本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种连续化生产pexidartinib的合成方法。
背景技术：
pexidartinib(plx-3397)(结构如式ⅰ所示)是一种有效的，具有口服活性的、选择性atp-竞争性的集落刺激因子1(csf1r或m-csfr)和c-kit抑制剂，具有抗肿瘤活性。于2019年被fda批准用于治疗腱鞘巨细胞瘤(tgct)。腱鞘巨细胞瘤(tgct)是一种罕见的失能性肿瘤。pexidartinib是治疗tgct的第一个也是唯一的获批疗法。
tgct是一种可能具有局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤。它会影响滑膜线关节、滑囊及腱鞘，导致肿胀、疼痛、僵硬及受影响关节或四肢运动能力降低。目前对tgct的主要疗法是通过手术来切除肿瘤。然而，对于复发、难治或弥漫性肿瘤患者来说，肿瘤更难清除，而且手术疗法不一定会改善症状。对严重患者进行多次手术可能导致关节严重损伤，造成失能性功能损伤，降低患者生活质量甚至导致他们需要考虑截肢。
pexidartinib(plx-3397)虽然已经获得了fda的批准上市，但是其合成方法确非常少，目前只有以下三种方法：
(1)由daiichisankyocompany报道的路线，如下反应式1所示。这条路线存在如下问题：①原料化合物3非常昂贵。②由化合物4合成化合物5需要-78℃的低温，且用到非常危险的试剂丁基锂，非常不适合大量生产的需求。③化合物8的产率比较低。④整条路线中多步中的产物纯化都是需要层析柱，非常昂贵和浪费溶剂。
(2)2016年专利wo2016179412a1中报道了一条新的合成路线，如反应式2所示。此路线提供了一个比第一条路线更经济的路线。步骤较短，且收率较高。但是还是存在以下问题：①原料化合物3、化合物7和化合物9非常昂贵，尤其是化合物9，非常不易在市场上买到，使生成成本非常之高。②此路线中有两步都要用到大量的三氟乙酸，大量废酸的产生，非常不利于环境保护。
(3)最近，synthesis上报道了一条全新的合成路线，如反应式3所示。此路线共4步，总收率可以达到49％。虽然此方法对上述的两种方法进行了非常大的改进，但是，还是存在如下不足：①化合物13的合成需要用到乙烯基溴化镁(化合物14)，是比较危险的试剂。②化合物18的合成，需要昂贵的钯催化剂，使生产成本较高，且非常容易造成重金属钯的残留，为了达到原料药的要求，需要进行除钯流程，又增加了生产成本。
为解决上述问题，本发明旨在提出一种新的合成路线，以低成本、高收率、高纯度和高环保性制得pexidartinib。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供一种连续化生产pexidartinib的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全，易于提纯的优点。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种连续化生产pexidartinib的合成方法，反应方程式为：
其中：
s1：首先在反应溶剂中，原料1和原料2在添加剂和催化剂的作用下，发生烷基化反应生成烷基化中间体；以及，
s2：在反应溶剂中，步骤s1得到的所述烷基化中间体与原料3在碱的作用下，发生氨基取代反应生成pexidartinib。
优选地，步骤s1中所述的反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜、氧化银或碳酸银，所述的催化剂为碘化钠或碘化钾；步骤s2中所述反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
进一步优选地，步骤s1中所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜或氧化银，所述的催化剂为碘化钠或碘化钾，催化剂与原料1的摩尔比为0.1:1.0～0.3:1.0，原料2与原料1的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0，添加剂与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，所述的反应温度为60～120℃，优选80～110℃；步骤s2中所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的碱为碳酸钠或碳酸钾，原料3与原料1的摩尔比为0.9:1.0～1.5:1.0，碱与原料1的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为60～120℃，优选80～120℃。
