本发明属于有机及药物合成领域，具体涉及托法替尼或其盐的制备方法。
背景技术：
枸橼酸托法替尼是由辉瑞公司开发的一种口服jak抑制剂，其化学名为：3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，于2012年11月经美国fda通过危险评估和减轻策略批准，用于治疗成人活动期及对甲胺嘌呤反应不佳的中度至重度活动性类风湿性关节炎，商品名为xeljanz，其结构式如下：
目前，文献报道的托法替尼合成路线有：
路线一：us6627754的合成路线如下：
该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，先经过还原胺化上甲胺基、与氯代杂环对接、催化加氢条件下脱去苄基、酰化后经过拆分得到托法替尼。这条路线原料昂贵，终产物要经过异构体拆分纯化，异构体较难控制，成本高，收率低，不适合工业化生产。
路线二：wo2007012953公开报道的制备路线如下：
此工艺以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，经氨基保护，铑催化还原吡啶，四氢铝锂还原得到中间体顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，再经过拆分，偶联、脱苄基保护，酰胺化得到托法替尼。此路线用到金属铑催化，整体物料价格较高，且反应中使用大量四氢铝锂，其性质活泼，后处理非常危险且复杂，遇水会迅速放热，安全性很差，难以实现工业化放大。
技术实现要素：
本发明所解决的技术问题在于克服上述现有技术中存在的缺陷，提供一种托法替尼或其盐的新的制备方法。本发明制备方法的过程中不需要进行异构体拆分纯化，避免使用四氢铝锂，合成成本低，收率较高，且反应条件和后处理操作简单，适宜工业化生产。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题。
本发明提供了一种式v化合物的制备方法，其包括下述步骤：
(1)化合物ii和化合物iii经过光延反应，生成中间体iv；
(2)中间体iv和甲基化试剂进行甲基化反应，生成式v化合物；
其中，r1和r2各自独立地为氨基保护基。
所述氨基保护基可为本领域常规使用的氨基保护基。本发明中，所述r1较佳地为-bn(苄基)、-pmb(对甲氧基苄基)、-boc(叔丁氧羰基)、-cbz(苄氧羰基)或-ts(对甲苯磺酰基)，更佳地为-bn；所述r2较佳地为-ts、-cbz、-boc、-bn、-pmb或-teoc(三甲基硅乙氧羰基)，更佳地为-ts。
步骤(1)中，所述光延反应的方法和条件可为该反应常规的方法和条件。所述光延反应的膦配体较佳地为三苯基膦和/或三丁基膦。所述光延反应的偶氮化合物较佳地为偶氮二甲酸二异丙酯和/或偶氮二甲酸二乙酯。所述光延反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和二氧六环中的一种或多种，更佳地为二氧六环。所述光延反应的温度较佳地为50-100℃，更佳地为90-100℃。所述光延反应的时间以反应完全为准，较佳地为3-4小时。
此外，本发明人发现，若由化合物iii先经甲基化反应制备得到化合物iii’，然后再与化合物ii反应，也可以制备得到式v化合物。但按此路线进行反应，反应过程中单甲基取代和双甲基取代产物会同时出现，后续难以分离纯化得到单取代产物；或者，需要采用苛刻的反应条件，化合物iii先上甲酰基再进行还原得到化合物iii’。而采用化合物ii和化合物iii直接反应，反应选择性好，不产生其他明显副产物，收率也较高。
步骤(2)中，所述甲基化反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述甲基化试剂较佳地为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯，更佳地为碘甲烷。所述甲基化反应一般在碱存在下进行，所述的碱较佳地为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种，更佳地为碳酸钾。所述甲基化反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或多种，更佳地为二甲基甲酰胺。所述甲基化反应的温度较佳地为0-50℃，更佳地为20-30℃。所述甲基化反应的时间以反应完全为准，较佳地为5-6小时。
本发明还提供了一种托法替尼或其盐的制备方法，其包括下述步骤：
如前所述的步骤(1)和步骤(2)，然后脱除r1和r2保护基，生成中间体vii；再将中间体vii与化合物x进行酰氨化反应，即得托法替尼(式i化合物)；
其中，r1和r2基团的定义同前所述，r3为卤素、羟基、咪唑、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、特戊酰基或c1-c6的烷氧基。所述卤素即为氟、氯、溴或碘。
其中，脱除r1和r2保护基的顺序不限，只要能得到中间体vii即可。例如，可以先脱除r2保护基，再脱除r1保护基；或者，也可以先脱除r1保护基，再脱除r2保护基；又或者，当r1和r2为相同的氨基保护基时，可以一步脱除r1和r2保护基。
在本发明的一较佳实施方式中，所述脱除r1和r2保护基的方式如下：
(3)式v化合物经脱保护反应脱除r2基团，得中间体vi；
(4)中间体vi经脱保护反应脱除r1基团，得中间体vii；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述脱除r1和r2保护基的方式如下：
③式v化合物经脱保护反应脱除r1基团，得中间体viii；
