本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种加兰他敏帕莫酸盐及其制备方法与其在药学上的应用。
背景技术：
加兰他敏最早是由前苏联的病理学者mashkovsky从石蒜科植物沃氏雪花莲中分离得到。加兰他敏作为第二代ache抑制剂，主要作用于ache的催化位点，构效关系为：(1)分子结构中的羟基与ache中glu199形成氢键，环己烯环的双键与ache中trp84形成p-p键，进而对ache产生抑制作用；(2)分子结构中n-末端烷基化的修饰有利于接近ache的催化位点的底部，对ache抑制起到非常重要的作用。
式ii所示结构的化合物为乙酰胆碱酯酶(ache)抑制剂加兰他敏的母体结构，化学名称为：1-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6h-苯并呋喃[3a,3,2ef][2]苯并氮杂卓-6-醇。加兰他敏作为第二代ache抑制剂，2001年2月，由fda批准用于治疗轻、中度阿尔茨海默病(ad)，无肝脏毒性作用，临床有效率为60％～70％。目前加兰他敏的市售剂型包括氢溴酸加兰他敏片、氢溴酸加兰他敏缓释胶囊和氢溴酸加兰他敏口服液。由于ad患者的特殊性，现有剂型频繁的给药次数导致患者经常出现漏服或多服的现象，达不到理想的治疗效果。
加兰他敏在空气中不稳定，在制剂中通常使用该化合物的药学上可接受的盐。目前现有技术所公开的加兰他敏盐化合物中，仅有加兰他敏的氢溴酸盐。中国专利cn101080231b公开了加兰他敏的氢溴酸盐及其制备方法。而氢溴酸加兰他敏极易溶于水，最大溶解度达到了35mg·ml-1,并且专利cn10762298也记载了氢溴酸加兰他敏在存放过程中，极易吸潮结球，且有关物质呈增长的趋势，其不稳定的性质以及易溶解的特点极大的限制了其作为缓释制剂的应用。现有市售的加兰他敏缓释制剂是在处方中加入了大量的缓释材料，可以确定的是，辅料的加入会在一定程度上影响活性成分的药效等性质，并且制剂中的辅料越多，对于用药者的身体潜在的危害性越高。因此，在不改变加兰他敏药效学结构的前提下，仍然需要继续研究其它加兰他敏药学上可接受的盐，尤其是在水中具有较低的溶解度、较好稳定性的加兰他敏盐化合物，以使药物本身具有一定的缓释特性，从而减少处方中辅料的用量，提高药物的活性及尽量减少对用药者的潜在危害，从而不断拓展加兰他敏在药学上的应用，为患者提供更优质的药品及及更好的用药体验。
技术实现要素：
针对现有的加兰他敏盐及氢溴酸加兰他敏盐所存在的溶解度高、稳定性差的问题，本发明旨在提供一种具有较低溶解特性、耐光性好、稳定性好的加兰他敏帕莫酸盐，该化合物具有较低的溶解特性、良好的稳定性及较好的溶出表现，并且该化合物的制备方法简单方便，适合工业化生产。
本发明第一方面，提供了一种加兰他敏帕莫酸盐化合物。
本发明第二方面，提供了一种加兰他敏帕莫酸盐化合物的制备方法。
本发明第三方面，提供了一种包含加兰他敏帕莫酸盐的药物组合物。
第一方面，一种加兰他敏帕莫酸盐化合物，其具有式i所示的结构：
其中n为1或2。
优选的，式i所示的加兰他敏帕莫酸盐化合物n为1，即加兰他敏帕莫酸盐。
优选的，式i所示的加兰他敏帕莫酸盐化合物，当n为1时，具有如图1所示的核磁共振氢谱。
第二方面，一种加兰他敏帕莫酸盐化合物的制备方法，具体包含以下步骤：将氢溴酸加兰他敏溶解于一定有机溶剂中，再将帕莫酸溶解于同样的有机溶剂中，并滴加到氢溴酸加兰他敏溶液中，升温搅拌至反应结束，冷却静置，抽滤得加兰他敏帕莫酸盐。
优选的，所述的有机溶剂选自二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮溶剂中的一种或其混合溶剂，其中优选二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺。
优选的，所述的氢溴酸加兰他敏与有机溶剂的质量体积比为1:10-50，g/ml；优选为1:20-30，g/ml。
优选的，所述的氢溴酸加兰他敏和帕莫酸的摩尔比为1:1～5，特别优选1:1～2。