更优选地，步骤s1中催化剂与原料1的摩尔比为0.2:1.0～0.3:1.0，原料2与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，添加剂与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0，所述的反应温度为100℃。
更优选地，步骤s2中原料3与原料1的摩尔比为1.2:1.0～1.5:1.0，碱与原料1的摩尔比为1.2:1.0～2.0:1.0，所述反应温度为120℃。
本发明提供了一种具体的连续化生产pexidartinib的合成方法，步骤如下：
步骤s1：在惰性气体保护下，将原料1溶解到反应溶剂1，4-二氧六环中，依次加入碘化钾、氧化银，在氮气氛围下，将反应溶液加热到100℃，然后将原料2溶于1,4-二氧六环中，滴加到反应体系中，滴加时间为1小时，反应6～8小时；hplc检测反应完全，然后此反应液直接用于下一步反应；其中，各反应物的当量比为：原料1：原料2：碘化钾：氧化银＝1.0:1.1:0.2:1.2；
步骤s2：将原料3溶解于1,4-二氧六环中，将碳酸钾溶解在水中，然后将步骤s1反应得到的反应液升温到120℃，之后向所述反应液中同时滴加原料3和碳酸钾水溶液，滴加时间为0.5～2小时，滴加完后再搅拌反应4～6小时，hplc检测烷基化中间体消失后，反应液先过滤，然后将滤液减压蒸馏，将1,4-二氧六环回收，向浓缩后的反应液中加入乙酸乙酯，分层后得到的有机相分离，有机相经干燥、旋干，旋干物用乙醇：水＝1:2的溶剂进行重结晶，得到产品pexidartinib，其中，各反应物的当量比为：原料3:碳酸钾:原料1＝1.2:1.5:1.0。
本发明提供的连续化生产pexidartinib的合成方法，分两步进行：
第一步：在反应溶剂中，原料1和原料2在添加剂和催化剂的作用下，发生烷基化反应生成烷基化中间体。
进一步的，所述的反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜、氧化银或碳酸银，所述的催化剂为碘化钠或碘化钾。
优选的，所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜或氧化银，所述的催化剂为为碘化钠或碘化钾，催化剂与原料1的摩尔比为0.1:1.0～0.3:1.0，原料2与原料1的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0，添加剂与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，所述的反应温度为60～120℃，优选80～110℃。
更优选的，催化剂与原料1的摩尔比为0.2:1.0～0.3:1.0，原料2与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，添加剂与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0，所述的反应温度为100℃。
最优选的，在氮气等惰性气体保护下，将原料1溶解到反应溶剂1，4-二氧六环中，依次加入碘化钾、氧化银，在氮气氛围下，将反应溶液加热到100℃，然后将原料2溶于适量的1,4-二氧六环中，滴加到反应体系，滴加时间为1小时，反应6～8小时；hplc检测反应完全，然后此反应液直接用于下一步反应单元；其中，各反应物的当量比为：原料1：原料2：碘化钾：氧化银＝1.0:1.1:0.2:1.2。
第二步：在反应溶剂中，上步的烷基化中间体直接与原料3，在碱的作用下，发生氨基取代反应生成pexidartinib。
进一步的，所述反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
优选的，所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的碱为碳酸钠或碳酸钾,原料3与原料1的摩尔比为0.9:1.0～1.5:1.0，碱与原料1的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为60～120℃，优选80～120℃。
更优选的，原料3与原料1的摩尔比为1.2:1.0～1.5:1.0，碱与原料1的摩尔比为1.2:1.0～2.0:1.0，所述反应温度为120℃。
最优选的，将原料3溶解到少量1,4-二氧六环中，将碳酸钾溶解在适量的水中，然后将上一步的反应体系升温到120℃，同时滴加原料3和碳酸钾水溶液，滴加时间为0.5～2小时，滴加完后再搅拌反应4～6小时，hplc检测烷基化中间体消失后，反应液先过滤，然后将滤液减压蒸馏，将大部分1,4-二氧六环回收套用，向浓缩后的反应液加入乙酸乙酯，有机相经干燥、旋干，用乙醇：水＝1:2重结晶得产品pexidartinib，其中，各反应物的当量比为：原料3:碳酸钾:原料1＝1.2:1.5:1.0。