④中间体viii经脱保护反应脱除r2基团，得中间体vii；
步骤(3)中和步骤④中，所述脱保护反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，只要能脱除相应的r2基团即可。
例如，在r2为-ts的情况下，所述脱保护反应在碱存在下进行，所述碱较佳地为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种，更佳地为氢氧化钠。所述脱保护反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜和水中的一种或多种，更佳地为水。所述脱保护反应的温度较佳地为60-100℃，更佳地为90-100℃。
又例如，在r2为-bn的情况下，所述脱保护反应在氢气环境下脱去，所用的金属催化剂较佳地为pd/c、pd(oh)2/c、pt/c或pd/caco3，更佳地为pd(oh)2/c。所述脱保护反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水中的一种或多种，更佳地为甲醇。所述脱保护反应的温度较佳地为0-50℃，更佳地为10-30℃。
又例如，r2为-boc的情况下，所述脱保护反应在酸存在下进行，所述酸较佳地为盐酸、硫酸、甲酸、磷酸和三氟乙酸中的一种或多种，更佳地为盐酸；所述脱保护反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和二氯甲烷中的一种或多种，更佳地为乙酸乙酯；所述脱保护反应的温度为0-30℃，更佳的为10-25℃。
步骤(4)和步骤③中，所述脱保护反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，只要能脱除相应的r1基团即可。
例如，在r1为-bn的情况下，所述脱保护反应在氢气环境下脱去，所用的金属催化剂较佳地为pd/c、pd(oh)2/c、pt/c或pd/caco3，更佳地为pd(oh)2/c。所述脱保护反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水中的一种或多种，更佳地为甲醇。所述脱保护反应的温度较佳地为0-50℃，更佳地为10-30℃。
又例如，在r1为-ts的情况下，所述脱保护反应在碱存在下进行，所述碱较佳地为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种，更佳地为氢氧化钠。所述脱保护反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜和水中的一种或多种，更佳地为水。所述脱保护反应的温度较佳地为60-100℃，更佳地为90-100℃。
又例如，r1为-boc的情况下，所述脱保护反应在酸存在下进行，所述酸较佳地为盐酸、硫酸、甲酸、磷酸和三氟乙酸中的一种或多种，更佳地为盐酸；所述脱保护反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和二氯甲烷中的一种或多种，更佳地为乙酸乙酯；所述脱保护反应的温度为0-30℃，更佳的为10-25℃。
在本发明的另一较佳实施方式中，r1和r2均为-bn、-pmb、-boc、-cbz或-ts，则所述脱除r1和r2保护基的方式为：式v化合物经一步脱保护反应同时脱除r1和r2基团，直接生成中间体vii。所述脱保护反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，只要能脱除相应的氨基保护基团即可。
按本领域常识，在制得式i化合物后，还可以进一步进行成盐反应以得到式i化合物的盐。所述盐较佳地为枸橼酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐，更佳地为枸橼酸盐。
本发明中，各反应物料、试剂和溶剂等的用量均可按本领域常识进行选择。按本领域常识，在本发明的各反应完成后，可按本领域常识进行后处理操作，包括但不限于萃取、过滤、洗涤和干燥等纯化操作中的一种或多种。在本发明的优选实施方式中，所述制备方法的步骤中不包括异构体拆分纯化和柱层析分离。
本发明中，有时将术语“化合物a”表述为“式a所示化合物”或“式a化合物”，这是本领域技术人员能够理解的。比如化合物ii和式ii化合物都是指代相同的化合物。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明制备方法的过程中不需要进行异构体拆分纯化，合成成本低，收率较高，且反应条件和后处理操作简单，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，若反应温度没有特别说明，则反应在室温下进行，一般为10-30℃。
下述实施例中，若没有特别说明，各制备步骤间未进行额外的纯化操作。
实施例1
化合物iv-1的制备
将20克化合物ii-1和25克化合物iii-1溶于150毫升的二氧六环中，加入28克三苯基膦，体系冷却至0℃，滴加26克偶氮二甲酸二异丙酯，加毕，室温反应3h后100℃反应3h。反应结束后，降至室温，体系浓缩干后加入二氯甲烷和水萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到30.2克化合物iv-1。
化合物v-1的制备
将23克化合物iv-1溶于60克二甲基甲酰胺中，加入16.7克碳酸钾，室温搅拌0.5h，滴加13.7克碘甲烷到反应液中，加毕，室温反应过夜。反应结束后，加入200克水，150克乙酸乙酯搅拌15分钟，静置分层，水层在用100克乙酸乙酯萃取一次。收集乙酸乙酯层，用200克*3的水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得18.1克化合物v-1。
