本发明涉及一种生产用于支气管扩张剂的甲基黄嘌呤衍生物的方法，具体地说涉及一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
多索茶碱具有较强的平喘作用，是扩张支气管的新药，商品名为anismar，于1988年在意大利上市。多索茶碱的安全性明显高于茶碱及氨茶碱，是替代茶碱类药物的新一代甲基黄嘌呤衍生物。多索茶碱在临床上用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗，其作用机制为通过抑制多种炎症介质、细胞因子的释放，控制呼吸道慢性炎症的发展；抑制呼吸道平滑肌细胞内磷酸二醋酶激活蛋白酶a及g，从而降低细胞内ca2 的浓度和呼吸道张力。此外，多索茶碱松弛支气管平滑肌作用是氨茶碱的1～15倍，而且起效快，仅需30min，药效持续时间长达12h。
多索茶碱，中文化学名称为1，3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2-基)甲基-3，7-二氢-1h-嘌呤-2，6-二酮，化学结构式如下：
其基本理化性质为：白色结晶性粉末；无臭。本品在乙醇或三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，在乙醚中几乎不溶；在氢氧化钾溶液或氨溶液中易溶，熔点为142～145℃。
关于本品合成工艺，现有公知技术有：
专利文献1：cn108840872
专利文献2：cn105037361
专利文献3：cn105418612
专利文献4：cn105237538
专利文献5：cn103554110
专利文献6：cn102936248
专利文献7：cn110642858
专利文献8：ital.appl.,2002to0465
专利文献9：cn1106404
专利文献10：us4187308
非专利文献1：多索茶碱的合成工艺研究，齐齐哈尔大学学报，2002，18(04)
非专利文献2：平喘镇咳药多索茶碱的合成，中国医药工业杂志，1995(09)。
我公司於2013年汇总了现有技术文献，经过多方面实践，最终选择了一条产业化的生产工艺并研究了2年，期间不停地优化，形成了目前的产业化工艺。
我公司是专业生产多索茶碱原料药生产商之一，於2014年向国家药品审评中心提出注册申请，2016年生产批件下来，然后在gmp条件下组织了数百次的生产，在常年生产该品种的过程中积累了丰富的生产经验，也认识到了本品产业化生产的局限性，尤其来自于环保的压力，产生大量的废溶剂，如无法回收的废dmf及废乙醇，每年产生数百吨的三废，只能委托有资质的公司来处理本生产带来的部分三废。总之，存在的弊端有：1)生产周期长，反应时间长，后处理浓缩溶剂时间长；2)粗品质量不稳定，粗品杂质严重超标需返工；3)粗品需不停打浆除杂才勉强使产品达到最低质量标准要求；4)生产效率低下，溶剂量大导致反应容器不停增大；5)成本高，使用溴代侧链购买时质量不稳定。以下是我公司正常产业化的工艺：
当今，仿制药一致性评价对原料的要求极其严格，同时，对产业化的原料生产环评提出了严重的挑战。为此，本申请人对现有工艺进行调整，创造性地改进了目前的生产工艺并进行了试生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足，提供一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法。它以高收率高纯度得到了多索茶碱，其中多索茶碱异构体杂质及起始原料茶碱杂质残留均控制在0.001％以下，其它杂质均未检出，且无溴化物的产生，可作为工业化方法加以大规模生产。
本发明提供的总体技术方案流程如下：
一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，它包括以下步骤：
a、i(多索茶碱粗品)的制备：
茶碱与氯乙醛三聚物及乙二醇在相转移催化剂与碱性条件下进行缩合反应，反应完毕，经稍微冷却，除盐，析晶，过滤，干燥即得i(多索茶碱粗品)；
b、ⅰ的精制：
ⅰ的粗品用醇类-水混合溶剂精制即得多索茶碱(ⅰ)。
作为本发明，其中步骤a反应中相转移催化剂选自聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量以茶碱为基准1％～2％(w/w)；
