本发明涉及一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法，属于有机化学的技术领域。
技术背景
本发明涉及的化合物i是2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯，该化合物cas号为32384-65-9，具体结构式如下所示：
该化合物i是制备用于治疗成年患者的ii型糖尿病药物sglt-2抑制剂，如卡格列净、达格列净和恩格列净等的关键起始原料，应用非常广泛。
卡格列净的制备反应式如下所示：
达格列净的制备反应式如下所示：
恩格列净的制备反应式如下所示：
关于化合物ⅰ的制备，有多篇专利及文献报道，其合成路线均以葡萄糖酸内酯作为起始物料在不同条件下，与三甲基氯硅烷(tmscl)进行反应。
pct专利wo2016142950a1公开以葡萄糖酸内酯为起始物料，在4-甲基吗啉(nmm)、四氢呋喃(thf)体系中，三甲基氯硅烷(tmscl)-5～0℃滴加进反应体系，滴加结束后，25～30℃下反应18～20h；反应完毕，使用甲苯/正庚烷做萃取剂，经过水洗、碳酸氢钠水溶液洗涤或调ph至7～8、饱和食盐水洗涤，萃取剂萃取有机相，浓缩合并后有机相得到油状产物。
中国专利cn106632288a说明书公开化合物i的制备方法如下：在反应釜中加入葡萄糖酸内酯、n-甲基吗啉、thf，搅拌处理，在惰性气氛下，控温-5～0℃，滴加三甲基氯硅烷，升温至20-25℃，搅拌反应15-20小时，制备得到化合物i。具体的，上述制备反应在惰性气氛中进行，避免产物的氧化；另外由于所述三甲基氯硅烷和所述n-甲基吗啉反应生成络合物时放热比较剧烈，因此，滴加所述三甲基氯硅烷，需控温-5～0℃，以避免反应过于剧烈。
cn102574829实施例4公开在制备化合物i时需要在50分钟内于13-19℃下加入130.8kg三甲基氯硅烷处理42.0kg葡萄糖酸内酯、四氢呋喃277.2kg、4-甲基吗啉(152.4kg)和4-二甲基吡啶(1.44kg)的悬浮液，添加完成后，在20-22℃持续搅拌1.5小时，然后加入正庚烷216.4kg并冷却混合物至5℃，在15分钟内于3-5℃加入143kg水，搅拌，分离相，蒸馏，并将正庚烷130kg加至残留物中，过滤，洗涤，蒸馏得到含有残留的正庚烷的油状化合物i。该方法必须在50分钟内将tmscl滴加完，由于在滴加过程放热严重，这在工业化大生产中存在安全隐患，不适合工业化大生产。
cn102656177a实施例1中的工序3：在40℃以下，向葡萄糖酸内酯(7.88kg，44.23mol)和n-甲基吗啉(3.58kg，353.9mol)在四氢呋喃(70kg)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(29.1kg，267.9mol)，将所得混合物在30-40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，加入甲苯(34kg)和水(39kg)，分离有机层，将该有机层用5％磷酸二氢钠水溶液(39.56kg)洗涤2次、用水(39kg)洗涤1次，减压蒸馏得化合物i。
cn107286143a实施例1通过以下方法制备得到化合物i，在室温下向反应釜中加入四氢呋喃8.0kg，葡萄糖酸内酯1.0kg，n-甲基吗啉4.54kg，在氮气保护下，滴加三甲基氯硅烷3.66kg，反应完全，加入冰水淬灭反应。向反应液中加入26kg纯化水、5.0kg正庚烷，搅拌，静置分层。用15kg5％磷酸二氢钠水溶液、15kg纯化水和15kg氯化钠水溶液洗涤有机层，加入无水硫酸镁，干燥减压浓缩至无馏分，得到2.41kg无色油状物化合物i，收率为92％,气相纯度95.8％。
以上这些公开报道的制备方法中，都是将葡萄糖酸内酯作为起始物料，然后和n-甲基吗啉、四氢呋喃混在一起后，再滴加tmscl，在反应过程中需要惰性气体做保护防止产物氧化，且对滴加温度和滴加时间较为苛刻；如果放宽滴加温度和滴加时间可能造成收率和纯度降低。
由于上述的加料方式对生产设备的降温效率要求苛刻，局限了产品的工业化大生产，且容易造成产品质量生产不稳定，所以我们迫切需要一种安全性好，操作方便可控，对场地设备要求不苛刻，易于实现规模化大生产的制备方法。
技术实现要素：
本发明的所要解决的是2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯规模化生产中存在对生产设备的降温效率要求苛刻，且产品质量生产不稳定等问题，特提出一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法，该制备方法采用如下方法：
将三甲基氯硅烷滴加到四氢呋喃和n-甲基吗啉的体系中，滴毕后，再分批加入葡萄糖酸内酯，然后再加入4-二甲基吡啶进行反应，即可得到2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯；反应式如下所示：
优选地，三甲基氯硅烷在加料过程中温度控制在-5～40℃。
优选地，葡萄糖酸内酯在加料过程中温度控制在-5～40℃。
优选地，葡萄糖酸内酯加料时间为1～18小时。
优选地，葡萄糖酸内酯的用量与三甲基氯硅烷、n-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:5.0～6.0:6.0～7.0:0.02～0.05。
优选地，葡萄糖内酯的用量与四氢呋喃的摩尔体积比为1:5～10.
