本发明涉及药物合成
技术领域：
，尤其涉及一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法。
背景技术：
：盐酸伐昔洛韦(valacyclovirhydrochloride)是抗感染类抗病毒药物阿昔洛韦的前体药物。盐酸伐昔洛韦口服后吸收迅速并分解为l-缬氨酸和阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，抑制了病毒dna合成，显示抗病毒作用。盐酸伐昔洛韦用于治疗水痘带状疱疹及i型，ii型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染；对单纯性疱疹病毒i型和ii型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％，对水痘带状疱疹病毒也有很高的疗效。glaxo公司首先以阿昔洛韦-l-缬氨酸酯作为阿昔洛韦前药上市销售，商品名为valtrex，中文名为盐酸伐昔洛韦。化学名：l-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9h-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯盐酸盐。英文名称：2-[(2-amino-1，6-dihydro-6-oxo-9hpurin-9-yl)methoxy]ethyll-valinatehydrochloride。l-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9h-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯是制备盐酸伐昔洛韦的关键中间体，由cbz-l-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9h-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯氢化得到，然后与盐酸反应得到盐酸伐昔洛韦，其化学反应结构式如下：专利“cn106632335a”公开了一种制备盐酸伐昔洛韦的方法，路线中涉及其中间体的制备。以cbz(boc)-l-伐昔洛韦为原料，以甲酸和甲酸钠为氢源，乙醇为溶剂，聚乙烯亚胺-钯为催化剂，于65-75℃反应2-3小时。后处理需盐酸调ph和加活性炭脱色，过滤后再补加乙醇进行结晶。化学反应式如下：专利“cn102584825b”以cbz-l-伐昔洛韦为原料，以醇和水为混合溶剂，加入盐酸，以氢气为氢源，钯炭催化加氢10小时，得到粗品盐酸伐昔洛韦。因加入盐酸使得钯炭会被过度消耗，需要多次补加，消耗量大。且有可能使得重金属残留。化学反应式如下：以上制备盐酸伐昔洛韦和其中间体的过程中，还原剂是氢气或者强酸并且用量大，操作繁琐安全隐患大；并且生产过程中对负载型钯催化剂消耗过大，可能存在重金属残留，后处理比较麻烦，且反应时间比较长；同时大规模生产存在安全隐患的危险。技术实现要素：为克服现有技术中存在的以下问题，现有制备方法操作过程繁琐，收率低，大规模生产存在贵金属催化剂消耗过大；本发明提供了一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一、将cbz-l-伐昔洛韦加入到有机溶剂a中形成悬浮浆料，再加入负载型贵金属催化剂进行搅拌得到混合浆料；步骤二、将步骤一的混合浆料和氢气通入到微通道反应器内进行反应，对反应结束后的反应液进行过滤得到滤液；步骤三、将步骤二滤液浓缩干后加入有机溶剂b；步骤四、将步骤三得到的混合物料冷却到一定温度，随后滴加浓盐酸进行搅拌，然后升温溶清，再冷却析晶；步骤五、将步骤四析晶后得到的物料进行抽滤，抽滤干后使用有机溶剂b进行泡洗，再次抽滤干，将类白色物料进行干燥，最后得到盐酸伐昔洛韦。在此基础上，所述步骤一中有机溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺、乙酸丁酯、乙酸乙酯中的一种或多种；在此基础上，所述cbz-l-伐昔洛韦与溶剂a的质量比为0.03～0.15：1。在此基础上，所述步骤二中反应温度为90～150℃。在此基础上，所述步骤二中氢气与cbz-l-伐昔洛韦摩尔比为1.2～2:1。在此基础上，所述步骤三有机溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，所述步骤三有机溶剂b与cbz-l-伐昔洛韦质量比为3～8:1。在此基础上，所述步骤四中冷却温度为0～10℃。在此基础上，所述步骤四所述浓盐酸用量和cbz-l-伐昔洛韦质量比为1:3～4.5。在此基础上，所述步骤二中反应压力为0.5～1mpa。