本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新化合物及其用于合成磷霉素杂质b的方法。
背景技术：
随着多重耐药菌、泛耐药菌，甚至全耐药菌感染的不断出现，导致感染缺乏新的有效抗菌药物，临床医师再度关注起一些经典的“老”的抗菌药物，如磷霉素等。磷霉素是一种天然、小分子广谱抗生素，对多种革兰阴性、革兰阳性菌均有良好抗菌作用。
临床上磷霉素的不良反应以过敏性休克及过敏性休克而致死亡的报道居多，已知抗生素中存在的高分子杂质(聚合物)可引发过敏反应，其他杂质如工艺杂质或降解产物等也有可能导致不良反应的发生，如不对这些杂质加以严格控制，可能会对人体产生严重的毒副作用，因此磷霉素杂质的研究对药品的质量控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。
磷霉素杂质a、磷霉素杂质b在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.3%以内，磷霉素杂质c、磷霉素杂质d在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1%以内，其各自结构式分别如下：
经过文献检索，尚未见到有关合成磷霉素杂质b的报道，因此，提供一种磷霉素杂质b的合成方法对杂质标准品的制备和磷霉素产品的质量控制具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是得到一种新化合物，其结构式如式ⅵ所示：
其中，r为硝基，nhr1或nr1r2；
进一步，r1为氨基保护基，r2为氨基保护基；
更进一步，r1为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；r1为酰基类氨基保护基，如邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基或三氟乙酰基；r1为烷基类氨基保护基，如三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；r2为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；r2为酰基类氨基保护基，如邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基或三氟乙酰基；r2为烷基类氨基保护基，如三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
优选地，r1为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基；r1为酰基类氨基保护基，如对甲苯磺酰基、三氟乙酰基；r1为烷基类氨基保护基，如2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；r2为烷基类氨基保护基，如三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
更优选地，r1为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基；r1为烷基类氨基保护基，如2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；r2为苄基、2,4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基。
更优选地，式ⅵ化合物具体为：
本发明的另一个目的是提供制备新化合物式ⅵ的合成方法，采取的技术方案为：化合物ⅰ经羟基保护，取代反应制备得到化合物ⅲ，化合物ⅲ再经还原反应得到化合物ⅳ，化合物ⅳ经氧化反应得到化合物ⅴ，化合物ⅴ与亚磷酸二苄酯反应得到化合物ⅵ。具体合成路线如下所示：
具体地，新化合物式ⅵ的合成方法包括如下步骤：
(1)、合成化合物ⅱ
在碱性条件下，有机溶剂中，化合物ⅰ与溴苄反应制得化合物ⅱ，如下反应式所示：
其中，所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、二甲基亚砜(dmso)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、1,4-二氧六环。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物ⅰ的体积质量比为5~20ml/g。
本发明中，所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的碱与化合物ⅰ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物ⅰ和溴苄的摩尔比为(1:2)~(1:2.5)。
(2)、合成化合物ⅲ
化合物ⅱ与2-溴丙酸乙酯在碱性条件下和有机溶剂中反应制得化合物ⅲ，如下反应式所示：
其中，所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、二甲基亚砜(dmso)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、1,4-二氧六环。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物ⅱ的体积质量比为5~20ml/g。
所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的碱与化合物ⅱ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物ⅱ和2-溴丙酸乙酯的摩尔比为(1:1)~(1:1.3)。
(3)、合成化合物ⅳ
化合物ⅲ在有机溶剂中经还原剂还原生成醇，如下反应式所示：