本发明提供一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法，如下优选技术方案，该制备方法采用如下方法：
将三甲基氯硅烷滴加到四氢呋喃和n-甲基吗啉的体系中，加料温度控制在-5～40℃，滴毕后，再分批加入葡萄糖酸内酯，加料温度控制在-5～40℃，然后再加入4-二甲基吡啶进行反应；反应完成后加入甲苯，降温至0～10℃，加水淬灭；然后加水，分层，水相用甲苯萃取，有机相分别用磷酸二氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，过碱性三氧化铝后减压浓缩，得到高纯度的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯。
更优选的技术方案，该制备方法采用如下方法：
向反应瓶中加入400l四氢呋喃，290kg(2.86kmol，6.4eq)n-甲基吗啉，降温至-5～15℃，缓慢滴加250kg(2.3mol，5.1eq)三甲基氯硅烷，控制体系-5～15℃，滴毕后，分批加入80kg(449.4mol，1.0eq)葡萄糖酸内酯，控温-5～20℃；加料完后再加入1.4kg(23mol，0.05eq)dmap，然后升温至30～35℃反应3～5h；加入400kg甲苯，降温至0～10℃，滴加100l的水溶液淬灭控0～10℃，再补加250l水使体系溶清，分去水相，水相用100l甲苯萃取合并有机相，有机相分别用540kg7％的磷酸二氢钠水溶液洗涤，520kg饱和食盐水洗涤后，有机相过碱性三氧化铝后减压浓缩，得无色至淡黄色油状物207.6kg，收率99.1％，gc纯度98.7％，杂质化合物ⅳ纯度0.11％。
本发明人通过研究发现：
葡萄糖酸内酯在碱性条件下很容易形成五元环杂质(化合物iii)，滴加完tmscl会进一步反应变成五元环杂质(化合物ⅳ)，如下所示：
并且在该反应中tmscl的用量至少5.0当量以上，nmm的用量在6.0以上，滴加tmscl过程中，其放热量相当大，有酸碱中和热和反应热一起释放，一旦设备降温效果不好，或者说生产中规模量较大的时候，很容易导致降温效果差，滴加时间延长。
本发明人研究发现根据现有技术方法，当向葡萄糖酸内酯的碱性体系中滴加tmscl的温度在-10～0℃，滴加时间超过6小时，化合物ⅳ会明显增加超过1％；当滴加温度超过0℃时，滴加时间超过2小时，化合物ⅳ就会增加至2％～3％，且该杂质不容易去除，影响质量规格，对后续工序纯化造成压力。
而本发明提供的一种化合物i的制备方法，先将tmscl滴加到thf和nmm的体系中，后分批加入原料葡萄糖酸内酯；改变加料顺序的优势一方面先加入tmscl使整个体系的碱性被弱化，能够最大限度的降低原料在碱性环境下的时间，有效降低杂质化合物iv的生成；
另一方面将前期的酸碱中和热释放大部分，后续只有一部分的反应热，并且tmscl消耗掉体系中的水分，使风险大大降低，使得体系对温度和时间不再敏感，能更好的控制杂质化合物ⅳ生成，使产品质量可控的范围更宽泛，工艺重复性较好，且产品质量更佳，产品纯度可达98％以上。
第三方面，由于后期放热少，反应时对加料温度及加料时间的要求更加宽泛，对生产设备的降温效率要求降低，使得整个合成工艺操作更加简便，大规模生产重现性更加稳定。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段更有效的易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述说明。实施例举例说明本发明，但并非限制本发明。
实施例1
向反应瓶中加入400l四氢呋喃，290kg(2.86kmol，6.4eq)n-甲基吗啉，降温至-5～15℃，缓慢滴加250kg(2.3mol，5.1eq)三甲基氯硅烷，控制体系-5～15℃，滴毕后，分批加入80kg(449.4mol，1.0eq)葡萄糖酸内酯，控温-5～20℃；加料完后再加入1.4kg(23mol，0.05eq)dmap，然后升温至30～35℃反应3～5h；加入400kg甲苯，降温至0～10℃，滴加100l的水溶液淬灭控0～10℃，再补加250l水使体系溶清，分去水相，水相用100l甲苯萃取合并有机相，有机相分别用540kg7％的磷酸二氢钠水溶液洗涤，520kg饱和食盐水洗涤后，有机相过碱性三氧化铝后减压浓缩，得无色至淡黄色油状物207.6kg，收率99.1％，gc纯度98.7％，杂质化合物ⅳ纯度0.11％。
实施例2
向反应瓶中加入200ml四氢呋喃，79.7g(787.5mmol，7.0eq)n-甲基吗啉，降温至15～30℃，缓慢滴加73.3g(675mmol，6.0eq)三甲基氯硅烷，控制体系15～30℃，滴毕后，分批加入20g(112.5mmol，1.0eq)葡萄糖酸内酯，控温20～40℃；加料完后再加入0.27g(2.25mmol，0.02eq)dmap，然后升温至30～35℃反应3～5h；加入100g甲苯，降温至5～15℃，滴加25ml的水溶液淬灭控5～15℃，再补加62.5ml水使体系溶清，分去水相，水相用25ml甲苯萃取合并有机相，有机相分别用135g7％的磷酸二氢钠水溶液洗涤，130g饱和食盐水洗涤后，有机相过碱性三氧化铝后减压浓缩，得无色至淡黄色油状物52.15g，收率99.5％，gc纯度98.3％，杂质化合物ⅳ纯度0.16％。
实施例3
