本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺。
背景技术：
盐酸多佐胺(dorzalamidehydrochloride)，化学名为(4s，6r-反式)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物单盐酸盐，其化学结构式如下：
盐酸多佐胺是由美国默沙东药厂(msd)开发的一种适用于治疗高眼压或开角型青光眼患者的高眼压的滴眼液，已经于1994年被fda批准上市。
ia和ib为盐酸多佐胺的关键中间体。
其中，ia的化学名是：4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，其化学结构式如下：
ib的化学名是：(4s，6r-反式)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，其化学结构式如下：
目前盐酸多佐胺的合成路线如下：
路线一：将酰胺ⅱa经过还原得到ⅰa，还原试剂使用了硼烷二甲硫醚溶液，该类试剂为剧毒品，有刺鼻气味，对环境不友好，价格也相对较高。后处理使用手性色谱柱分离得到ⅰa，整体收率较低，也不利于工业化；相关反应式如下：
路线二：使用硼烷的乙醚溶液作为还原剂还原ⅱb制备ⅰb，由于硼烷的沸点很低，易燃等特性，在工业化生产中操作危险系数较高，不利于工业化大批量生产；相关反应式如下：
路线三：使用三氟化硼乙醚与硼氢化钠作为还原试剂还原ⅱb制备ⅰb，反应中使用大量的三氟化硼乙醚，对仪器设备损耗严重，反应条件对水分要求较高，另外本身毒性也很高，反应剧烈，外部控制操作有困难；相关反应式如下：
从上述工艺路线以及反应条件可以看出：使用的还原试剂如硼烷二甲硫醚溶液、三氟化硼乙醚与硼氢化钠的组合以及一些其他路易斯酸与硼氢化钠的组合，都存在明显的缺点，不仅毒性大，对环境不友好，且操作困难，对设备性能以及材料要求苛刻。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供的一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，更好的克服了上述现有技术存在的问题和缺陷，通过使用无毒、温和硼氢化锌作为还原剂，在极性溶剂中对原料化合物iia(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)和化合物iib((4s，6s)-4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)在60～120℃下进行还原，还原乙酰氨基为乙氨基得到盐酸多佐胺中间体ia(消旋体)和ib(单一对映体化合物)，避免了剧毒品还原剂如硼烷二甲硫醚、nabh4/bf3等以及操作危险系数高的硼烷的乙醚溶液的使用，没有剧烈的放热或者剧烈的放气，使整个反应更容易控制，且整个反应过程更温和，同时有效减少了对环境的污染与破坏，以及降低了对操作人员的伤害。
一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，所述盐酸多佐胺中间体的化学结构式如式ia和式ib所示：
合成工艺包括：
ia的合成：将化合物iia、硼氢化锌和极性溶剂在60～120℃下反应；待化合物iia反应完全，降温至20～30℃，加入酸，再升温至80～90℃反应1～4h；最后降至室温用萃取剂萃取，浓缩，得到ia；
ib的合成工艺同ia；
反应式如下：
进一步地，将化合物iia或iib、硼氢化锌和极性溶剂在60～120℃下反应2.5～3.5h后，采用tlc或hplc监测反应直到化合物iia或iib反应完全。
进一步地，所述极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸或三氟乙酸。
进一步地，所述酸为硫酸、盐酸或三氟乙酸。
进一步地，所述酸为1m硫酸。
进一步地，所述萃取剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷。
进一步地，所述化合物iia或或化合物iib与硼氢化锌的质量比为1：(0.6～2)。
进一步地，所述化合物iia或或化合物iib和极性溶剂的用量比为1g：(5～20ml)。
进一步地，所述硼氢化锌和酸的用量比为1g：(15～18ml)。
进一步地，所述萃取剂与极性溶剂的体积比为2～3：1。
与现有技术相比，本发明的一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺的有益效果是：
本发明的合成工艺通过使用无毒、温和硼氢化锌作为还原剂，在极性溶剂中对原料化合物iia(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)和化合物iib((4s，6s)-4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)在60～120℃下进行还原，还原乙酰氨基为乙氨基得到盐酸多佐胺中间体ia(消旋体)和ib(单一对映体化合物)，避免了剧毒品还原剂如硼烷二甲硫醚、nabh4/bf3等以及操作危险系数高的硼烷的乙醚溶液的使用，没有剧烈的放热或者剧烈的放气，使整个反应更容易控制，且整个反应过程更温和，同时有效减少了对环境的污染与破坏，更环保，并且避免了操作危险性，有效降低对操作人员的伤害。