其中，所述的有机溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂、烃类溶剂，优选地为醚类溶剂，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中一种或多种；有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物ⅲ的体积质量比为5~20ml/g。所述的还原剂为金属氢化物如氢化铝锂(lah)，硼氢化钠-zncl2，硼氢化钠或硼氢化钾等，所述的还原剂与化合物ⅲ的摩尔比为(0.9:1)~(3:1)。
(4)、合成化合物ⅴ
化合物ⅳ经氧化反应得到化合物ⅴ，如下反应式所示：
其中，所述的溶剂为二氯甲烷、己烷、乙腈、二甲基亚砜(dmso)中一种或多种；优选地为二氯甲烷或二甲基亚砜(dmso)；有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物ⅳ的体积质量比为5~20ml/g。所述的氧化剂为活性mno2，氧铵盐，高价碘化物；优选地为活性mno2或高价碘化物，所述的高价碘化物为二乙酰氧基碘苯(diacetoxyiodo)benzene(dib)，2-碘酰基苯甲酸o-iodoxybenzoicacid(ibx)和戴斯-马丁氧化剂dess-martinperiodinane(dmp)。所述的氧化剂与化合物ⅳ的摩尔比为(1:1)~(1.5:1)。
(5)、合成化合物ⅵ
化合物ⅴ与亚磷酸二苄酯在溶剂和碱存在条件下反应得到化合物ⅵ，如下反应式所示：
其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、二甲基亚砜(dmso)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为二氯甲烷。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物ⅴ的体积质量比为5~20ml/g。
所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为吗啉、三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、n,n-二异丙基乙胺或三乙胺。所述的碱与化合物ⅴ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物ⅴ和亚磷酸二苄酯的摩尔比为(1:1)~(1:1.2)。
本发明的另一个目的在于化合物ⅵ在合成磷霉素杂质b中的应用。
本发明以式ⅰ化合物为起始原料合成关键中间体化合物ⅵ，该中间体通过硝基还原或氨基脱保护和羟基脱保护制备得到了磷霉素杂质b。
本发明的另一个目的是提供磷霉素杂质b的合成方法，包括如下步骤：化合物ⅵ通过硝基还原或氨基脱保护和羟基脱保护制备得到了磷霉素杂质b。
具体合成方法为：将化合物ⅵ溶于溶剂中，加入10%pd/c，氢气加压下反应完全，过滤，浓缩，结晶得到磷霉素杂质b。所述的溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇，有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物ⅵ的体积质量比为5~20ml/g。其反应式如下所示：
或者将化合物ⅵ溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温反应完全，制备得到化合物ⅶ，化合物ⅶ再经羟基脱保护得到磷霉素杂质b，其反应式如下所示：
其中，所述的溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇，有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物ⅶ的体积质量比为5~20ml/g。
本发明的有益效果是提供了一种新化合物，该新化合物可用来合成磷霉素杂质b，为磷霉素产品的质量控制提供符合要求的对照品。
具体实施方式
实施例1
(1)、合成化合物ⅱ
将302.0g三羟甲基硝基甲烷(2.0mol)溶于1.5l的无水n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，待溶解完全后冷却至10℃，分批加入176.0g氢化钠(含量60%，4.4mol)，温度控制在-5~5℃，加完后反应1小时，缓慢滴加752.4g苄溴(4.4mol)，加完后室温反应过夜。将反应液倒入6l饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取（5l×3次），合并有机相，有机相用5l水洗涤，5l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化(ea:pe=0~35%)得产品406.3g，收率61.3%。
(2)、合成化合物ⅲ
将331.4g化合物ⅱ(1.0mol)溶于3.3l四氢呋喃中，冷却至10℃，分批加入48.0g氢化钠(含量60%，1.2mol)，加完回流1小时，冷却至室温，滴加235.3g2-溴丙酸乙酯(1.3mol)，加完后反应2小时，待反应完全，将反应液倒入3l饱和氯化铵溶液中，搅拌20分钟，加入乙酸乙酯萃取(2l×3次)，合并有机相，有机相用1l水洗涤，1l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化(ea:pe=0-10%)得产品308.5g，收率71.5%。
(3)、合成化合物ⅳ
将258.6g化合物ⅲ(0.6mol)溶于2.6l的四氢呋喃中，分批加入29.5g硼氢化钠(0.78mol)，加完后，回流2小时。冷却至室温，将反应液倒入1.3l饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取(1l×3次)，合并有机相，有机相用1l水洗涤，1l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得产品220.1g，收率94.2%。
(4)、合成化合物ⅴ
将210.1g化合物ⅳ(0.54mol)溶于2l二氯甲烷中，加入69.6g二氧化锰(0.8mol)，加热回流4小时，待反应完全冷却至室温，过滤，滤液浓缩干得产品195.0g，收率93.3%。
(5)、合成化合物ⅵ