向反应瓶中加入200ml四氢呋喃，145g(1.43mol，6.4eq)n-甲基吗啉，降温至20～30℃，缓慢滴加125g(1.15mol，5.1eq)三甲基氯硅烷，控制体系25～40℃，滴毕后，分批加入一半20g(112.6mmol，0.5eq)葡萄糖酸内酯，控温25～40℃搅拌过夜后，再加入另一半10g(112.6mmol，0.5eq)葡萄糖酸内酯；加料完后再加入1.4g(11.5mmol，0.05eq)dmap，然后升温至30～35℃反应3～5h；加入200g甲苯，降温至5～15℃，滴加50ml的水溶液淬灭控5～15℃，再补加125ml水使体系溶清，分去水相，水相用50ml甲苯萃取合并有机相，有机相分别用270g7％的磷酸二氢钠水溶液洗涤，260g饱和食盐水洗涤后，有机相过碱性三氧化铝后减压浓缩，得无色至淡黄色油状物104.3g，收率99.5％，gc纯度98.1％，杂质化合物ⅳ纯度0.13％。
对比实施例1：(根据wo2016142950a1实施例1)
向反应瓶中加入100ml四氢呋喃，72.5g(716.8mmol，6.4eq)n-甲基吗啉，20g(112.5mmol，0.5eq)葡萄糖酸内酯，缓慢滴加62.5g(575.5mmol，5.1eq)三甲基氯硅烷，控制体系-5～0℃，滴毕后，控温25～35℃下反应18～20小时；反应毕，加入100g甲苯，经过水洗，碳酸氢钠洗至ph至7～8，饱和食盐水洗涤后，浓缩有机相得油状物51.63g，收率98.5％，gc纯度97.3％。
对比实施例2：(根据cn102656177a实施例1中的工序3：)
在40℃以下，向葡萄糖酸内酯(7.88kg，44.23mol)和n-甲基吗啉(3.58kg，353.9mol)在四氢呋喃(70kg)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(29.1kg，267.9mol)，将所得混合物在30-40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，加入甲苯(34kg)和水(39kg)，分离有机层，将该有机层用5％磷酸二氢钠水溶液(39.56kg)洗涤2次、用水(39kg)洗涤1次，减压蒸馏得化合物i。
表1是本发明所述化合物i的制备方法与现有技术的比较
根据表1的结果分析，根据cn102574829a的方法得到的化合物i，虽然纯度和收率都不错，但该方法必须将滴加温度控制在13～19℃，且需在50分钟内将tmscl滴加完，由于在滴加过程放热严重，对生产设备降温要求很高，且滴加时间短，这在工业化大生产中存在安全隐患，不适合工业化大生产；而根据cn102656177a的方法表明，当滴加温度超过0℃时，滴加时间超过2小时，化合物ⅳ就会增加至2％～3％，且该杂质不容易去除，影响质量规格，对后续工序纯化造成压力。而本发明的制备方法与现有技术相比反应时对加料温度及加料时间的要求更加宽泛，质量可控的范围变宽，工艺重复性好，对生产设备降温要求降低，并且在产品纯度和杂质化合物ⅳ控制方面，都有较大的优势。
本发明提出的一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
1.一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，所述的制备方法采用如下方法：
将三甲基氯硅烷滴加到四氢呋喃和n-甲基吗啉的体系中，滴毕后，再加入葡萄糖酸内酯，然后再加入4-二甲氨基吡啶进行反应即可得到2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯；反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三甲基氯硅烷在加料过程中温度控制在-5～40℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖酸内酯在加料过程中温度控制在-5～40℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖酸内酯的用量与三甲基氯硅烷、n-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:5.0～6.0:6.0～7.0:0.02～0.05。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖内酯的用量与四氢呋喃的摩尔体积比为1:5～10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的葡萄糖酸内酯加料时间为1～18小时。
7.一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，所述的制备方法采用如下方法：
将三甲基氯硅烷滴加到四氢呋喃和n-甲基吗啉的体系中，加料温度控制在-5～40℃，滴毕后，再分批加入葡萄糖酸内酯，加料温度控制在-5～40℃，然后再加入4-二甲基吡啶进行反应；反应完成后加入甲苯，降温至0～10℃，加水淬灭；然后加水，分层，水相用甲苯萃取，有机相分别用磷酸二氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，过碱性三氧化铝后减压浓缩，得到高纯度的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯。
技术总结