为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。
附图说明
图1为本发明实施例6得到的最终产物盐酸多佐胺中间体的1h-nmr图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面结合实施例的方式对本发明的技术方案做详细说明，在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。
但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用之术语：
本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，a和/或b包括(a和b)和(a或b)。
本发明提供了一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，所述盐酸多佐胺中间体的化学结构式如式ia和式ib所示：
需要说明的是，ia(4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)为消旋体，即对映体混合物，ib((4s，6r-反式)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)为单一对映体化合物。
ia的合成工艺包括：先将原料化合物iia(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)、硼氢化锌和极性溶剂加入反应釜中，使反应釜内温度升温至60～120℃搅拌反应；待原料化合物iia反应完全，使反应釜内温度降温至20～30℃时，缓慢滴加酸到反应釜内，滴加过程中控制温度为20～30℃，滴加完毕后再升温至80～90℃搅拌反应1～4h；最后降至室温加入萃取剂进行萃取，再将萃取的有机相经浓缩，得到ia；
ib的合成工艺同上述ia的合成工艺，主要区别在于：将原料化合物iia((4s，6s)-4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)替换为化合物iib((4s，6s)-4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)。
上述合成反应式如下：
优选地，将化合物iia或iib、硼氢化锌和极性溶剂在60～120℃下反应2.5～3.5h后，采用tlc(薄层色谱)或hplc(高效液相色谱)监测反应直到化合物iia或iib反应完全。
上述tlc又称薄层层析，属于固－液吸附色谱，是近年来发展起来的一种微量、快速而简单的色谱法，它兼备了柱色谱和纸色谱的优点。在进行化学反应时，常利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成。
优选地，所述极性溶剂可采用四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸或三氟乙酸。
优选地，所述酸可采用硫酸、盐酸或三氟乙酸。更优地，所述酸采用摩尔浓度为1m的硫酸。
优选地，所述萃取剂可采用乙酸乙酯、醋酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷。
优选地，所述化合物iia或iib与硼氢化锌的质量比为1：(0.6～2)，即ia的合成工艺中，化合物iia与硼氢化锌的质量比优选为1：(0.6～2)；ib的合成工艺中，化合物iib与硼氢化锌的质量比亦优选为1：(0.6～2)。
优选地，所述化合物iia或iib和极性溶剂的用量比为1g：(5～20ml)，即ia的合成工艺中，化合物iia和极性溶剂的用量比优选为1g：(5～20ml)；ib的合成工艺中，化合物iib和极性溶剂的用量比亦优选为1g：(5～20ml)。
可以理解的是，每1g原料化合物iia或iib需要使用0.6～2g如0.6g、1g、1.2g、1.5g或2g的硼氢化锌还原剂和5～20ml如5ml、8ml、10ml、15ml或20ml的极性溶剂。
优选地，所述硼氢化锌和酸的用量比为1g：(15～18ml)，即上述合成过程中，当硼氢化锌的用量为1g时，酸的用量优选为15～18ml如15ml、16ml、17ml或18ml。
优选地，所述萃取剂与极性溶剂的体积比为2～3：1如2：1、2.5：1或3：1。
本发明的合成工艺通过使用无毒、温和硼氢化锌作为还原剂，在极性溶剂中对原料化合物iia(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)和化合物iib((4s，6s)-4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)在60～120℃下进行还原，还原乙酰氨基为乙氨基得到盐酸多佐胺中间体ia(消旋体)和ib(单一对应体化合物)，避免了剧毒品还原剂如硼烷二甲硫醚、nabh4/bf3等以及操作危险系数高的硼烷的乙醚溶液的使用，没有剧烈的放热或者剧烈的放气，使整个反应更容易控制，且整个反应过程更温和，同时有效减少了对环境的污染与破坏，更环保，并且避免了操作危险性，有效降低对操作人员的伤害。