将193.5g化合物ⅴ(0.5mol)溶于2l二氯甲烷中，冷却至10℃，加入157.2g亚磷酸二苄酯(0.6mol)，滴加101.0g三乙胺(1.0mol)，加入完毕后室温反应过夜，将反应液倒入2l水中，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(1l×2次)，合并有机相，用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(ea:pe=5%-50%)得220.0g产品，收率67.7%。
实施例2
(1)、合成化合物ⅱ
将100.0g的化合物ⅰ(0.45mol)溶于600ml的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，待溶解完全后冷至0℃，加入48.0g氢氧化钠(1.2mol)，加完后0℃反应2小时，缓慢滴加180.0g的苄溴(1.05mol)，加完后，在0℃反应5分钟后升温至10℃下反应2小时，待反应完全。将反应液倒入2l的饱和氯化铵溶液中搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(1l×3次)，合并有机相，有机相用1l水洗涤，1l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚500ml，结晶，过滤，烘干得产品119.9g，收率66.3%。
(2)、合成化合物ⅲ
将100.5g化合物ⅱ(0.25mol)溶于1l四氢呋喃(thf)中，加入11.2g氢化钠(含量60%，0.28mol)，控制温度在0℃以下，加完后反应1小时，滴加45.2g2-溴丙酸乙酯(0.25mol)，加完后反应2小时，tlc检测反应完全。将反应液倒入150ml饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(500ml×3次)，合并有机相，有机相用500ml水洗涤，500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱(ea:pe=0-30%)，得产品109.9g，收率87.6%。
(3)、合成化合物ⅳ
将100.4g化合物ⅲ(0.20mol)溶于800ml四氢呋喃中，分批加入9.9g硼氢化钠(0.26mol)，加完后，回流反应2小时，tlc检测反应完全。冷却至室温，将反应液倒入500ml饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(500ml×3次)，合并有机相，有机相用1l水洗涤，1l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品90.0g，收率97.8%。
(4)、合成化合物ⅴ
将78.2g化合物ⅳ(0.17mol)溶于800ml二氯甲烷中，加入22.2g二氧化锰(0.26mol)，加热回流4小时，待反应完全冷却至室温，过滤，滤液浓缩干得产品74.0g，收率95.0%。
(5)、合成化合物ⅵ
将73.3g化合物ⅴ(0.16mol)溶于600ml的二氯甲烷中，加入49.8g亚磷酸二苄酯（0.19mol），滴加35.4g三乙胺(0.35mol)，加入完毕后室温反应过夜，向反应液中加入300ml的水，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(300ml×2次)，合并有机相，用400ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(ea:pe=5%-50%)得产品68.0g，收率59.0%。
实施例3
(1)、合成化合物ⅱ
将99.2g化合物ⅰ(0.47mol)溶于1l四氢呋喃(thf)中，待溶解完全后冷至0℃，加入98.0g碳酸钾(0.71mol)，加完后0℃反应10分钟，缓慢滴加188.1g苄溴(1.1mol)，加完后，在0℃反应5分钟后升温至10℃下反应2小时，tlc检测反应完全。将反应液倒入1l饱和氯化铵溶液中搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(500ml×3次)，合并有机相，有机相用1l水洗涤，1l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚500ml，结晶，过滤，烘干得产品125.3g，收率68.0%。
(2)、合成化合物ⅲ
将98.0g化合物ⅱ(0.25mol)溶于1ln,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，加入40.0g氢氧化钠(1.0mol)，控制温度在50℃以内，加完后反应1小时，滴加2-溴丙酸乙酯58.5g(0.33mol)，加完后反应2小时，tlc检测反应完全。将反应液倒入150ml饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(500ml×3次)，合并有机相，有机相用1l水洗涤，1l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱(ea:pe=0-15%)，得产品107.0g，收率87.0%。
(3)、合成化合物ⅳ
将98.4g化合物ⅲ(0.20mol)溶于500ml1,4-二氧六环中，冷却至0℃，氩气保护，分批加入6.8g四氢化铝理(0.18mol)，加完后，0℃反应1小时，tlc检测反应完全。向反应液中加入500ml乙酸乙酯稀释，冰水混合物淬灭，搅拌30分钟，过滤，滤饼用300ml乙酸乙酯洗涤，合并滤液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品82.5g，收率91.8%。
(4)、合成化合物ⅴ
将45.0g化合物ⅳ(0.1mol)溶于500ml二氯甲烷中，氩气保护，0℃条件下加入50.9g戴斯-马丁氧化剂(dmp,0.12mol)，搅拌10分钟，升温至室温，继续搅拌2小时，待反应完全冷却至0℃，向反应液中加入500ml体积比为1:1的饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠混合液，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(200ml×2次)，无水硫酸钠干燥，浓缩干得产品41.9g，收率93.6%。