在此基础上，所述步骤一中的负载型贵金属催化剂为钯炭。与现有技术相比，本发明的有益效果是：1、本发明在氢化反应及后处理浓缩过程中，因体系中含水量非常少，减少了产生水解产物阿昔洛韦的可能性；氢化反应过程中钯碳不与盐酸接触，大大减少了钯炭的消耗，钯炭易于回收套用，产品中的重金属残留也大大降低。2、本发明在加氢还原过程中以氢气作为还原剂，在炭负载贵金属钯催化作用下，在固-液-气三项混合的条件下，进行了高温高压反应，减少了氢气用量，确保了制备过程的安全。3、本发明采用n,n-二甲基甲酰胺、乙酸丁酯、乙酸乙酯中任意一种作为有机溶剂a，能够大大提高反应温度；提高了产品纯度和收率，经济效益高；并且缩短了物料在反应器内的反应停留时间(从传统釜式反应的20小时缩至反应停留时间时间不足70秒)；实现了钯炭回收和多次套用，克服了釜式反应过程中的操作不安全，反应不充分等缺点。具体实施方式以下是实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例1本实施例中的微通道反应器一包括预热模块1、预热模块2、反应模块组1和降温淬灭模块1，预热模块1与预热模块2并联设置，预热模块1、预热模块2均与反应模块组1串联连接，反应模块组1的另一端与降温淬灭模块1串联连接。1、将120g的cbz-l-伐昔洛韦投入到1080ml的n,n-二甲基甲酰胺中，搅拌形成悬浮浆料；2、称取6g钯炭(钯占催化剂总质量的5％)，加入至浆料中搅拌充分搅拌得到混合物为物料a；3、将物料a用物料泵a以30g/min输送至预热模块1进行预热；4、将氢气用流量计b控制以219ml/min输送至预热模块2进行活化；5、将步骤3和步骤4处理后的物料a和氢气通入反应模块组1中反应，其中cbz-l-伐昔洛韦和氢气摩尔比为1:1.5，反应温度为120℃，降温淬灭模块1温度为25℃；反应压力1mpa，停留时间69s；6、对反应结束后的反应液进行收集，并进行过滤处理得到滤液，滤液中物料的纯度为99.83％(hplc)。滤液浓缩干加入甲醇搅拌，低温加入浓盐酸，然后升温溶清，降温析晶后，过滤，滤饼用甲泡洗，抽滤烘干得纯品盐酸伐昔洛韦。纯品钯残留＜3ppm；阿昔洛韦＝0.253％；回收钯碳中的钯含量4.8％。实施例2本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤1中的溶剂a为乙酸丁酯，cbz-l-伐昔洛韦用量30g；本实施例步骤2中钯炭用量1.5g；本实施例4中气体流量66ml/min；过滤所得滤液中物料的纯度为99.53％(hplc)。实施例3本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤1中的溶剂a为乙酸乙酯，cbz-l-伐昔洛韦用量50g；本实施例步骤2中钯炭用量3g；本实施例4中气体流量为110ml/min；过滤所得滤液中物料的纯度为99.65％(hplc)。实施例4本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤5中的反应温度为80℃，过滤所得滤液中物料的纯度为86.83％(hplc)。实施例5本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤5中的反应温度为90℃，过滤所得滤液中物料的纯度为93.76％(hplc)。实施例6本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤5中的反应温度为110℃，过滤所得滤液中物料的纯度99.63％(hplc)。实施例7本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤5中的反应温度为140℃，过滤所得滤液中物料的纯度99.85％(hplc)。由实施例1到实施例3可知，有机溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺、乙酸丁酯、乙酸乙酯中的任意一种，对产物的纯度影响不大，可根据具体的情况选择有机溶剂a；同时由实施例1、实施例4和实施例5温度对滤液中物料纯度的影响比较大，随着温度的减低所得滤液中物料的纯度降低，当温度低于80℃时，温度过低导致原料有剩余。由实施例7可知，温度过高所得滤液中物料的纯度没有明显提高，且温度越高能耗越大。实施例8本实施例与实施例1不同在于：本实施例中步骤2的钯炭通过10次套用，过滤所得滤液中物料的纯度见下表：催化剂套用次数温度(℃)反应压力(mpa)纯度(％)1120199.832120199.813120199.794120199.825120199.786120199.807120199.778120199.769120199.7910120199.75由上表可知，钯炭套用10次后活性依然很高，能够保证滤液中物料的纯度>99.7％，并且保证收率。