优选的，所述的反应温度为0℃～100℃优选15℃～60℃。
优选的，所述的反应时间为0.5～24小时，优选2～10小时。
优选的，所述的冷却的温度为0～15℃。
优选的，所述的冷却方式为冰浴冷却或程序降温。
第三方面，一种包含加兰他敏帕莫酸盐的药物组合物，该药物组合物包含本发明所述的任一加兰他敏帕莫酸盐及其它药学上可接受的组分。
优选的，所述的药学上可接受的组分选自其它可联用活性成分、载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂着色剂或其组合。
优选的，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、本发明提供了一种新的加兰他敏帕莫酸盐化合物，加兰他敏n原子与帕莫酸的羧基通过离子键结合，形成新的加兰他敏盐，该化合物具有较低的溶解度，极大的提高了加兰他敏的稳定性。
2、本发明提供了一种新的加兰他敏帕莫酸盐的制备方法，该方法工艺简单易行、产品收率高、纯度高，适合工业化生产。
3、本发明提供了具有优异溶解特性及稳定性的加兰他敏帕莫酸盐，为制备加兰他敏的长效缓释制剂提供了一种较好的原料。
附图说明
图1.加兰他敏帕莫酸盐1hnmr核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将氢溴酸加兰他敏1.14g溶于25ml二甲亚砜中，滴加含1.41g帕莫酸的二甲亚砜溶液100ml，滴毕，25℃搅拌反应6小时；反应结束后将反应液冷却至0～5℃并在该温度下静置24小时，真空抽滤，50℃真空干燥12小时，得淡黄色粉末，收率为78.55％，纯度为99.91％。
实施例2
将氢溴酸加兰他敏1.14g溶于25mln,n-二甲基甲酰胺中，滴加含2.57g帕莫酸的n,n-二甲基甲酰胺溶液150ml，滴毕，60℃搅拌反应2小时；反应结束后将反应液冷却至0～5℃并在该温度下静置48小时，真空抽滤，50℃真空干燥12小时，得淡黄色粉末，收率为75.28％，纯度为99.87％。
实施例3
将氢溴酸加兰他敏1.14g溶于15ml1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中，滴加含1.17g帕莫酸的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮溶液150ml，滴毕，15℃搅拌10小时；将反应液置于0～5℃的环境中静置24小时，抽滤，50℃真空干燥2小时后，得淡黄色的粉末，收率为72.35％，纯度为99.83％。
实施例4
将氢溴酸加兰他敏1.14g溶于35mln,n-二甲基甲酰胺中，滴加含5.85g帕莫酸的n,n-二甲基甲酰胺溶液200ml，滴毕，100℃搅拌反应1小时，将反应液置于5～10℃的环境中静置24小时，抽滤，50℃真空干燥2小时后，得淡黄色的粉末，收率为70.39％，纯度为99.79％。
结构确证
通过核磁共振氢谱证实了本发明所述的加兰他敏帕莫酸盐的结构，具体见图1。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.24(s,2h),8.17(d,2h),7.75(d,2h),7.63(m,2h),7.47(m,3h),7.24(t,2h),7.12(t,3h),7.05(s,2h),4.78(s,2h),4.34(s,2h),3.83(s,3h),3.77(s,3h),3.17(m,1h),2.93(m,2h),2.64(m,2h),1.97-1.30(m,9h)。
溶解性实验
本发明考察了氢溴酸加兰他敏与加兰他敏帕莫酸盐在水中的溶解度(25℃)，具体的实验步骤为：将氢溴酸加兰他敏、加兰他敏帕莫酸盐分别置于水、0.01mol/lhcl溶液及ph6.8pbs中，使其成为饱和溶液，在25℃振摇24小时，药液过滤后，测定吸光度，计算得溶解度。
表1不同介质中的溶解度(mg/ml)