本发明通过大量的实验和机理研究，选用市场上便宜易得的5-氯-7-氮杂吲哚和2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，经5-氯-7-氮杂吲哚的烷基化反应，高收率得到烷基化中间体，此中间体不需纯化，直接连续化进行到下一步反应单元，与另一个市场上便宜易得的原料3-氨甲基-6-(三氟甲基)吡啶发生氨基取代反应，得到目标产物pexidartinib。本发明首次发明经过两步的连续化生产的方法，以总收率可达到78.8％的工艺，实现了pexidartinib的低成本、高收率、高纯度和高环保性的合成。本发明采用的方法条件温和，易于控制，且反应溶剂可以回收循环利用，大大减少了环境污染和生产成本，对pexidartinib这个药品的工业化生产具有重要意义。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
pexidartinib的结构式为：
反应方程式为：
通过以下方法合成：
在氮气等惰性气体保护下，将原料1(15.2g，1.0eq)溶解到反应溶剂1，4-二氧六环中120ml，依次加入碘化钾(3.32g，0.2eq)、氧化银(27.7g，1.2eq)，在氮气氛围下，将反应溶液加热到100℃，然后将原料2(17.8g，1.1eq)溶于30ml的1,4-二氧六环中，滴加到反应体系，滴加时间为1小时，反应8小时；hplc检测反应完全，然后此反应液直接用于下一步反应单元。
将原料3(21.1g，1.2eq)溶解到30ml1,4-二氧六环中，将碳酸钾(20.6g，1.5eq)溶解在30ml的水中，然后将上一步的反应体系升温到120℃，同时滴加原料3溶液和碳酸钾水溶液，滴加时间为2小时，滴加完后再搅拌反应6小时，hplc检测烷基化中间体消失后，反应液先趁热过滤，然后将滤液减压蒸馏，将大部分1,4-二氧六环(150ml)回收套用，向浓缩后的反应液加入乙酸乙酯200ml，饱和食盐水洗涤一遍，有机相经干燥、旋干，用乙醇：水＝1:2重结晶得产品pexidartinib，32.5g，收率78％。1hnmr(400mhz，dmso-d6):δ＝11.62(s,1h),8.71(s,1h),8.15(d,j＝2.0hz,1h),7.96-7.94(m,3h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.33(d,j＝1.6hz,1h),7.31(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.11(t,j＝6.0hz,1h),6.48(d,j＝8.8hz,1h),4.55(d,j＝6.0hz,2h),3.82(s,2h)。
实施例2
pexidartinib的结构式为：
反应方程式为：
通过以下方法合成：
在氮气等惰性气体保护下，将原料1(15.2g，1.0eq)溶解到反应溶剂1，4-二氧六环中120ml，依次加入碘化钠(4.5g，0.3eq)、氧化银(27.7g，1.2eq)，在氮气氛围下，将反应溶液加热到100℃，然后将原料2(17.0g，1.05eq)溶于30ml的1,4-二氧六环中，滴加到反应体系，滴加时间为1小时，反应8小时；hplc检测反应完全，然后此反应液直接用于下一步反应单元。
将原料3(21.1g，1.2eq)溶解到30ml1,4-二氧六环中，将碳酸钠(26.5g，2.5eq)溶解在50ml的水中，然后将上一步的反应体系升温到120℃，同时滴加原料3溶液和碳酸钾水溶液，滴加时间为2小时，滴加完后再搅拌反应6小时，hplc检测烷基化中间体消失后，反应液先趁热过滤，然后将滤液减压蒸馏，将大部分1,4-二氧六环(150ml)回收套用，向浓缩后的反应液加入乙酸乙酯200ml，饱和食盐水洗涤一遍，有机相经干燥、旋干，用乙醇：水＝1:2重结晶得产品pexidartinib，29.7g，收率71.2％。
实施例3
pexidartinib的结构式为：
反应方程式为：
通过以下方法合成：
在氮气等惰性气体保护下，将原料1(1.52kg，1.0eq)溶解到反应溶剂1，4-二氧六环中12l，依次加入碘化钾(332g，0.2eq)、氧化银(2.77kg，1.2eq)，在氮气氛围下，将反应溶液加热到100℃，然后将原料2(1.78kg，1.1eq)溶于3l的1,4-二氧六环中，滴加到反应体系，滴加时间为1小时，反应8小时；hplc检测反应完全，然后此反应液直接用于下一步反应单元。
