fak的化合物，其结构如下式(vi)所示，其中，r7为-br或-cf3，r8为
本发明进一步提供制备所述的靶向fak的化合物及其标记物的方法。
制备所述的结构如式(i-i)所示的化合物时，当所述r6为-ch2ch2oh或-ch2ch2f时，合成路线大体如下，记作方法一：
具体制备方法包括以下步骤：
a1)等质量的2-氯-3-硝基吡啶(化合物1)、甲磺酰甲胺(化合物2)在碱性条件下在有机溶剂中于0℃下搅拌反应1-2h，得到化合物3；
a2)室温下将a1)得到的化合物3的硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物4；
a3)将步骤a2)得到的化合物4与化合物5(2,4,5-三氯嘧啶、5-溴-2,4-二氯嘧啶、5-氟-2,4-二氯嘧啶或5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶)在碱性条件下于80～90℃下搅拌反应4～6h，得到化合物6；
a4)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)中引入哌嗪类结构，再在加压催化条件下氢化，得到化合物17；
a5)步骤a3)得到的化合物6、步骤a4)得到的化合物17和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到所述式(ii)所示结构的化合物。
本发明优选的方案中，方法一步骤a4)所述的将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)中引入哌嗪类结构，具体可以通过以下步骤完成：
a41)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)与1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物10)在乙腈溶液中和三乙胺在室温下搅拌过夜至析出固体，分离得到固体即化合物11；
a42)步骤a41)所得化合物11硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物12；
合成路线如下：
或者，
a43)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)与哌嗪(化合物13)在1,4-二氧六环溶液中加热至110-120℃搅拌1-2h，得到化合物14；
a44)步骤a43)所得化合物14与1-溴-2-氟乙烷在乙腈溶液中和三乙胺在80-90℃下搅拌反应2-3h，萃取得到化合物15；
a45)步骤a44)所得化合物15硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物16。
合成路线如下：
制备所述的结构如式(i-ii)所示的化合物时，本发明的合成路线大体如下，记作方法二：
具体制备方法包括以下步骤：
b1)3,4,5-三甲氧基苯甲酸(化合物18)在硝酸和醋酸混合液中40℃搅拌反应3-4h，得到固体化合物19；
b2)步骤b1)得到的化合物19在有机溶剂中与三氯化硼40℃搅拌反应4-5h，萃取得到固体化合物20；
b3)步骤b2)得到的化合物20与2-溴乙醇或溴氟乙烷在碱性条件下以1:1.5～2的摩尔比在有机溶剂中于70-80℃搅拌反应2～3h，得到化合物21；
b4)步骤b3)所得化合物21的硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物22；
b5)步骤b4)得到的化合物22与方法一步骤a3)得到的化合物6和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到所述式(i-ii)所示结构的化合物。
本发明还进一步提供制备式(ii)所示的靶向fak化合物的方法，当所述r7为-br且所述
具体制备方法包括以下步骤：
c1)2-氨基-n-甲基苯甲酰胺与5-溴-2,4-二氯嘧啶在碱性条件下在有机溶剂中于80-90℃下搅拌反应4～6h，得到化合物8；
c2)对氨基苯乙醇(化合物38)与c1)得到的化合物8和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到化合物39；
c3)在二氯甲烷溶剂中，于0℃下向c2)得到的化合物39中加入三乙胺和对甲苯磺酰氯，室温下搅拌反应2-3h，得到化合物40；
c4)在四氢呋喃溶剂中，将c3)所得的化合物40和四丁基氟化铵在80-90℃下搅拌反应1-2h，乙酸乙酯萃取得到化合物43。
本发明还进一步提供制备式(ii)所示的靶向fak化合物的方法，当所述r7为-cf3且所述r8为
具体制备方法包括以下步骤：
d1)2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(化合物35)的四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙胺与3-氨基甲基苯磺酰盐酸盐(化合物36)，0℃搅拌反应过夜，得到化合物37；
d2)步骤d1)得到的化合物37与对氨基苯乙醇(化合物38)和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到化合物41；
d3)在二氯甲烷溶剂中，于0℃下向步骤d2)得到的化合物41中加入三乙胺和对甲苯磺酰氯，室温下搅拌反应2-3h，得到化合物42；
d4)在四氢呋喃溶剂中，将d3)所得的化合物42和四丁基氟化铵在80-90℃下搅拌反应1-2h，乙酸乙酯萃取得到化合物44。
本发明还进一步提供制备式(iv)所示放射性标记的靶向fak化合物的方法，当r1为-cl或-br时，记作方法五，其合成路线如下：
具体步骤包括：
e1)制备标记前体化合物：
将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)与哌嗪(化合物13)在1,4-二氧六环溶液中加热至110-120℃搅拌1-2h，得到化合物14；催化氢化化合物14的硝基得到化合物23；化合物23与参照方法一步骤a3)得到的化合物6和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到标记前体化合物29；
e2)放射性标记：
采用kryptofix2.2.2./[18f]kf/k2co3复合物对步骤e1)得到的所述标记前体化合物29进行18f-亲核取代氟化，得到式(iv)所示结构的f-18标记的靶向fak化合物。
本发明还进一步提供制备式(v)所示放射性标记的靶向fak化合物的方法，其中，r1为-ch3或-br，记作方法六，其合成路线如下：
具体步骤包括：
f1)制备标记前体化合物：
根据方法二步骤b1)-b2)方法制备得到化合物20；催化氢化化合物20的硝基，得到化合物31；化合物31与参照方法一步骤a3)制备的化合物6和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到标记前体化合物32；
f2)放射性标记：
采用kryptofix2.2.2./[18f]kf/k2co3复合物对步骤f1)得到的所述标记前体化合物32进行18f-亲核取代氟化，得到式(v)所示结构的f-18标记的靶向fak化合物。
本发明还进一步提供制备式(vi)所示放射性标记的靶向fak化合物的方法，当r7为-br，且r8为
具体步骤包括：
g1)制备标记前体化合物：
根据方法三步骤c1)-c3)的方法制备得到标记前体化合物40；
g2)放射性标记：
采用kryptofix2.2.2./[18f]kf/k2co3复合物对步骤g1)得到的所述标记前体化合物40进行18f-亲核取代氟化，得到式(vi)所示结构的一种f-18标记的靶向fak化合物。
本发明还进一步提供制备式(vi)所示放射性标记的靶向fak化合物的方法，其中，r7为-cf3，且r8为
具体步骤包括：
h1)制备标记前体化合物：
根据方法三步骤d1)-d3)方法制备得到标记前体化合物42；
h2)放射性标记：
采用kryptofix2.2.2./[18f]kf/k2co3复合物对步骤h1)得到的所述标记前体化合物42进行18f-亲核取代氟化，得到式(vi)所示结构的一种f-18标记的靶向fak化合物。
本发明所述的靶向fak的化合物具有优异的体外fak激酶活性抑制效果；其放射性标记物在荷s180肿瘤小鼠体内具有理想的生物分布。
经本发明所述的方法制备得到的放射性标记的靶向fak化合物，常规分离纯化后的放化纯均大于98％，与相应未经放射性标记的标准品共注射结果显示两者在容许误差的范围内匹配良好，并具有良好的体外稳定性。
本发明进一步提供所述靶向fak的化合物在制备肿瘤治疗药物中的应用，所述的肿瘤治疗药物包括肿瘤细胞生长抑制药物等。
本发明进一步提供所述放射性标记的靶向fak化合物在制备肿瘤早期诊断显像剂中的应用。
附图说明
图1是放射性配体[18f]28ab与其f-19标准品[19f]28ab的hplc共注射分析色谱图。
图2是放射性配体[18f]31bb与其f-19标准品[19f]31bb的hplc共注射分析色谱图。
图3是放射性配体[18f]31bd与其f-19标准品[19f]31bd的hplc共注射分析色谱图。
图4是放射性配体[18f]43与其f-19标准品[19f]43的hplc共注射分析色谱图。
图5是放射性配体[18f]44与其f-19标准品[19f]44的hplc共注射分析色谱图。
图6体现了化合物[19f]28ab在s180小鼠模型中的抗肿瘤活性。
图7体现了化合物[19f]28ab在s180小鼠模型中的小鼠体重变化。
具体实施方式
为了进一步详细说明本发明的技术方案，以下采用列举具体实施例的方式进一步对本发明加以阐述，但本发明的技术方案不限于所列举的实施例。
实施例1.化合物27aa的有机合成
冰浴下冷却化合物2(20g，183.4mmol)的dmf(300ml)溶液至0℃，分批加入氢化钠(8.8g，220mmol，60％在矿物油中，1.2equiv)，0℃下搅拌1h，加入2-氯-3-硝基吡啶(化合物1)(20g，126.5mmol，0.7equiv)，缓慢升至室温，继续搅拌5h。反应结束后将dmf倒入1l水中，然后用乙酸乙酯(300ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)，得到化合物3(22.2g,棕黄色固体，产率75.9％)；化合物3结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.67(dd,j＝1.6hz,4.7hz,1h),8.26-8.23(m,1h),7.47-7.44(m,1h),3.42(s,3h),3.07(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):151.46,146.30,143.23,133.87,123.03,37.38,36.35.