作为本发明，其中步骤a反应中碱性条件选自碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钠，其用量以茶碱为基准为1:1.2～1.5(mol/mol)；
作为本发明，其中步骤a反应为无溶剂；
作为本发明，其中步骤a反应温度为170～190℃；
作为本发明，其中步骤a除盐溶剂使用95％乙醇，其用量为1:3～4(w/v)，同时，反应完毕，体系稍微冷却的温度为70～80℃，这时候加入除盐溶剂很容易过滤除盐；
作为本发明，其中步骤b的溶剂为95％乙醇。
本发明与现有技术相比，有显著的优点：
a)采用茶碱与氯乙醛三聚物及乙二醇-为最基础价廉易得的起始原料，合成的原料成本低；
b)安全环保，整个工艺，操作极其简单高效，反应为无溶剂，后处理及精制涉及的溶剂仅为无水乙醇，且容易回收，回收率>85％以上，产生的三废极少；
c)生产周期短，由以前的5天缩短至1天，且节约了大量的生产设备了劳动力；
d)产品纯度高，仅需一次精制就可以达到≥99.9％，总杂小于0.1％，远远小于目前我公司内控的申报标准≤1％；
e)反应避免了dmf及碘化钾的使用，减少了长时间蒸馏的废气污染及产品颜色的不合格返工。
附图说明
图1本发明多索茶碱的氢谱
图2本发明多索茶碱的碳谱
图3本发明多索茶碱的有关物质专属性定位hplc图
图4本发明多索茶碱的hplc图
图5市售多索茶碱参比制剂的hplc图
图6我公司目前生产工艺的多索茶碱hplc图
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例一：多索茶碱的制备
a、多索茶碱粗品的制备：
茶碱182kg(1000mol)、氯乙醛三聚物235kg(1000mol)及乙二醇93kg(1500mol)加入到1000l反应釜中，搅拌均匀，加入碳酸钠128kg(1200mol)，再搅拌均匀，加入1.82kg聚乙二醇400，搅拌下缓慢升温至180～190℃，反应4h，tlc(乙酸乙酯-甲醇(10:1))鉴别反应终点，反应完毕，缓慢降温至70～80℃，此时加入95％乙醇5500l，搅拌均匀后离心，滤液室温静置2h后离心，70～75℃鼓风干燥4h，即得233.4kg白色固体，收率87.1％。
b、多索茶碱的精制：
多索茶碱的粗品233kg，95％乙醇932l，针用活性炭900g，加热回流20min，趁热过滤，滤液冷却至0～5℃析晶2h，离心，适量95％乙醇洗涤，65～70℃下鼓风干燥3h，得白色结晶性粉末多索茶碱214.5kg，收率92.1％，mp：143.2～144.1℃，hplc纯度99.9％。
实施例二：多索茶碱的制备
a、多索茶碱粗品的制备：
茶碱182kg(1000mol)、氯乙醛三聚物235kg(1000mol)及乙二醇93kg(1500mol)加入到1000l反应釜中，搅拌均匀，加入碳酸钾165.6kg(1200mol)，再搅拌均匀，加入1.82kg聚乙二醇400，搅拌下缓慢升温至180～190℃，反应4h，tlc(乙酸乙酯-甲醇(10:1))鉴别反应终点，反应完毕，缓慢降温至70～80℃，此时加入95％乙醇5500l，搅拌均匀后离心，滤液室温静置2h后离心，70～75℃鼓风干燥4h，即得237.6kg白色固体，收率88.6％。
b、多索茶碱的精制：
多索茶碱的粗品237kg，95％乙醇940l，针用活性炭900g，加热回流20min，趁热过滤，滤液冷却至0～5℃析晶2h，离心，适量95％乙醇洗涤，65～70℃下鼓风干燥3h，得白色结晶性粉末多索茶碱216kg，收率91.1％，mp：143.5～144.7℃，hplc纯度99.9％。
实施例三：多索茶碱的制备
a、多索茶碱粗品的制备：
茶碱182kg(1000mol)、氯乙醛三聚物235kg(1000mol)及乙二醇93kg(1500mol)加入到1000l反应釜中，搅拌均匀，加入碳酸钠128kg(1200mol)，再搅拌均匀，加入1.9kg聚乙二醇600，搅拌下缓慢升温至170～180℃，反应4h，tlc(乙酸乙酯-甲醇(10:1))鉴别反应终点，反应完毕，缓慢降温至70～80℃，此时加入95％乙醇5800l，搅拌均匀后离心，滤液室温静置2h后离心，70～75℃鼓风干燥4h，即得240kg白色固体，收率89.5％。
b、多索茶碱的精制：