为了便于理解本发明，下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。申请人声明，本发明通过下述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于下述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明应依赖下述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
实施例1
将20g原料化合物iia(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)、20g硼氢化锌和200ml四氢呋喃加入反应釜中，将反应釜内温度加热升温至70℃，搅拌反应，反应2.5h后，采用tlc跟踪监测反应，待监测到原料化合物iia反应完全后，使反应釜内温度降温至20℃时，缓慢滴加300ml1m硫酸到反应釜内，滴加过程中控制反应釜内温度为20℃，滴加完毕后再将反应釜内温度升至80℃，搅拌反应1h后，使反应釜内温度降至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，每次萃取加入乙酸乙酯200ml，最后将萃取得到的有机相浓缩后得到白色固体(ia)16.8g，收率92％。
实施例2
将20g原料化合物iia(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)、16g硼氢化锌和150ml二氧六环加入反应釜中，将反应釜内温度加热升温至80℃，搅拌反应，反应3h后，采用tlc跟踪监测反应，待监测到原料化合物iia反应完全后，使反应釜内温度降温至25℃时，缓慢滴加250ml1m硫酸到反应釜内，滴加过程中控制反应釜内温度为20℃，滴加完毕后再将反应釜内温度升至85℃，搅拌反应2h后，使反应釜内温度降至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，每次萃取加入乙酸乙酯200ml，最后将萃取得到的有机相浓缩后得到白色固体(ia)16.5g，收率90％。
实施例3
将20g原料化合物iia(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)、12g硼氢化锌和100ml乙酸加入反应釜中，将反应釜内温度加热升温至90℃，搅拌反应，反应3h后，采用tlc跟踪监测反应，待监测到原料化合物iia反应完全后，使反应釜内温度降温至30℃时，缓慢滴加200ml1m硫酸到反应釜内，滴加过程中控制反应釜内温度为30℃，滴加完毕后再将反应釜内温度升至90℃，搅拌反应2.5h后，使反应釜内温度降至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，每次萃取加入乙酸乙酯200ml，最后将萃取得到的有机相浓缩后得到白色固体(ia)16.5g，收率89％。
实施例4
将20g原料化合物iia(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)、24g硼氢化锌和300ml乙醇加入反应釜中，将反应釜内温度加热升温至100℃，搅拌反应，反应3h后，采用hplc跟踪监测反应，待监测到原料化合物iia反应完全后，使反应釜内温度降温至30℃时，缓慢滴加360ml1m硫酸到反应釜内，滴加过程中控制反应釜内温度为30℃，滴加完毕后再将反应釜内温度升至90℃，搅拌反应2h后，使反应釜内温度降至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，每次萃取加入乙酸乙酯300ml，最后将萃取得到的有机相浓缩后得到白色固体(ia)16.6g，收率90％。
实施例5
将20g原料化合物iia(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)、12g硼氢化锌和100ml甲醇加入反应釜中，将反应釜内温度加热升温至110℃，搅拌反应，反应3h后，采用hplc跟踪监测反应，待监测到原料化合物iia反应完全后，使反应釜内温度降温至20℃时，缓慢滴加200ml1m硫酸到反应釜内，滴加过程中控制反应釜内温度为20℃，滴加完毕后再将反应釜内温度升至90℃，搅拌反应2h后，使反应釜内温度降至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，每次萃取加入乙酸乙酯200ml，最后将萃取得到的有机相浓缩后得到白色固体(ia)16.0g，收率80％。
实施例6