esi-hrmsm/zcalcdforc7h10n3o4s 232.0387,found232.0381[m h] .
室温下在高压反应釜中加入化合物3(10g,43.3mmol,1equiv)的甲醇(200ml)溶液，加入10％钯碳(1g,0.1equiv),通入氢气至10bar，室温下反应2h。硅藻土过滤钯碳，滤液旋蒸浓缩，得到化合物4(8.6g,紫黑色固体，产率99.0％)；化合物4结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):7.86(dd,j＝2.4hz,3.7hz,1h),7.11-7.06(m,2h),4.27(s,2h),3.23(s,3h),3.08(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):140.85,140.14,137.80,124.45,124.03,36.93,35.37.
esi-hrmsm/zcalcdforc7h12n3o2s 202.0645,found202.0650[m h] .
向化合物4(5g,24.8mmol,1equiv)的dmf(100ml)溶液中，加入2,4,5-三氯嘧啶(5.4g,29.6mmol,1.2equiv),k2co3(5.1g,37.2mmol,1.5equiv)，混合物90℃下搅拌5h。反应结束后冷却至室温将dmf倒入500ml水中，然后用乙酸乙酯(100ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)，得到化合物6a(7.1g,棕黄色固体，产率82.5％)；化合物6a结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.79(d,j＝8.2hz,1h),8.70(s,1h),8.28(d,j＝4.4hz,2h),7.44-7.41(m,1h),3.31(s,3h),3.04(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):157.53,156.16,154.93,144.43,143.69,132.11,130.87,124.13,114.84,37.53,34.76.
esi-ms:m/zcalcdforc11h10cl2n5o2s-345.99,found346.70[m-h]-.
室温下向4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)(10g,58.4mmol,1equiv)的乙腈(200ml)溶液中，加入1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物10)(9.1g,70.0mmol,1.2equiv)，溶液浑浊，加入三乙胺(14.8g,146.0mmol,2.5equiv)，继续搅拌至原料全溶，溶液橙色透明，室温下搅拌过夜，析出固体，过滤收集固体得到化合物11(12.8g,黄色固体，产率78.0％)；化合物11结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):7.94(d,j＝9.3hz,1h),6.39(dd,j＝2.2hz,9.3hz,1h),6.28(d,j＝2.0hz,1h),3.90(s,3h),3.66(t,j＝5.2hz,2h),3.40(t,j＝4.9hz,4h),2.64(t,j＝5.0hz,4h),2.60(t,j＝5.3hz,2h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):155.93,155.22,129.17,128.39,105.13,96.71,59.03,57.56,55.85,52.05,46.74.
esi-hrmsm/zcalcdforc13h20n3o4 282.1448,found282.1451[m h] .
室温下在高压反应釜中加入化合物11(10g,35.5mmol,1equiv)的甲醇(200ml)溶液，加入10％钯碳(1g,0.1equiv)，通入氢气至10bar，室温下反应2h。硅藻土过滤钯碳，滤液旋蒸浓缩，得到化合物12(8.8g,紫黑色固体，产率99.0％)；化合物12结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):6.66(d,j＝8.3hz,1h),6.51(d,j＝2.2hz,1h),6.42(dd,j＝2.3hz,8.3hz,1h),3.83(s,3h),3.67(t,j＝5.2hz,2h),3.09(t,j＝4.7hz,4h),2.70(t,j＝4.9hz,4h),2.60(t,j＝5.3hz,2h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):147.76,144.61,129.96,115.2,109.20,102.07,59.02,57.47,55.18,52.80,51.01.
esi-hrmsm/zcalcdforc13h22n3o2 252.1707,found252.1705[m h] .
向化合物6a(1g,2.8mmol,1equiv)的dmf(50ml)溶液中，加入化合物12(1.1g,4.2mmol,1.5equiv)，和对甲苯磺酸(0.6g,3.4mmol,1.2equiv)，升温至110℃，搅拌5h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物27aa(0.72g,黄色固体，产率46.2％)；化合物27aa结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.80(dd,j＝1.2hz,9.4hz,1h),8.33(s,1h),8.18(dd,j＝1.4hz,4.4hz,1h),8.07(s,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.29-7.26(m,2h),6.52(d,j＝2.2hz,1h),6.46(dd,j＝2.2hz,8.7hz,1h),3.84(s,3h),3.71(t,j＝5.2hz,2h),3.28(s,3h),3.19(t,j＝4.5hz,4h),3.04(s,3h),2.76(t,j＝4.7hz,4h),2.67(t,j＝5.3hz,2h),
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):157.58,155.00,154.51,149.49,147.20,143.99,142.39,133.06,130.77,123.63,121.63,120.90,107.59,105.30,100.27,59.09,57.40,55.31,52.64,49.63,37.39,34.90.
esi-hrmsm/zcalcdforc24h32cln8o4s 563.1950,found563.1941[m h] .
实施例2.化合物27ab的有机合成
参照实施例1的方法制得化合物4，并使用5-溴-2,4-二氯嘧啶替代2,4,5-三氯嘧啶与化合物4反应，得到与化合物6a结构相近的化合物6b；
参照实施例1的方法制得化合物12，并使用化合物6b替代化合物6a与化合物12反应，得到与化合物27aa结构相近的化合物27ab(0.51g,淡绿色固体，产率33.1％)。化合物27ab结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.80(d,j＝6.3hz,1h),8.35(s,1h),8.19-8.17(m,2h),7.94(d,j＝5.8hz,1h),7.29-7.27(m,1h),7.19(s,1h),6.53(d,j＝1.6hz,1h),6.47(dd,j＝1.6hz,5.8hz,1h),3.85(s,3h),3.69(t,j＝3.4hz,2h),3.29(s,3h),3.20(t,j＝3.1hz,4h),3.05(s,3h),2.75(t,j＝2.8hz,4h),2.66(t,j＝3.4hz,2h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):158.66,157.92,156.26,150.01,147.67,144.65,142.91,133.84,131.36,124.15,122.34,121.42,108.35,100.95,94.85,59.72,57.82,55.91,55.84,53.22,50.22,37.88,35.55.
esi-hrmsm/zcalcdforc24h32brn8o4s 607.1445,found607.1446[m h] .