对比例1高压釜式生产盐酸伐昔洛韦的方法：向1l高压反应釜中加入334g甲醇，搅拌投入20g的cbz-l-伐昔洛韦，投入1g钯炭(干基)，加入0.5mol/kg盐酸100g，氮气多次置换空气后通入氢气，反应温度30℃，反应压力0.15mpa，反应20小时，反应毕氮气置换氢气，过滤，钯炭少量甲醇洗涤(下次套用需适量补加)，氨水调ph约4左右，浓缩制得盐酸伐昔洛韦粗品纯度99.46％(hplc)。粗品加入甲醇重结晶，烘干得纯品，金属钯残留含量＜10ppm，阿昔洛韦含量＝1.292％，回收钯碳中的钯含量4.6％。通过本发明实施例1-实施例3和对比例1对比：传统高压氢化反应中，反应前需用氮气置换空气，反应后需多次氮气置换氢气，操作繁琐，氢气使用量过大，长时间生产不安全，并且有潜在安全隐患；同时反应中加入盐酸，钯炭消耗过大，需每次补加，且有可能产品中有重金属残留。而本发明利用微通道反应器反应，大大缩短了物料在反应器内的反应停留时间(从传统釜式反应的20小时缩至反应停留时间不足70秒)；降低了钯炭用量，实现了钯炭回收和多次套用；并且相比高压釜式反应没有使用盐酸，降低了重金属残留的可能性。上述说明示出并描述了本发明的优选实施例，如前所述，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、将cbz-l-伐昔洛韦加入到有机溶剂a中形成悬浮浆料，再加入负载型贵金属催化剂进行搅拌得到混合浆料；
步骤二、将步骤一的混合浆料和氢气通入到微通道反应器内进行反应，对反应结束后的反应液进行过滤得到滤液；
步骤三、将步骤二滤液浓缩干后加入有机溶剂b；
步骤四、将步骤三得到的混合物料冷却到一定温度，随后滴加浓盐酸进行搅拌，然后升温溶清，再冷却析晶；
步骤五、将步骤四析晶后得到的物料进行抽滤，抽滤干后使用有机溶剂b进行泡洗，再次抽滤干，将类白色物料进行干燥，最后得到盐酸伐昔洛韦。
2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤一中有机溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺、乙酸丁酯、乙酸乙酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：所述cbz-l-伐昔洛韦与溶剂a的质量比为0.03～0.15：1。
4.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤二中反应温度为90～150℃。
5.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤二中氢气和cbz-l-伐昔洛韦摩尔比为1.2～2:1。
6.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤三有机溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，所述步骤三有机溶剂b与cbz-l-伐昔洛韦质量比为3～8:1。
7.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦中间体的方法，其特征在于：所述步骤四中冷却温度为0～10℃。
8.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤四所述浓盐酸用量和cbz-l-伐昔洛韦质量比为1:3～4.5。
9.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤二中反应压力为0.5～1mpa。
10.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤一中的负载型贵金属催化剂为钯炭。
技术总结本发明提供了一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，在有机溶剂A中加入Cbz‑L‑伐昔洛韦和催化剂与氢气反应生成伐昔洛韦；反应后过滤，滤液浓缩干，加入有机溶剂B；低温滴加浓盐酸搅拌,然后升温溶清，再析晶抽滤，滤饼泡洗抽滤，进行干燥得盐酸伐昔洛韦。利用微通道反应器有效的缩短氢化反应的时间；氢化过程没有加盐酸，减少了催化剂的消耗，使钯残留的可能性降低；提高了产品纯度和收率，实现了钯炭回收和多次套用；克服了釜式反应过程中的繁琐操作，有机溶剂B可以回收套用，是一种合成盐酸伐昔洛韦的节约成本的安全工艺。
技术研发人员：潘亮;陈争一;沈钧;王建;曹丽
受保护的技术使用者：上药康丽(常州)药业有限公司
技术研发日：2020.03.27
技术公布日：2020.06.05