(5)、合成化合物ⅵ
将42.6g化合物ⅴ(0.095mol)溶于500ml二氯甲烷中，冷却至10℃，加入31.4g亚磷酸二苄酯(0.12mol)，缓慢加入17.9g碳酸钾(0.13mol)，加入完毕后室温反应过夜，将反应液倒入500ml水中，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(500ml×2次)，合并有机相，用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(ea:pe=5%-40%)得47.0g产品，收率69.7%。
实施例4
(1)、合成化合物ⅱ
将99.3g化合物ⅰ(0.33mol)溶于1l乙腈中，待溶解完全后冷至0℃，加入101.0g三乙胺(1mol)，加完后0℃反应10分钟，缓慢滴加136.8g苄溴(0.8mol)，加完后，在0℃反应5分钟后升温至50℃反应过夜，待反应完全，将反应液倒入100ml饱和氯化铵溶液中搅拌30分钟，乙二醇二甲醚萃取(500ml×3次)，合并有机相，有机相用300ml水洗涤，500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚500ml，结晶，过滤，烘干得产品103.4g，收率65.0%。
(2)、合成化合物ⅲ
将101.2g化合物ⅱ(0.21mol)溶于1l四氢呋喃(thf)中，加入40.0g氢氧化钠(1.0mol)，控制温度在50℃以内，加完后反应1小时，滴加2-溴丙酸乙酯45.2g(0.25mol)，加完后反应2小时，待反应完全，将反应液倒入300ml饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(500ml×3次)，合并有机相，有机相用1l水洗涤，1l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱(ea:pe=0-20%)，得产品105.1g，收率86.0%。
(3)、合成化合物ⅳ
将59.8g氯化锌(0.44mol)溶于800ml无水乙二醇二甲醚中，冷却至0℃，氮气保护，加入8.4g硼氢化钠(0.22mol)，加完后室温搅拌30分钟，然后再冷却至0~5℃，向混合液中加入98.9g化合物ⅲ(0.17mol)，加入完毕后，缓慢升温至50~60℃，反应过夜，待反应完全，向反应液中加入冰水混合物，搅拌3小时，二氯甲烷萃取(250ml×3次)，合并有机相，有机相用200ml水洗涤过滤，200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品87.9g，收率95.8%。
(4)、合成化合物ⅴ
将54.0g化合物ⅳ(0.1mol)溶于300ml二甲基亚砜(dmso)中，氩气保护，0℃条件下加入30.8g2-碘酰苯甲酸(ibx)(0.11mol)，搅拌10分钟，升温至室温，继续搅拌4小时，待反应完全，向反应液中加入300ml水，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(300ml×3次)，合并有机相，用碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得产品50.0g，收率93.0%。
(5)、合成化合物ⅵ
在氮气保护下，将50.0g化合物ⅴ(0.093mol)溶于500ml二氯甲烷中，冷却至10℃，加入28.8g亚磷酸二苄酯(0.11mol)，缓慢加入24.5gn,n-二异丙基乙胺(0.19mol)，加入完毕后室温反应过夜，将反应液倒入500ml水中，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(500ml×2次)，合并有机相，用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(ea:pe=5%-30%)得50.1g产品，收率67.3%。
实施例5磷霉素杂质b的合成
将72.0g化合物ⅵ(0.1mol)溶于450ml二氯甲烷中，加入60ml三氟乙酸(tfa)，室温反应4小时，待反应完全，将反应液倒入到500ml饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌20分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(300ml×2次)，合并有机相，用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得产品46.2g，收率74.5%。
将31.0g化合物ⅶ(50.0mmol)溶于500ml甲醇中，加入15.0g10%的pd/c，氢气加压下，反应4小时，硅藻土过滤，浓缩，加入20ml甲醇溶解，再加入180ml二氯甲烷，结晶得产品11.4g，收率88.0%。
1h-nmr(500mhz,d2o)3.70-3.61(m,7h),3.54-3.52(m,1h),1.20-1.19(m,3h).m/z=258.29(m-h)-。
实施例6磷霉素杂质b的合成
将26.0g化合物ⅵ(40.0mmol)溶于400ml乙醇中，加入10.0g10%的pd/c，氢气加压反应4小时，硅藻土过滤，将滤液浓缩，用20ml甲醇溶解，再加入180ml二氯甲烷，结晶得产品8.5g，收率82.0%。
1h-nmr(500mhz,d2o)3.70-3.61(m,7h),3.54-3.52(m,1h),1.20-1.19(m,3h).m/z=258.29(m-h)-。
实施例7磷霉素杂质b的合成
将35.5g化合物ⅶ(50mmol)溶于600ml甲醇中，加入12g10%的pd/c，氢气加压反应4小时，硅藻土过滤，浓缩，加入20ml甲醇溶解，再加入180ml二氯甲烷，结晶得产品11.1g，收率85.7%。
1h-nmr(500mhz,d2o)3.70-3.61(m,7h),3.54-3.52(m,1h),1.20-1.19(m,3h).m/z=258.29(m-h)-。