实施例3.化合物27ac的有机合成
参照实施例1的方法制得化合物4，并使用5-氟-2,4-二氯嘧啶替代2,4,5-三氯嘧啶与化合物4反应，得到与化合物6a结构相近的化合物6c。
参照实施例2的方法使用化合物6c替代化合物6b与化合物12反应，得到与化合物27ab结构相近的得到化合物27ca(0.98g,黄色固体，产率59.6％)。化合物27ac结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.85(d,j＝8.2hz,1h),8.19(dd,j＝1.2hz,4.4hz,1h),8.00-7.96(m,3h),7.32-7.29(m,1h),7.19(s,1h),6.54(d,j＝2.2hz,1h),6.50(dd,j＝2.0hz,8.7hz,1h),3.86(s,3h),3.75(t,j＝4.8hz,2h),3.28(s,3h),3.23(s,4h),3.04(s,3h),2.82(s,4h),2.72(s,2h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):155.35,149.20,146.75,143.76,142.29,142.00,141.16,140.97,132.96,130.34,123.76,122.44,120.18,107.92,100.54,59.25,57.26,55.36,52.73,49.71,37.56,34.86.
esi-hrmsm/zcalcdforc24h32fn8o4s 547.2246,found547.2248[m h] .
实施例4.化合物27ae的有机合成
参照实施例1的方法制得化合物4，并使用5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶替代2,4,5-三氯嘧啶与化合物4反应，得到与化合物6a结构相近的化合物6e。
参照实施例2的方法使用化合物6e替代化合物6b与化合物12反应，得到与化合物27ab结构相近的得到化合物27ae(0.96g,黄褐色固体，产率59.6％)。化合物27ae结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.99(dd,j＝1.4hz,8.3hz,1h),8.28(s,1h),8.14(dd,j＝1.5hz,4.5hz,1h),8.09(d,j＝8.6hz,1h),7.76(s,1h),7.31-7.28(m,1h),7.11(s,1h),6.55-6.50(m,2h),3.91(s,3h),3.87(s,3h),3.75(t,j＝5.0hz,2h),3.28(s,3h),3.25-3.22(m,4h),3.07(s,3h),2.85-2.83(m,4h),2.74(t,j＝5.1hz,2h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):153.78,151.34,148.99,146.16,143.42,141.51136.5,135.05,133.68,129.65123.91,123.41,119.75,108.28,100.84,59.35,57.24,57.17,57.17,55.43,52.82,49.88,37.54,35.12.
esi-hrmsm/zcalcdforc25h34n8o5s 559.2446,found559.2443[m h] .
实施例5.化合物28ab的有机合成
向4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)(10g,58.4mmol,1equiv)的1,4-二氧六环(300ml)溶液中，加入哌嗪(化合物13)(6.0g,70.0mmol,1.2equiv)，升温至120℃，搅拌2h。旋蒸浓缩反应液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物14(12.1g,黄色固体，产率87.6％)；化合物14结构表征如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):7.90(d,j＝8.9hz,1h),6.64-6.61(m,2h),6.28(d,j＝2.0hz,1h),3.90(s,3h),3.65(t,j＝4.8hz,4h),3.22(t,j＝5.0hz,4h).
13cnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):155.84,154.80,129.42,128.21,105.96,98.36,56.65,44.01,42.50.
esi-hrmsm/zcalcdforc11h16n3o3 238.1186,found238.1192[m h] .
室温下，向化合物14(10g,42.2mmol,1equiv)的乙腈(200ml)溶液中，加入1-溴-2-氟乙烷(7.9g,63.2mmol,1.5equiv)，和三乙胺(6.4g,63.3mmol,1.5equiv)，继续搅拌至原料全溶，升温至90℃，搅拌3h。反应结束后将反应液倒入500ml水中，然后用乙酸乙酯(300ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物15(11.0g,黄色固体，产率92.1％)；化合物15结构表征如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):7.89(d,j＝9.4hz,1h),6.61(dd,j＝2.2hz,9.4hz,1h),6.53(d,j＝1.8hz,1h),4.66(t,j＝4.4hz,1h),4.54(t,j＝4.4hz,1h),3.91(s,3h),3.45(s,4h),2.73-2.59(m,6h).
13cnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):156.14,155.58,128.32,105.46,97.19,82.77,81.13,57.58,57.38,56.45,52.63,46.52.
esi-hrmsm/zcalcdforc13h19fn3o3 284.1405,found284.1412[m h] .
室温下，在高压反应釜中加入化合物15(10g,35.3mmol,1equiv)的甲醇(200ml)溶液，加入10％钯碳(1g,0.1equiv),通入氢气至10bar，室温下反应2h。硅藻土过滤钯碳，滤液旋蒸浓缩，得到化合物16(8.8g,紫黑色固体，产率99.0％)；化合物16结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):6.63(d,j＝8.3hz,1h),6.51(d,j＝2.4hz,1h),6.41(dd,j＝2.2hz,8.3hz,1h),4.66(t,j＝4.8hz,1h),4.55(t,j＝4.8hz,1h),3.81(s,3h),3.09(t,j＝4.9hz,4h),2.79-2.68(m,6h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):147.67,144.56,129.90,115.12,109.12,102.01,82.43,80.77,57.95,57.75,55.10,53.37,50.80.
esi-msm/zcalcdforc13h21fn3o 254.16,found254.38[m h] .
参照实施例1的方法制得化合物6a，向化合物6a(1g,2.8mmol,1equiv)的dmf(50ml)溶液中，加入化合物16(1.1g,4.2mmol,1.5equiv)，和对甲苯磺酸(0.6g,3.4mmol,1.2equiv)，升温至110℃，搅拌5h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物28ab(1.1g,黄色固体，产率71.1％)。化合物28ab结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.82(dd,j＝1.3hz,8.2hz,1h),8.35(s,1h),8.20(dd,j＝1.5hz,4.5hz,1h),8.10(s,1h),7.95(d,j＝8.7hz,1h),7.30-7.27(m,1h),7.20(s,1h),6.55(d,j＝2.3hz,1h),6.50-6.47(m,1h),4.71(t,j＝4.6hz,1h),4.59(t,j＝4.6hz,1h),3.86(s,3h),3.30(s,3h),3.22(t,j＝4.6hz,4h),3.06(s,3h),2.76-2.71(m,6h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):157.69,155.10,154.62,149.58,147.46,144.09,142.39,133.19,130.87,123.61,121.65,121.02,107.64,100.37,99.71,82.51,82.47,57.99,57.80,55.36,53.27,49.81,37.43,34.99.
esi-hrmsm/zcalcdforc24h31clfn8o3s 565.1907,found565.1911[m h] .
实施例6.化合物28bb的有机合成
参照实施例2的方法制备得到化合物6b，并参照实施例5的方法制备得到化合物16，参照实施例5的方法，但使用化合物6b替代化合物6a与化合物16反应，得到与化合物28ab结构接近的化合物28bb(1.0g,黄绿色固体，产率63.5％)，其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.79(dd,j＝1.1hz,8.2hz,1h),8.37(s,1h),8.19-8.18(m,2h),7.90(s,1h),7.28-7.26(m,2h),6.54(d,j＝2.3hz,1h),6.48(dd,j＝2.3hz,8.7hz,1h),4.73(t,j＝4.6hz,1h),4.61(t,j＝4.6hz,1h),3.85(s,3h),3.29(s,3h),3.24(t,j＝4.5hz,4h),3.06(s,3h),2.81-2.78(m,6h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):158.19,157.27,155.78,149.76,147.38,144.11,142.44,133.29,130.85,123.67,121.64,121.29,107.76,100.45,94.26,82.19,80.52,57.91,57.71,55.39,53.20,49.60,37.38,35.06.
esi-msm/zcalcdforc24h31brfn8o3s 609.14,found609.17[m h] .
实施例7.化合物31bb的有机合成
在0℃下将3,4,5-三甲氧基苯甲酸(化合物18)(20.00g,94.3mmol,1equiv)加入到硝酸(100ml)和醋酸(200ml)的混合液中。升温至40℃，搅拌4h。将反应液倒至冰水中(500ml)，析出白色固体，过滤收集固体，得到化合物19(13.6g,产率68.1％，深红色固体)；化合物19结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):7.52(s,2h),3.948(s,3h),3.944(s,6h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):152.60,143.50,143.15,101.07,60.86,56.21.