化合物vi-1的制备
向250毫升反应瓶中加入100毫升水和18克化合物v-1，分三次加入80克氢氧化钠，加毕后，100℃回流反应6h。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到12克类白色固体(化合物vi-1)。
化合物vii的制备
将10克化合物vi-1溶于60毫升的无水甲醇中，加入1克10％钯碳，氮气置换两次，通入氢气置换一次，然后氢气环境下室温反应过夜，反应结束后，滤除钯碳，滤液浓缩得到6克类白色固体(化合物vii)。
化合物i的制备
将5克化合物vii溶于60毫升二氯甲烷中，加入6.5克三乙胺搅拌。缓慢滴加3.5克氰基乙酰氯(x-1)，滴加结束后，室温搅拌过夜。反应结束后，加入30克水搅拌分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5克化合物i，纯度97.1％。
实施例2
化合物iv-2的制备
将10克化合物ii-1和14克化合物iii-2溶于70毫升的二氧六环中，加入15克三苯基膦，体系冷却至0℃，滴加14克偶氮二甲酸二异丙酯，加毕，室温反应2h后100℃反应3h。反应结束后，降至室温，体系浓缩干后加入二氯甲烷和水萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到12.2克化合物iv-2。
化合物v-2的制备
将10克化合物iv-2溶于35克二甲基甲酰胺中，加入8.7克碳酸钾，室温搅拌0.5h，滴加9.7克碘甲烷到反应液中，加毕，室温反应过夜。反应结束后，加入100克水，60克乙酸乙酯搅拌15分钟，静置分层，水层在用50克乙酸乙酯萃取一次。收集乙酸乙酯层，用200克*3的水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得7.1克化合物v-2。
化合物viii-2的制备
将7克化合物v-2溶于50毫升的无水甲醇中，加入0.7克10％钯碳，氮气置换两次，通入氢气置换一次，然后氢气环境下室温反应过夜，反应结束后，滤除钯碳，滤液浓缩得到4克类白色固体(化合物viii-2)。
化合物vii的制备
将4克化合物viii-2溶于40毫升的四氢呋喃中，通入氯化氢气体，室温反应1小时。析出固体，过滤，固体加入乙酸乙酯和水，用10％碳酸氢钠水溶液调节至碱性，回收有机层，经过干燥，过滤，浓缩得到2.3克类白色固体(化合物vii)。
化合物i的制备
将2克化合物vii溶于60毫升二氯甲烷中，加入3克三乙胺搅拌。缓慢滴加1.6克氰基乙酰氯(x-1)，滴加结束后，室温搅拌过夜。反应结束后，加入20克水搅拌分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得2克化合物i，纯度96.2％。
对比实施例1
化合物iii’-2的制备
将20克化合物iii-2溶于40克二甲基甲酰胺中，加入17克碳酸钾，降温至0摄氏度，缓慢滴加13.5克碘甲烷到反应液中，加毕，15～25℃反应24小时。反应结束后，加入150克水，80克乙酸乙酯搅拌15分钟，静置分层，水层在用60克乙酸乙酯萃取一次。收集乙酸乙酯层，用200克*3的水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗产品，再经过柱层析分离得到单甲基化产物为2.6克。经检测，该反应存在双甲基化副产物(含量约占20wt％)，分离必须使用柱层析，收率低，不易于放大生产。
化合物v-2的制备
将2.5克化合物iii’-2和1.8克化合物ii-1溶于30毫升的二氧六环中，加入2.7克三苯基膦，体系冷却至0℃，滴加2.5克偶氮二甲酸二异丙酯，加毕，室温反应2h后100℃反应3h。反应结束后，降至室温，体系浓缩干后加入二氯甲烷和水萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1.7克化合物v-2。
化合物viii-2的制备
将1.7克化合物v-2溶于10毫升的无水甲醇中，加入0.17克10％钯碳，氮气置换两次，通入氢气置换一次，然后氢气环境下室温反应过夜，反应结束后，滤除钯碳，滤液浓缩得到0.8克类白色固体(化合物viii-2)。
化合物vii的制备
将0.8克化合物viii-2溶于10毫升的四氢呋喃中，通入氯化氢气体，室温反应1小时。析出固体，过滤，固体加入乙酸乙酯和水，用10％碳酸氢钠水溶液调节至碱性，回收有机层，经过干燥，过滤，浓缩得到0.5克类白色固体(化合物vii)。
化合物i的制备
将0.5克化合物vii溶于10毫升二氯甲烷中，加入0.8克三乙胺搅拌。缓慢滴加0.4克氰基乙酰氯(x-1)，滴加结束后，室温搅拌过夜。反应结束后，加入10克水搅拌分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得0.3克化合物i，纯度93.4％。
实施例3
化合物iv-3的制备
将8克化合物ii-2和12克化合物iii-2溶于46毫升的二氧六环中，加入12克三苯基膦，体系冷却至0℃，滴加11克偶氮二甲酸二异丙酯，加毕，室温反应1h后90℃反应3h。反应结束后，降至室温，体系浓缩干后加入二氯甲烷和水萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到9.2克化合物iv-3。
化合物v-3的制备