本发明制备的加兰他敏帕莫酸盐与氢溴酸加兰他敏相比，其在水及其它的介质中的溶解度均有比较明显的降低，体现了较好的溶解特性；其较低的溶解度可以提高加兰他敏类化合物的稳定性及其溶解效果，也为加兰他敏新用途的开发提供了原料。
稳定性考察
本发明考察了氢溴酸加兰他敏与加兰他敏帕莫酸盐的稳定性，分别在高温60℃、高湿90％rh及光照的环境下对样品进行了考察，具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用hplc法进行检测，试验结果见下表。
表2加兰他敏帕莫酸盐的稳定性试验结果
注：光照试验：照度不低于1.2×106lux·hr，近紫外不低于200w·hr/m2
试验结果表明，本发明制备得到的加兰他敏帕莫酸盐在光照、高温及高湿的条件下其外观、纯度及杂质含量均未发生比较明显的变化，而对照品氢溴酸加兰他敏在相同的实验条件下尤其是在光照实验中其纯度有降低，其杂质含量都有较明显的升高，可见本发明制备的加兰他敏帕莫酸盐相比于现有的氢溴酸加兰他敏具有较好的化学稳定性。
加兰他敏帕莫酸盐片剂的制备
分别使用加兰他敏帕莫酸盐、氢溴酸加兰他敏作为活性成分制备加兰他敏片剂，辅料为二氧化硅，交联聚维酮，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，不添加任何缓释材料。
将处方量的共聚维酮加热熔融，加入加兰他敏帕莫酸盐或氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；将颗粒与处方量二氧化硅，交联聚维酮，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素混合均匀，压片，即可获得该片剂，参照药典标准对其溶出度进行检测，结果见下表。
表3加兰他敏帕莫酸盐片剂的溶出实验结果
通过实验结果可以看出氢溴酸加兰他敏在1小时的时间内溶出度达到了93.2％，显示了其较快的溶解速度，然而本发明制备的加兰他敏帕莫酸盐在8小时的时间内其溶出度达到了85.3％，具有较慢的释放速度和比较缓和的释放梯度，这也证实了本发明制备的加兰他敏帕莫酸盐具有较低的溶解度及更好的缓释效果。
1.一种加兰他敏帕莫酸盐化合物，其特征在于，具有式i所示的结构：
其中n为1或2。
2.一种如权利要求1所述的加兰他敏帕莫酸盐化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：将氢溴酸加兰他敏溶解于一定有机溶剂中，再将帕莫酸溶解于同样的有机溶剂中，并滴加到氢溴酸加兰他敏溶液中，升温搅拌至反应结束，冷却静置，抽滤得加兰他敏帕莫酸盐。
3.如权利要求2所述的加兰他敏帕莫酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等溶剂中的一种或其组合。
4.如权利要求2所述的加兰他敏帕莫酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述的氢溴酸加兰他敏与有机溶剂的质量体积比为1:10～50，g/ml。
5.如权利要求2所述的加兰他敏帕莫酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述的氢溴酸加兰他敏和帕莫酸的摩尔比为1:1～5。
6.如权利要求2所述的加兰他敏帕莫酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为0℃～100℃；反应时间为0.5～24小时。
7.如权利要求2所述的加兰他敏帕莫酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述的冷却的温度为0～15℃；所述的冷却方式为冰浴冷却、程序降温。
8.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含权利要求1所述的加兰他敏帕莫酸盐及其它药学上可接受的组分。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂。
技术总结