在0℃下向化合物19(10.00g,46.9mmol,1equiv)的无水二氯甲烷(200ml)的溶液中，滴加三氯化硼(1.0mol/l的二氯甲烷溶液)(93.8ml,93.8mmol,2.0equiv)。缓慢升温至40℃，搅拌5h。反应结束后将反应液倒入500ml水中，然后用乙酸乙酯(300ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)，得到化合物20(3.0g,黄色固体，产率32.8％)；化合物20结构表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):7.53(s,2h),3.95(s,6h).
室温下向化合物20(2g,10.0mmol,1equiv)的乙腈(50ml)溶液中，加入1-溴-2-氟乙烷(1.9g,15.0mmol,1.5equiv)，和三乙胺(1.5g,15.0mmol,1.5equiv)，升温至80℃，搅拌2h。反应结束后将反应液倒入500ml水中，然后用乙酸乙酯(200ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)，得到化合物25(2.2g,黄色固体，产率90.0％)；化合物25结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):7.52(s,2h),4.77(t,j＝4.0hz,1h),4.21(t,j＝4.0hz,1h),4.38(t,j＝4.2hz,1h),4.31(t,j＝4.1hz,1h),3.93(s,6h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):152.72,143.50,142.05,101.01,83.26,81.57,72.03,71.83,56.26
室温下在高压反应釜中加入化合物25(2g,8.1mmol,1equiv)的甲醇(50ml)溶液，加入10％钯碳(0.2g,0.1equiv)，通入氢气至10bar，室温下反应2h。硅藻土过滤钯碳，滤液旋蒸浓缩，得到化合物26(1.6g,紫黑色固体，产率92.0％)；化合物26结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):5.93(s,2h),4.73(t,j＝4.2hz,1h),4.61(t,j＝4.2hz,1h),4.18(t,j＝4.2hz,1h),4.11(t,j＝4.4hz,1h),3.80(s,6h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):153.71,142.88,129.04,92.51,83.36,71.95，71.75，55.73.
esi-hrmsm/zcalcdforc10h15fno3 216.1030,found216.1034[m h] .
参照实施例2的方法制得化合物6b，向化合物6b(1g,2.8mmol,1equiv)的dmf(50ml)溶液中，加入化合物26(0.9g,4.2mmol,1.5equiv)，和对甲苯磺酸(0.6g,3.4mmol,1.2equiv)，升温至110℃，搅拌5h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物31bb(1.3g,棕黄色固体，产率88.3％)；化合物31bb结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.80(d,j＝7.9hz,1h),8.42(s,1h),8.16(d,j＝3.4hz,1h),8.11(s,1h),7.31(s,1h),7.26-7.22(m,1h),6.74(s,2h),4.76(t,j＝4.0hz,1h),4.65(t,j＝4.0hz,1h),4.26(t,j＝4.1hz,1h),4.19(t,j＝4.1hz,1h),3.75(s,6h),3.28(s,3h),3.06(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):157.57,155.12,154.31,153.11,143.94,142.50,135.17,133.02,132.49,130.17,123.86,106.17,98.63,83.39,81.71,71.92,71.72,55.92,37.49,34.93.
esi-hrmsm/zcalcdforc21h25clfn6o5s 527.1274,found527.1270[m h] .
实施例8.化合物31ab的合成
参照实施例1的方法制得化合物6a，参照实施例7的方法，用化合物6a替代化合物6b与化合物26反应，得到化合物31ab(1.3g,棕黄色固体，产率88.3％)；化合物31ab的结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.80(d,j＝7.9hz,1h),8.42(s,1h),8.16(d,j＝3.4hz,1h),8.11(s,1h),7.31(s,1h),7.26-7.22(m,1h),6.74(s,2h),4.76(t,j＝4.0hz,1h),4.65(t,j＝4.0hz,1h),4.26(t,j＝4.1hz,1h),4.19(t,j＝4.1hz,1h),3.75(s,6h),3.28(s,3h),3.06(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):157.57,155.12,154.31,153.11,143.94,142.50,135.17,133.02,132.49,130.17,123.86,106.17,98.63,83.39,81.71,71.92,71.72,55.92,37.49,34.93.
esi-hrmsm/zcalcdforc21h25clfn6o5s 527.1274,found527.1270[m h] .
实施例9.化合物31bc的合成
参照实施例3的方法得到化合物6c，参照实施例7的方法，用化合物6c替代化合物6b与化合物26反应，得到与化合物31bb结构接近的化合物31bc(0.4g,黄褐色固体，产率28.0％)，其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.82(d,j＝8.1hz,1h),8.18(d,j＝3.3hz,1h),8.07(s,1h),8.01(d,j＝1.6hz,1h),7.30-7.27(m,1h),7.06(s,1h),6.76(s,2h),4.77(t,j＝4.0hz,1h),4.65(t,j＝4.0hz,1h),4.26(t,j＝4.2hz,1h),4.19(t,j＝4.1hz,1h),3.78(s,6h),3.29(s,3h),3.05(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):153.50,149.85,149.75,144.16,142.90,135.79,133.12,132.65,130.28,124.26,98.49,83.75,82.06,72.28,72.08,56.30,37.98,35.19.
esi-hrmsm/zcalcdforc21h25f2n6o5s 511.1570,found511.1578[m h] .
实施例10.化合物31be的合成
参照实施例4的方法制备化合物6e；参照实施例7的方法，用化合物6e替代化合物6b与化合物26反应，得到与化合物31bb结构接近的化合物31be(0.7g,棕黄色固体，产率50.0％)，其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.97(d,j＝8.2hz,1h),8.38(s,1h),8.12(d,j＝3.6hz,1h),7.71(s,1h),7.38(s,1h),7.27-7.24(m,1h),6.79(s,2h),4.76(t,j＝4.0hz,1h),4.64(t,j＝4.0hz,1h),4.25(t,j＝4.2hz,1h),4.18(t,j＝4.2hz,1h),3.92(s,3h),3.78(s,6h),3.28(s,3h),3.07(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):153.71,153.46,151.82,143.77,142.08,136.57,135.58,135.32,133.76,132.07,129.60,124.36,97.98,83.75,82.06,72.28,72.08,57.38,56.28,37.90,35.38.
esi-hrmsm/zcalcdforc22h28fn6o6s 523.1770,found523.1777[m h] .
实施例11.化合物31bd的合成
参照实施例1的方法制得化合物4，并使用5-甲基-2,4-二氯嘧啶替代2,4,5-三氯嘧啶与化合物4反应，得到与化合物6a结构相近的化合物6d；参照实施例7的方法，用化合物6d替代化合物6b与化合物26反应，得到与化合物31bb结构接近的化合物31bd(0.4g,黄褐色固体，产率28.0％)。其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.87(dd,j＝0.9hz,8.3hz,1h),8.13(dd,j＝1.3hz,4.4hz,1h),7.96(s,1h),7.80(s,1h),7.28-7.22(m,2h),6.78(s,2h),4.76(t,j＝4.0hz,1h),4.64(t,j＝4.0hz,1h),4.25(t,j＝4.2hz,1h),4.17(t,j＝4.2hz,1h),3.74(s,6h),3.28(s,3h),3.04(s,3h),2.17(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):158.35,158.13,155.67,153.06,143.45,141.82,135.97,133.76,131.87,130.23,123.89,106.74,98.04,83.38,81.69,71.91,71.71,55.86,37.3,34.71,12.76.
esi-hrmsm/zcalcdforc22h28fn6o5s 507.1820,found507.1817[m h] .