将原料3(2.11kg，1.2eq)溶解到3l1,4-二氧六环中，将碳酸钾(2.06kg，1.5eq)溶解在3l的水中，然后将上一步的反应体系升温到120℃，同时滴加原料3溶液和碳酸钾水溶液，滴加时间为2小时，滴加完后再搅拌反应5小时，hplc检测烷基化中间体消失后，反应液先趁热过滤，然后将滤液减压蒸馏，将大部分1,4-二氧六环(15l)回收套用，向浓缩后的反应液加入乙酸乙酯20l，饱和食盐水洗涤一遍，有机相经干燥、旋干，用乙醇：水＝1:2重结晶得产品pexidartinib，3.3kg，收率78.8％，hplc纯度99.8％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。
1.一种连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，反应方程式为：
其中：
s1：首先在反应溶剂中，原料1和原料2在添加剂和催化剂的作用下，发生烷基化反应生成烷基化中间体；以及，
s2：在反应溶剂中，步骤s1得到的所述烷基化中间体与原料3在碱的作用下，发生氨基取代反应生成pexidartinib。
2.根据权利要求1所述的连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，步骤s1中所述的反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜、氧化银或碳酸银，所述的催化剂为碘化钠或碘化钾；步骤s2中所述反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
3.根据权利要求1或2所述的连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，步骤s1中所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜或氧化银，所述的催化剂为碘化钠或碘化钾，催化剂与原料1的摩尔比为0.1:1.0～0.3:1.0，原料2与原料1的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0，添加剂与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，所述的反应温度为60～120℃，优选80～110℃；步骤s2中所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的碱为碳酸钠或碳酸钾，原料3与原料1的摩尔比为0.9:1.0～1.5:1.0，碱与原料1的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为60～120℃，优选80～120℃。
4.根据权利要求3所述的连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，步骤s1中催化剂与原料1的摩尔比为0.2:1.0～0.3:1.0，原料2与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，添加剂与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0，所述的反应温度为100℃。
5.根据权利要求3所述的连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，步骤s2中原料3与原料1的摩尔比为1.2:1.0～1.5:1.0，碱与原料1的摩尔比为1.2:1.0～2.0:1.0，所述反应温度为120℃。
6.根据权利要求3所述的连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，步骤s1：在惰性气体保护下，将原料1溶解到反应溶剂1，4-二氧六环中，依次加入碘化钾、氧化银，在氮气氛围下，将反应溶液加热到100℃，然后将原料2溶于1,4-二氧六环中，滴加到反应体系中，滴加时间为1小时，反应6～8小时；hplc检测反应完全，然后此反应液直接用于下一步反应；其中，各反应物的当量比为：原料1：原料2：碘化钾：氧化银＝1.0:1.1:0.2:1.2；
步骤s2：将原料3溶解于1,4-二氧六环中，将碳酸钾溶解在水中，然后将步骤s1反应得到的反应液升温到120℃，之后向所述反应液中同时滴加原料3和碳酸钾水溶液，滴加时间为0.5～2小时，滴加完后再搅拌反应4～6小时，hplc检测烷基化中间体消失后，反应液先过滤，然后将滤液减压蒸馏，将1,4-二氧六环回收，向浓缩后的反应液中加入乙酸乙酯，分层后得到的有机相分离，有机相经干燥、旋干，旋干物用乙醇：水＝1:2的溶剂进行重结晶，得到产品pexidartinib，其中，各反应物的当量比为：原料3:碳酸钾:原料1＝1.2:1.5:1.0。
技术总结