多索茶碱的粗品240kg，95％乙醇950l，针用活性炭950g，加热回流20min，趁热过滤，滤液冷却至0～5℃析晶2h，离心，适量95％乙醇洗涤，65～70℃下鼓风干燥3h，得白色结晶性粉末多索茶碱221kg，收率92.08％，mp：142.7～143.5℃，hplc纯度99.9％。
实施例四：多索茶碱的制备
a、多索茶碱粗品的制备：
茶碱182kg(1000mol)、氯乙醛三聚物235kg(1000mol)及乙二醇93kg(1500mol)加入到1000l反应釜中，搅拌均匀，加入碳酸钾207kg(1500mol)，再搅拌均匀，加入1.82kg聚乙二醇600，搅拌下缓慢升温至180～190℃，反应4h，tlc(乙酸乙酯-甲醇(10:1))鉴别反应终点，反应完毕，缓慢降温至70～80℃，此时加入95％乙醇5500l，搅拌均匀后离心，滤液室温静置2h后离心，70～75℃鼓风干燥4h，即得242kg白色固体，收率90.2％。
b、多索茶碱的精制：
多索茶碱的粗品240kg，95％乙醇960l，针用活性炭960g，加热回流20min，趁热过滤，滤液冷却至0～5℃析晶2h，离心，适量95％乙醇洗涤，65～70℃下鼓风干燥3h，得白色结晶性粉末多索茶碱225kg，收率993.75％，mp：143.9～144.8℃，hplc纯度99.9％。
对比实施例：公司目前多索茶碱的生产
向反应釜中加入茶碱80kg、dmf5281kg，升温至110℃±5℃搅拌溶解，依次加入碳酸钾40kg，溴代乙醛缩乙二醇88kg，碘化钾8kg，反应12h时开始取样tlc检测，反应完全后，停止反应。将反应液冷却至90±5℃。趁热抽滤。滤饼用40℃的dmf(80kg)洗涤一次，合并滤液和洗涤液。将溶液加入反应釜中，90±5℃减压(-0.08～-0.1mpa)蒸干dmf。向反应釜中加入95％乙醇136kg搅拌10min，放出物料。抽滤，得多索茶碱湿品。将湿品于65±5℃条件下减压(-0.08～-0.1mpa)干燥4h，得多索茶碱粗品。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
1.一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，它包括以下步骤：
a、i（多索茶碱粗品）的制备：
茶碱与氯乙醛三聚物及乙二醇在相转移催化剂与碱性条件下进行缩合反应，反应完毕，经稍微冷却，除盐，析晶，过滤，干燥即得i（多索茶碱粗品）；
b、ⅰ的精制：
ⅰ的粗品用醇类-水混合溶剂精制即得多索茶碱（ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，其特征在于步骤a反应中相转移催化剂为聚乙二醇400或聚乙二醇600。
3.根据权利要求1所述的一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，其特征在于步骤a反应中碱性条件为碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，其特征在于步骤a反应为无溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，其特征在于步骤a反应温度为170～190℃。
6.根据权利要求1所述的一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，其特征在于步骤a反应完毕，体系稍微冷却的温度为70～80℃。
7.根据权利要求1所述的一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，其特征在于步骤a除盐溶剂使用95%乙醇，其用量为1:3～4（w/v）。
8.根据权利要求2所述的一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，其特征在于步骤a反应中相转移催化剂的用量为1%～2%（w/w）。
9.根据权利要求3所述的一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，其特征在于步骤a反应中碱性条件碳酸钠或碳酸钾的用量为1:1.2～1.5（mol/mol）。
10.根据权利要求1所述的一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，其特征在于步骤b的溶剂为95%乙醇。
技术总结