实施例12.化合物43的合成
向2-氨基-n-甲基苯甲酰胺(化合物7)(10g,66.6mmol,1equiv)的dmf(200ml)溶液中，加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(化合物5b)(14.5g,79.7mmol,1.2equiv)，k2co3(13.8g,100.0mmol,1.5equiv)，混合物90℃下搅拌5h。反应液有黄色固体析出，将反应液倒入乙腈/水(v:v＝1:1,500ml)的混合溶液中，搅拌，过滤，滤饼用乙腈洗涤，收集滤饼为产物化合物8b(15.9g,黄色固体，产率80.7％)；其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):12.16(s,1h),8.83(s,1h),8.51(d,j＝8.3hz,1h),8.45(s,1h),7.79(d,j＝7.8hz,1h),7.60(t,j＝7.7hz,1h),7.22(t,j＝7.5hz,1h),2.80(d,j＝4.4hz,3h).
13cnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):169.17,157.15,156.68,155.83,138.79,132.29,128.60,123.62,121.69,121.36,115.37,26.80.
esi-hrmsm/zcalcdforc12h11cl2n4o 297.0304,found297.0310[m h] .
向对氨基苯乙醇(化合物38)(5.0g,36.5mmol,1equiv)的dmf(200ml)溶液中，加入化合物8b(10.0g,29.5mmol,0.8equiv)和对甲苯磺酸(2.0g,11.6mmol,0.3equiv)，在100℃下搅拌反应5h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物39(9.3g,白色固体，产率57.7％)；其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):11.30(s,1h),9.32(s,1h),8.70(d,j＝4.5hz,1h),8.63(d,j＝8.6hz,1h),8.22(s,1h),7.70(d,j＝7.8hz,1h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.46(m,1h),7.12(m,1h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),4.58(t,j＝5.2hz,1h),3.55(dd,j＝7.2hz,12.3hz,2h),2.77(d,j＝4.5hz,3h),2.64(t,j＝7.1hz,2h).
13cnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):169.34,158.76,158.04,156.32,139.75,138.56,133.42,131.80,129.27,128.45,122.52,122.28,121.70,120.30,94.52,62.96,26.84.
esi-hrmsm/zcalcdforc20h21brn5o2 442.0873,found442.0869[m h] .
0℃下向化合物39(1g,2.2mmol,1equiv)的二氯甲烷(50ml)溶液中，加入三乙胺(10g,4.9mmol,2.2equiv)，0℃下搅拌10分钟，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(1.0g,5.2mmol,2.3equiv)的二氯甲烷(5ml)溶液,滴加完毕后升至室温搅拌2h。旋蒸浓缩反应液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)，得到化合物40(1.1g,黄色固体，产率84.6％)。其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):11.34(s,1h),9.39(s,1h),8.70(d,j＝2.9hz,1h),8.61(d,j＝3.3hz,1h),8.24(s,1h),7.70(d,j＝5.2hz,1h),7.64(d,j＝5.5hz,2h),7.49(d,j＝5.4hz,2h),7.44(t,j＝5.0hz,1h),7.36(d,j＝5.4hz,2h),7.11(t,j＝5.0hz,1h),7.00(d,j＝5.5hz,2h),4.17(t,j＝4.3hz,2h),2.80(m,5h),2.33(s,3h).
13cnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):169.06,157.23,145.91,138.37,136.19,131.90,130.64,129.70,128.65,128.52,127.99,126.03,124.12,122.87,122.55,94.45,62.77,38.99,26.88,21.31.
esi-hrmsm/zcalcdforc27h27brn5o4s 596.0962,found无[m h] .
在消解罐中加入化合物40(0.5g,0.8mmol,1equiv)的四氢呋喃(50ml)溶液和四丁基氟化铵的1m四氢呋喃溶液(4.0ml,4.0mmol,5equiv)，闷罐后在85℃下搅拌反应1h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物43(0.3g,黄绿色色固体，产率85.4％)；其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):11.32(s,1h),9.37(s,1h),8.70(d,j＝2.8hz,1h),8.62(d,j＝4.5hz,1h),8.23(s,1h),7.70(d,j＝4.8hz,1h),7.55(d,j＝5.5hz,2h),7.45(t,j＝5.1hz,1h),7.12(m,3h),4.62(t,j＝4.3hz,1h),4.54(t,j＝4.3hz,1h),2.91(t,j＝4.3hz,1h),2.87(t,j＝4.3hz,1h),2.77(d,j＝3.0hz,2h).
13cnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):169.33,158.70,158.05,156.32,139.71,139.10,131.80,130.18,129.41,128.46,122.57,122.28,121.71,120.34,94.67,85.43,83.78,36.15,35.95,26.84.
esi-hrmsm/zcalcdforc20h20brfn5o 444.0830,found444.0834[m h] .
实施例13.化合物44的合成
0℃下向2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(化合物35)(1g,4.6mmol,1equiv)的thf(50ml)溶液中，加入3-氨基甲基苯磺酰盐酸盐(化合物36)(1.1g,5.9mmol,1.3equiv),二异丙基乙胺(1.8g,13.8mmol,3equiv)，此悬浮液在0℃下搅拌过夜。旋蒸浓缩反应液，残余物溶于二氯甲烷(100ml)中搅拌过滤，滤饼用二氯甲烷(100ml)洗涤，水(100ml)洗涤，收集滤饼为产物37(0.6g,白色固体，产率37.5％)；
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.60(t,j＝3.8hz,1h),8.41(s,1h),7.87(s,1h),7.79(d,j＝4.9hz,1h),7.62(m,2h),4.68(d,j＝3.9hz,2h),3.15(s,3h).
13cnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):168.09,163.86,161.34,146.40,145.40,137.94,135.08,131.36,131.18,110.93,110.61,49.17,49.04.
esi-hrmsm/zcalcdforc13h12clf3n3o2s 366.0285,found366.0281[m h] .
向对氨基苯乙醇(化合物38)(5.0g,36.5mmol,1equiv)的dmf(200ml)溶液中，加入化合物37(10.0g,27.3mmol,0.7equiv)和对甲苯磺酸(2.0g,11.6mmol,0.3equiv)，在100℃下搅拌反应5h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物41(7.4g,白色固体，产率43.6％)；其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cd3od,δppm):8.10(s,1h),7.78(d,j＝5.3hz,2h),7.49(m,2h),7.19(s,2h),7.11(s,2h),4.48(s,2h),3.73(t,j＝4.6hz,2h),3.00(s,3h),2.79(t,j＝4.6hz,2h).
esi-hrmsm/zcalcdforc21h22f3n4o3s 467.1359,found467.1365[m h] .
0℃下向化合物41(1g,2.1mmol,1equiv)的二氯甲烷(50ml)溶液中，加入三乙胺(0.5g,4.9mmol,2.3equiv)，0℃下搅拌10分钟，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(1.0g,5.2mmol,2.4equiv)的二氯甲烷(5ml)溶液,滴加完毕后升至室温搅拌2h。旋蒸浓缩反应液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)，得到化合物42(1.0g,白色固体，产率77.8％)。其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):9.54(s,1h),8.21(s,1h),7.88(s,2h),7.77(d,j＝4.8hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,2h),7.59(s,2h),7.46(d,j＝6.8hz,1h),7.38(d,j＝6.0hz,2h),7.09(d,j＝6.2hz,1h),6.97(d,j＝7.2hz,1h),4.72(s,2h),4.19(t,j＝6.5hz,2h),3.08(s,3h),2.80(t,j＝7.6hz,2h),2.35(s,3h).
13cnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):158.20,146.04,141.43,140.79,138.27,136.19,135.69,132.46,130.05,129.59,128.62,126.10,126.02,125.72,125.68,121.50,119.25,62.66,44.36,43.98,38.94,21.31.
esi-hrmsm/zcalcdforc28h28f3n4o5s2 621.1448,found621.1451[m h] .