将9克化合物iv-3溶于35克二甲基甲酰胺中，加入8.5克碳酸钾，室温搅拌0.5h,毕，滴加8.6克碘甲烷到反应液中，加毕，室温反应24h。反应结束后，加入100克水，40克乙酸乙酯搅拌15分钟，静置分层，水层在用40克乙酸乙酯萃取一次。收集乙酸乙酯层，用200克*3的水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得6.1克化合物v-3。
化合物vii的制备
将6克化合物v-2a溶于60毫升的四氢呋喃中，通入氯化氢气体，室温反应1小时。析出固体，过滤，固体加入乙酸乙酯和水，用10％碳酸氢钠水溶液调节至碱性，回收有机层，经过干燥，过滤，浓缩得到2.1克类白色固体(化合物vii)。
化合物i的制备
将2.1克化合物vii溶于25毫升二氯甲烷中，加入3.8克三乙胺搅拌。缓慢滴加1.8克氰基乙酰氯(x-1)，滴加结束后，室温搅拌过夜。反应结束后，加入30克水搅拌分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得1.6克化合物i，纯度94.1％。
1.一种式v化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)化合物ii和化合物iii经过光延反应，生成中间体iv；
(2)中间体iv和甲基化试剂进行甲基化反应，生成式v化合物；
其中，r1和r2各自独立地为氨基保护基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述r1为-bn、-pmb、-boc、-cbz或-ts；
和/或，所述r2为-ts、-cbz、-boc、-bn、-pmb或-teoc。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述光延反应的膦配体为三苯基膦和/或三丁基膦；
所述光延反应的偶氮化合物为偶氮二甲酸二异丙酯和/或偶氮二甲酸二乙酯；
所述光延反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和二氧六环中的一种或多种；
所述光延反应的温度为50-100℃；
和/或，所述光延反应的时间为3-4小时。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；
所述甲基化反应在碱存在下进行，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种；
所述甲基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或多种；
所述甲基化反应的温度为0-50℃；
和/或，所述甲基化反应的时间为5-6小时。
5.一种托法替尼或其盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
如权利要求1-4任一项所述的步骤(1)和步骤(2)，然后脱除r1和r2保护基，生成中间体vii；再将中间体vii与化合物x进行酰氨化反应，即得托法替尼；
其中，r3为卤素、羟基、咪唑、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、特戊酰基或c1-c6的烷氧基。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述脱除r1和r2保护基的方式如下：
(3)式v化合物经脱保护反应脱除r2基团，得中间体vi；
(4)中间体vi经脱保护反应脱除r1基团，得中间体vii；
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述脱除r1和r2保护基的方式如下：
③式v化合物经脱保护反应脱除r1基团，得中间体viii；
④中间体viii经脱保护反应脱除r2基团，得中间体vii；
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，r1和r2均为-bn、-pmb、-boc、-cbz或-ts，所述脱除r1和r2保护基的方式为：式v化合物经一步脱保护反应同时脱除r1和r2基团，直接生成中间体vii。
9.如权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，r1和/或r2为-ts，所述脱保护反应在碱存在下进行，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种；所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜和中的一种或多种；所述脱保护反应的温度为60-100℃；
或者，r1和/或r2为-bn，所述脱保护反应在氢气环境下脱去，所用的金属催化剂为pd/c、pd(oh)2/c、pt/c或pd/caco3；所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水中的一种或多种；所述脱保护反应的温度为0-50℃；
或者，r1和/或r2为-boc，所述脱保护反应在酸存在下进行，所述酸为盐酸、硫酸、甲酸、磷酸和三氟乙酸中的一种或多种；所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和二氯甲烷中的一种或多种；所述脱保护反应的温度为0-30℃。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在制得式i化合物后，还进一步进行成盐反应以得到式i化合物的盐，所述盐为枸橼酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐。
技术总结