将20g原料化合物iib((4s，6s)-4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)、15g硼氢化锌和150ml四氢呋喃加入反应釜中，将反应釜内温度加热升温至90℃，搅拌反应，反应3h后，采用tlc跟踪监测反应，待监测到原料化合物iib反应完全后，使反应釜内温度降温至20℃时，缓慢滴加250ml1m硫酸到反应釜内，滴加过程中控制反应釜内温度为20℃，滴加完毕后再将反应釜内温度升至90℃，搅拌反应2h后，使反应釜内温度降至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，每次萃取加入乙酸乙酯200ml，最后将萃取得到的有机相浓缩后得到白色固体(ib)16.4g，收率88％。
实施例7
将20g原料化合物iib((4s，6s)-4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)、20g硼氢化锌和100ml甲醇加入反应釜中，将反应釜内温度加热升温至90℃，搅拌反应，反应3h后，采用tlc跟踪监测反应，待监测到原料化合物iib反应完全后，使反应釜内温度降温至20℃时，缓慢滴加300ml1m硫酸到反应釜内，滴加过程中控制反应釜内温度为20℃，滴加完毕后再将反应釜内温度升至90℃，搅拌反应2h后，使反应釜内温度降至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，每次萃取加入乙酸乙酯300ml，最后将萃取得到的有机相浓缩后得到白色固体(ib)16.6g，收率90％。
实施例8
在500ml反应釜中加入20g原料化合物iib((4s，6s)-4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)、12g硼氢化锌和150ml二氧六环，将反应釜内温度加热升温至100℃，搅拌反应，反应3h后，采用tlc跟踪监测反应，待监测到原料原料化合物iib反应完全后，使反应釜内温度降温至20℃时，缓慢滴加200ml1m硫酸到反应釜内，滴加过程中控制反应釜内温度为20℃，滴加完毕后再将反应釜内温度升至80℃，搅拌反应2h后，使反应釜内温度降至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，每次萃取加入乙酸乙酯200ml，最后将萃取得到的有机相浓缩后得到白色固体(ib)16.0g，收率80％。
对上述实施例6制备得到的白色固体进行1h-nmr检测，如图1所示，分析结果如下：
1h-nmr(400mhz)：1.36ppm(3h，t)，1.53ppm(3h，d),2.84ppm(2h，m)，3.28ppm(2h，m)，4.06ppm(1h，m)，4.82ppm(1h，t)，7.89ppm(1h，s)。在1.53ppm处的甲基显示为二重峰，说明为单一对应体化合物ib。
需要说明的是，实施例7-8制备得到的白色固体的1h-nmr检测结果同实施例6。
上述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明配方及制备工艺可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，所述盐酸多佐胺中间体的化学结构式如式ia和式ib所示：
其特征在于：包括：
ia的合成：将化合物iia、硼氢化锌和极性溶剂在60～120℃下反应；待化合物iia反应完全，降温至20～30℃，加入酸，再升温至80～90℃反应1～4h；最后降至室温用萃取剂萃取，浓缩，得到ia；
ib的合成工艺同ia；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于：将化合物iia或iib、硼氢化锌和极性溶剂在60～120℃下反应2.5～3.5h后，采用tlc或hplc监测反应直到化合物iia或iib反应完全。
3.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于：所述极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸或三氟乙酸。
4.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于：所述酸为硫酸、盐酸或三氟乙酸。
5.根据权利要求4所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于：所述酸为1m硫酸。
6.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于：所述萃取剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于：所述化合物iia或化合物iib与硼氢化锌的质量比为1：(0.6～2)。
8.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于：所述化合物iia或化合物iib和极性溶剂的用量比为1g：(5～20ml)。
9.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于：所述硼氢化锌和酸的用量比为1g：(15～18ml)。
10.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于：所述萃取剂与极性溶剂的体积比为2～3：1。
技术总结