在消解罐中加入化合物42(0.5g,0.8mmol,1equiv)的四氢呋喃(50ml)溶液和四丁基氟化铵的1m四氢呋喃溶液(4.0ml,4.0mmol,5equiv)，闷罐后在85℃下搅拌反应1h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物44(0.3g,白色固体，产率81.5％)；其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.17(s,1h),7.91(s,1h),7.85(d,j＝5.0hz,1h),7.57(m,2h),7.38(d,j＝5.2hz,2h),7.15(d,j＝5.4hz,2h),4.82(d,j＝3.8hz,2h),4.65(t,j＝4.0hz,1h),4.58(d,j＝4.0hz,1h),2.99(m,5h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):59.13,158.76,144.23,141.10,139.80,136.59,133.03,132.98,132.39,129.97,129.50,126.57,126.38,120.78,84.95,83.27,59.32,44.44,36.46,36.26.
esi-msm/zcalcdforc21h21f4n4o2s 469.13,found469.33[m h] .
实施例14.标记前体化合物29、化合物32、化合物33的合成
参照实施例3制备得到化合物14，室温下在高压反应釜中加入化合物14(10g,42.1mmol,1equiv)的甲醇(200ml)溶液，加入10％钯碳(1g,0.1equiv)，通入氢气至10bar，室温下反应2h。硅藻土过滤钯碳，滤液旋蒸浓缩，得到化合物17(8.6g,紫黑色固体，产率99.0％)；化合物23结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):6.61(d,j＝7.8hz,1h),6.43(s,1h),6.35(s,1h),3.78(s,3h),3.27(s,4h),3.19(s,4h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):147.65,143.13,131.07,115.00,110.24,102.78,55.09,48.35,43.35.
esi-hrmsm/zcalcdforc11h18n3o 208.1444,found208.1451[m h] .
参照实施例1的方法制备得到化合物6a，向化合物6a(1g,2.8mmol,1equiv)的dmf(50ml)溶液中，加入化合物23(0.9g,4.2mmol,1.5equiv)，和对甲苯磺酸(0.6g,3.4mmol,1.2equiv)，升温至110℃，搅拌5h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物29(1.3g,淡黄色固体，产率90.5％)。化合物29结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.79(d,7.8hz,1h),8.37(s,1h),8.22(d,j＝3.6hz,1h),8.11(s,1h),8.04(d,j＝8.7hz,1h),7.77(d,j＝7.7hz,1h),7.31-7.29(m,1h),7.22(d,j＝6.7hz,1h),6.51(s,1h),6.47(d,j＝8.8hz,1h),3.86(s,3h),3.40-3.39(m,8h),3.30(s,3h),3.05(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):157.38,155.15,154.54,149.17,145.86,144.27,142.64,133.06,130.95,125.47,123.61,120.24,109.05,105.77,101.44,55.47,47.90,43.60,37.39,34.94.
esi-hrmsm/zcalcdforc22h28cln8o3s 519.1688,found519.1683[m h] .
参照实施例7的方法制备得到化合物20，室温下在高压反应釜中加入化合物20(2g,10.0mmol,1equiv)的甲醇(100ml)溶液，加入10％钯碳(0.2g,0.1equiv)，通入氢气至10bar，室温下反应2h。硅藻土过滤钯碳，滤液旋蒸浓缩，得到粗产物化合物31(1.6g,紫黑色固体，产率95.0％)，粗产物不稳定，直接进行下一步反应，这一步只做质谱低分辨确认；
esi-msm/zcalcdforc8h12no3 170.08,found170.08[m h] .
参照实施例2的方法制备得到化合物6b，向化合物6b(1g,2.5mmol,1equiv)的dmf(50ml)溶液中，加入化合物31(0.6g,3.8mmol,1.5equiv)，和对甲苯磺酸(0.5g,3.0mmol,1.2equiv)，升温至110℃，搅拌5h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物32(0.42g,红褐色固体，产率32.3％)；化合物32结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.72(s,1h),8.66(d,j＝5.2hz,1h),8.20(dd,j＝1.0hz,4.2hz,1h),8.10(s,1h),7.22(dd,j＝3.1hz,5.5hz,1h),6.68(s,2h),3.79(s,6h),3.29(s,3h),3.05(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):157.07,156.62,147.07,144.64,143.64,132.89,132.41,130.84,129.99,129.76,124.19,100.93,94.50,56.50,37.79,35.28.
esi-hrmsm/zcalcdforc19h22brn6o5s 525.0550,found525.0541[m h] .
参照实施例7的方法制得化合物20，室温下在高压反应釜中加入化合物20(2g,10.0mmol,1equiv)的甲醇(100ml)溶液，加入10％钯碳(0.2g,0.1equiv)，通入氢气至10bar，室温下反应2h。硅藻土过滤钯碳，滤液旋蒸浓缩，得到粗产物30(1.6g,紫黑色固体，产率95.0％)，粗产物不稳定，直接进行下一步反应，这一步只做质谱低分辨确认；
esi-msm/zcalcdforc8h12no3 170.08,found170.08[m h] .
参照实施例11的方法制得化合物6d，向化合物6d(1g,3.0mmol,1equiv)的dmf(50ml)溶液中，加入化合物30(0.7g,4.5mmol,1.5equiv)，和对甲苯磺酸(0.6g,3.6mmol,1.2equiv)，升温至110℃，搅拌5h。反应结束后将反应液倒入200ml水中，然后用乙酸乙酯(50ml*3次)萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1)，得到化合物33(0.59g,淡黄色固体，产率42.7％)；其结构表征如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,δppm):8.86(d,j＝5.5hz,1h),8.11(d,j＝3.0hz,1h),7.93(s,1h),7.79(s,1h),7.23(dd,j＝3.0hz,5.4hz,1h),6.96(s,1h),6.76(s,2h),3.80(s,6h),3.28(s,3h),3.04(s,3h),2.17(s,3h).
13cnmr(400mhz,cdcl3,δppm):158.89,158.75,155.92,147.05,143.67,142.03,134.21,131.83,131.12,130.44,124.23,106.72,99.62,77.42,77.30,77.10,76.78,56.39,37.99,35.10,13.08.
esi-msm/zcalcdforc20h25n6o5s 461.16,found461.19[m h] .
实施例15.化合物[18f]28ab、[18f]31bb和[18f]31bd的f-18标记和分离纯化
将15mgkryptofix222溶于0.7ml无水乙腈中，1mgk2co3溶于0.3ml水中，然后将两者均匀混合配制成1.0mlkryptofix222/k2co3淋洗液；用该淋洗液将俘获在qma柱上的18f-淋洗至反应瓶中，100℃条件下用n2流将反应瓶中的溶剂吹干，然后向其中加入0.5ml无水乙腈，再次吹干，该过程反复进行三次，保证充分除去反应瓶中的水分；将标记前体1,2-双甲苯氧基乙烷(4mg)的无水乙腈溶液(0.3ml)迅速加入到上述反应瓶中，密封，110℃条件下反应10min。反应结束后，以乙腈:水＝1:1为流动相进行radio-hplc分离纯化，流速为4ml/min，波长为254nm，c18反相半制备柱(agelatechnologies，5μm,
将上一步的产物2-[18f]氟乙基甲苯磺酸酯的hplc接收液收集到100ml无菌小瓶中，加入50ml水。将稀释的产物溶液挂载到sep-pakc-18柱上，n2气流吹干sep-pakc-18小柱，用3ml乙醚洗脱sep-pakc-18柱上的产物到无菌小瓶中，40℃下用氮气流吹干。将标记前体(实施例6制备的化合物29、化合物32或化合物33)4mg的乙腈(0.4ml)溶液加入其中，再加入无水碳酸钾(1mg)后混合均匀，120℃下反应20分钟。通过半制备柱(agelatechnologies，5μm,
如图1所示，产物[18f]28ab的液相保留时间为10.7分钟，并同[19f]28ab液相共注射分析确认了放射性配体[18f]28ab的准确性。
如图2所示，产物[18f]31bb的液相保留时间为17.1分钟，并同[19f]31bb液相共注射分析确认了放射性配体[18f]31bb的准确性。
如图3所示，产物[18f]31bd的液相保留时间为14.3分钟，并同[19f]31bd液相共注射分析确认了放射性配体[18f]31bd的准确性。
实施例16.化合物[18f]43和[18f]44的f-18标记和分离纯化
将15mgkryptofix222溶于0.7ml无水乙腈中，1mgk2co3溶于0.3ml水中，然后将两者均匀混合配制成1.0mlkryptofix222/k2co3淋洗液；用该淋洗液将俘获在qma柱上的18f-淋洗至反应瓶中，100℃条件下用n2流将反应瓶中的溶剂吹干，然后向其中加入0.5ml无水乙腈，再次吹干，该过程反复进行三次，保证充分除去反应瓶中的水分；将参照实施例12方法制备的标记前体化合物40(2mg)(或参照实施例13方法制备的标记前体化合物42(2mg))的无水乙腈溶液(0.3ml)迅速加入到上述反应瓶中，密封，120℃条件下反应20min。反应结束后，加入蒸馏水(10ml)猝灭反应，用注射器吸取反应液通过提前活化的sep-pakc18固相萃取柱，n2气流吹干sep-pakc18固相萃取柱，然后用1ml乙腈将反应产物从该c18小柱上淋洗下来，收集淋洗液。通过半制备柱(agelatechnologies，5μm,
如图4所示，产物[18f]43的液相保留时间为9.2分钟，并同[19f]43液相共注射分析确认了放射性配体[18f]43的准确性。
如图5所示，产物[18f]44的液相保留时间为8.3分钟，并同[19f]44液相共注射分析确认了放射性配体[18f]44的准确性。
实验例
1.标准品化合物的体外fak酶活性抑制实验和不同激酶活性选择性抑制实验
以前述实施例制备的15种化合物作为本实验的待评估标准品。
我们使用
在正式的测试之前，首先进行了酶浓度、酶反应时间和atp浓度的优化。
对于体外fak酶活性抑制实验来说，优化后的条件为：4μl激酶缓冲液的2μl的fak的激酶缓冲液溶液(酶反应步骤的最终浓度为0.11ng/μl(10μl))，2μl的饱和的tk底物-生物素溶液(酶反应步骤的最终浓度为1μm(10μl))，同2μl的atp的激酶缓冲液溶液(酶反应步骤的最终浓度为13.8μm(10μl))在室温下反应50分钟；
对于不同激酶活性选择性抑制实验来说，优化后的条件为：4μl激酶缓冲液的2μl的激酶的激酶缓冲液溶液(酶反应步骤的最终浓度为0.037ng/μl(10μl))，2μl的饱和的tk底物-生物素溶液(酶反应步骤的最终浓度为1μm(10μl))，同2μl的atp的激酶缓冲液溶液(对于pyk2,jak2,egfrandpdgfrβ来说，酶反应步骤的最终浓度分别为3μm(10μl)，对于igf-1r来说，酶反应步骤的最终浓度为1.6μm(10μl)，对于insr来说，酶反应步骤的最终浓度为1.5μm(10μl))在室温下反应特定的时间(对于pyk2、jak2、igf-1r、insr、egfr和pdgfrβ来说，分别为30分钟、30分钟、40分钟、50分钟、40分钟和50分钟)。
在接下来的酶反应步骤期间，首先将4μl的梯度稀释的待测小分子化合物(上述的各标准品化合物)、2μl的tk底物-生物素溶液和2μl的fak激酶溶液进行孵育，然后加入2μl的atp溶液启动酶反应。接下来，依次加入酶缓冲液(来自
将检测试剂(5μl的eu3 -穴状化合物标记的tk-抗体和5μl的链霉亲和素-xl665)溶解于检测缓冲液中(在有edta存在的情况下)，搅拌后加入到上述反应体系中。在上述孵育过程进行1小时之后，用酶标仪(bmgfs型)检测同激酶的磷酸化水平成正比的tr-fret(time-resolvedfluorescenceenergytransfer，时间分辨荧光能量转移)信号。对于每一个待测的小分子化合物(相对应的f-19标准品分子或药物中间体分子)，通过使用graph-padprism软件(graphpadsoftware,sandiego,ca,usa)做出s形的剂量反应曲线而测得其对fak酶活性抑制的ic50(半数抑制浓度)值。
在体外fak激酶活性抑制的实验中，所有的标准品化合物都采用htrf方法进行评估。
本发明标准品化合物具体检测结果见表1。
表1标准品化合物的体外fak酶活性抑制实验结果
由上表1可知，本发明的化合物27aa、27ab、28ab、28bb和31bb的体外fak酶活性抑制效果明显。本发明的上述化合物所表现出的优异的fak体外激酶活性抑制能力，为这些化合物今后在制备成肿瘤治疗药物后能够体现出优异的肿瘤生长抑制效果，奠定了坚实的实验基础，同时也为这些化合物今后开发成放射性药物进行肿瘤的早期诊断研究，提供了较为充分的实验依据。
2.f-18放射性药物在荷s180肿瘤小鼠体内的生物分布实验
2.1动物模型建立
无菌条件下，酒精消毒正常雌性昆明种小鼠(18-22g)腋下皮肤，吸取生长良好的s180腹水，以生理盐水按一定比例稀释(2-3倍)后接种于小鼠腋下皮下，接种细胞数量一般为(1-5)×106。等到肿瘤尺寸长到直径为0.5-0.8cm(大约需要一周时间)的大小可用于生物分布实验，即为s180肿瘤小鼠。
2.2动物放射性体内分布实验
将经过hplc纯化的实施例15-16制备的[18f]28ab、[18f]31bb、[18f]31bd、[18f]43和[18f]44(10μci，溶于0.1ml生理盐水，含5％dmso)通过尾静脉注射的方式注入s180肿瘤小鼠体内(18-22g，雌性，n＝5)，分别在5min，15min，30min，60min，120min时将小鼠断头处死，解剖取出血、脑、心、肝、脾、肺、肾、肌肉、骨、肠、胃、s180瘤和尾，称量各个器官的湿重并用γ-counter测定其计数，每个组织的摄取情况最终以％id/g表示，％id/g＝id/g÷1％，其中id/g＝组织的放射性计数(counts)÷组织质量(mg)，1％＝每个时相1％id的平均值-尾部放射性计数/100。
2.3结果讨论
表2.化合物[18f]28ab在雌性昆明种s180肿瘤小鼠(18-22g)体内的分布情况
表中数据为五次测量的平均值±标准偏差；
表3.化合物[18f]31bb在雌性昆明种s180肿瘤小鼠(18-22g)体内的分布情况
表中数据为五次测量的平均值±标准偏差；
表4.化合物[18f]31bd在雌性昆明种s180肿瘤小鼠(18-22g)体内的分布情况
表中数据为五次测量的平均值±标准偏差。
表5.化合物[18f]43在雌性昆明种s180肿瘤小鼠(18-22g)体内的分布情况
表中数据为五次测量的平均值±标准偏差。
表6.化合物[18f]44在雌性昆明种s180肿瘤小鼠(18-22g)体内的分布情况
表中数据为五次测量的平均值±标准偏差。
如表2-6所示，初步试验的结果表明，f-18标记物从生物分布上看，本发明的上述放射性标记物在荷s180肿瘤小鼠体内，在肿瘤的吸收是一个相对其他脏器的增长的趋势。且肿瘤的吸收值高于其他大部分脏器。成分表面本发明的上述放射性标记物在荷s180肿瘤小鼠体内具有理想的生物分布，同样也为这些化合物今后能开发成放射性药物进行肿瘤的早期诊断研究，提供了较为充分的实验依据。
3.化合物[19f]28ab在s180鼠源肿瘤老鼠模型中的药效学研究
3.1.动物模型建立
无菌条件下，酒精消毒正常雌性昆明种小鼠(18-22g)腋下皮肤，吸取生长良好的s180腹水，以生理盐水按一定比例稀释(2-3倍)后接种于小鼠腋下皮下，接种细胞数量一般为(1-5)×106。
3.2动物分组
试验设阴性对照组、阳性对照组、治疗组。其中治疗组设高、中、低三个剂量组。每组动物数为6只。动物模型建立后第二天随机分组。
3.3给药方案
3.4药物配置和给药途径
化合物[19f]28ab溶解于5％的gelucire月桂酸聚乙二醇甘油酯的无菌水溶液中。用灌胃器经口给药。
3.5实验结果
随机分组后开始给药，每隔1-2天测量肿瘤大小及称量小鼠体重。肿瘤近似于球体，肿瘤体积(tumorvolume,tv)的计算公式为：(4/3)πr^3。根据测量结果计算出相对肿瘤体积(relativetumorvolume，rtv)，rtv＝vt/v0。其中v0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性评价指标为相对肿瘤增殖率t/c(％)：t/c％＝trtv/crtv×100％。trtv：治疗组rtv；crtv：阴性对照组rtv。试验周期为18天。
表7.化合物[19f]28ab在s180鼠源肿瘤老鼠模型中的药效学实验结果
从上表7所示结果可知，化合物[19f]28ab的肿瘤抑制活性较好。同时，如图6所示，[19f]28ab的三个剂量组均有抑制肿瘤生长的作用，第18天试验结束时其抑制率tgi(％)分别为65.3％、74.5％、68.2％。中剂量组(25.0mg/kgqod)的抑制率最高，且其肿瘤增长相比其他组一直处于最低增长速度，也出现肿瘤体积减小的情况。如图7所示，从小鼠体重增长率来看中剂量组(25.0mg/kgqod)小鼠体重没有明显的减轻，处于稳定增长的状态，说明其在体内的毒副作用较小，且抑制率较高。
1.一类靶向fak的化合物，其结构如下式(i)所示：
其中，r1为-f、-cl、-br、-ch3或-och3；r2、r3、r5分别为甲氧基或-h；r4为
2.权利要求1所述的靶向fak的化合物，其特征在于，所述式(i)中，r2为甲氧基，
其中，r1为-f、-cl、-br、-ch3或-och3；r6为-h、-ch2ch2oh或-ch2ch2f。
3.权利要求2所述的靶向fak的化合物，是以下化合物中的任意一种：
化合物27aa，结构为：
化合物27ba，结构为：
化合物27ac，结构为：
化合物27ae，结构为：
化合物28ab，结构为：
化合物28bb，结构为：
或者，
化合物29，结构为：
4.权利要求1所述的靶向fak的化合物，其特征在于，所述式(i)中的r2为-h，r3和r5均为甲氧基，r4为
其中，r1为-f、-cl、-br、-ch3或-och3；优选-cl或-br。
5.权利要求4所述的靶向fak的化合物，其特征在于，式(i-ii)所示的靶向fak的化合物具体选自以下化合物中的任意一种：
化合物31ab，结构为：
化合物31bb，结构为：
化合物31bc，结构为：
化合物31bd，结构为：
或者，
化合物31be，结构为：
6.一类靶向fak的化合物，其结构如下式(ii)所示：
其中，r7为-br或-cf3，r8为
7.权利要求6所述的化合物，其特征在于，式(ii)所示化合物具体选自以下化合物中的任意一种：
化合物39，结构为：
化合物43，结构为：
或者，
化合物44，结构为：
8.一种放射性核素f-18标记的靶向fak的化合物，其结构如下式(iv)所示，其中，r1为-cl或-br：
9.一种放射性核素f-18标记的靶向fak的化合物，其结构如下式(v)所示，其中，r1为-ch3或-br：
10.一种放射性核素f-18标记的靶向fak的化合物，其结构如下式(vi)所示，其中，r7为-br或-cf3，r8为
11.一种制备权利要求2所述的化合物的方法，包括以下步骤：
a1)等质量的2-氯-3-硝基吡啶(化合物1)、甲磺酰甲胺在碱性条件下在有机溶剂中于0℃下搅拌反应1-2h，得到化合物3；
a2)室温下将a1)得到的化合物3的硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物4；
a3)将步骤a2)得到的化合物4与化合物5(2,4,5-三氯嘧啶、5-溴-2,4-二氯嘧啶、5-氟-2,4-二氯嘧啶或5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶)在碱性条件下于80～90℃下搅拌反应4～6h，得到化合物6；
a4)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)中引入哌嗪类结构，再在加压催化条件下氢化，得到化合物17；
a5)步骤a3)得到的化合物6、步骤a4)得到的化合物17和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到所述式(ii)所示结构的化合物。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤a4)所述的将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)中引入哌嗪类结构，具体可以通过以下步骤完成：
a41)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)与1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物10)在乙腈溶液中和三乙胺在室温下搅拌过夜至析出固体，分离得到固体即化合物11；
a42)步骤a41)所得化合物11硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物12；
或者，
a43)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)与哌嗪(化合物13)在1,4-二氧六环溶液中加热至110-120℃搅拌1-2h，得到化合物14；
a44)步骤a43)所得化合物14与1-溴-2-氟乙烷在乙腈溶液中和三乙胺在80-90℃下搅拌反应2-3h，萃取得到化合物15；
a45)步骤a44)所得化合物15硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物16。
13.一种制备权利要求4所述的化合物的方法，包括以下步骤：
b1)3,4,5-三甲氧基苯甲酸(化合物18)在硝酸和醋酸混合液中40℃搅拌反应3-4h，得到固体化合物19；
b2)步骤b1)得到的化合物19在有机溶剂中与三氯化硼40℃搅拌反应4-5h，萃取得到固体化合物20；
b3)步骤b2)得到的化合物20与2-溴乙醇或溴氟乙烷在碱性条件下以1:1.5～2的摩尔比在有机溶剂中于70-80℃搅拌反应2～3h，得到化合物21；
b4)步骤b3)所得化合物21的硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物22；
b5)步骤b4)得到的化合物22与权利要求11所述步骤a3)得到的化合物6和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到所述式(iii)所示结构的化合物。
14.一种制备权利要求8所述的化合物的方法，步骤包括：
e1)制备标记前体化合物：
将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)与哌嗪(化合物13)在1,4-二氧六环溶液中加热至110-120℃搅拌1-2h，得到化合物14；催化氢化化合物14的硝基得到化合物23；化合物23与权利要求11所述步骤a3)得到的化合物6和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到标记前体化合物29；
e2)放射性标记：
采用kryptofix2.2.2./[18f]kf/k2co3复合物对步骤e1)得到的所述标记前体化合物29进行18f-亲核取代氟化，得到式(iv)所示结构的f-18标记的靶向fak化合物。
15.一种制备权利要求9所述的化合物的方法，步骤包括：
f1)制备标记前体化合物：
根据权利要求13所述步骤b1)-b2)方法制备得到化合物20；催化氢化化合物20的硝基，得到化合物31；将权利要求11所述步骤a2)得到的化合物4与2,4,5-三氯嘧啶在碱性条件下于80～90℃下搅拌反应4～6h，得到化合物6a；化合物31与化合物6a和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到标记前体化合物32；
f2)放射性标记：
采用kryptofix2.2.2./[18f]kf/k2co3复合物对步骤f1)得到的所述标记前体化合物32进行18f-亲核取代氟化，得到式(v)所示结构的f-18标记的靶向fak化合物。
16.权利要求1-10所述的化合物在制备肿瘤治疗药物或肿瘤诊断药物中的应用，其特征在于：所述的肿瘤治疗药物是肿瘤细胞生长抑制剂或胸膜间皮瘤等罕见病瘤体的抑制剂分子；所述的肿瘤诊断药物是肿瘤早期诊断显像剂。
技术总结