1.一种新化合物，其结构式如式ⅵ所示：
其中，r为硝基，nhr1或nr1r2；
进一步，r1为氨基保护基，r2为氨基保护基；
更进一步，r1为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；或r1为酰基类氨基保护基，如邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基或三氟乙酰基；或r1为烷基类氨基保护基，如三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；r2为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；或r2为酰基类氨基保护基，如邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基或三氟乙酰基；或r2为烷基类氨基保护基，如三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
优选地，r1为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基；或r1为酰基类氨基保护基，如对甲苯磺酰基、三氟乙酰基；或r1为烷基类氨基保护基，如2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；r2为烷基类氨基保护基，如三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
更优选地，r1为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基；或r1为烷基类氨基保护基，如2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；r2为苄基、2,4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基。
2.如权利要求1所述的新化合物，其特征在于式ⅵ化合物具体为：
3.一种制备新化合物式ⅵ的合成方法，其特性在于包括如下步骤：
(1)、合成化合物ⅱ
在碱性条件下，有机溶剂中，化合物ⅰ与溴苄反应制得化合物ⅱ，如下反应式所示：
(2)、合成化合物ⅲ
化合物ⅱ与2-溴丙酸乙酯在碱性条件下和有机溶剂中反应制得化合物ⅲ，如下反应式所示：
(3)、合成化合物ⅳ
化合物ⅲ在有机溶剂中经还原剂还原生成醇，如下反应式所示：
(4)、合成化合物ⅴ
化合物ⅳ经氧化反应得到化合物ⅴ，如下反应式所示：
(5)、合成化合物ⅵ
化合物ⅴ与亚磷酸二苄酯在溶剂和碱存在条件下反应得到化合物ⅵ，如下反应式所示：
4.如权利要求3所述的制备新化合物式ⅵ的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、二甲基亚砜(dmso)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、1,4-二氧六环；所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述的碱与化合物ⅰ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物ⅰ和溴苄的摩尔比为(1:2)~(1:2.5)。
5.如权利要求3所述的制备新化合物式ⅵ的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、二甲基亚砜(dmso)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、1,4-二氧六环；所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述的碱与化合物ⅱ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物ⅱ和2-溴丙酸乙酯的摩尔比为(1:1)~(1:1.3)。
6.如权利要求3所述的制备新化合物式ⅵ的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的有机溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂、烃类溶剂，优选地为醚类溶剂，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中一种或多种；所述的还原剂为金属氢化物如氢化铝锂(lah)，硼氢化钠-zncl2，硼氢化钠或硼氢化钾等，所述的还原剂与化合物ⅲ的摩尔比为(0.9:1)~(3:1)。
7.如权利要求3所述的制备新化合物式ⅵ的合成方法，其特征在于步骤(4)中所述的溶剂为二氯甲烷、己烷、乙腈、二甲基亚砜(dmso)中一种或多种；优选地为二氯甲烷或二甲基亚砜(dmso)；所述的氧化剂为活性mno2，氧铵盐，高价碘化物；优选地为活性mno2或高价碘化物，所述的高价碘化物为二乙酰氧基碘苯(diacetoxyiodo)benzene(dib)，2-碘酰基苯甲酸o-iodoxybenzoicacid(ibx)和戴斯-马丁氧化剂dess-martinperiodinane(dmp)；所述的氧化剂与化合物ⅳ的摩尔比为(1:1)~(1.5:1)。
8.如权利要求3所述的制备新化合物式ⅵ的合成方法，其特征在于步骤(5)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、二甲基亚砜(dmso)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为二氯甲烷；所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为吗啉、三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、n,n-二异丙基乙胺或三乙胺；所述的碱与化合物ⅴ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物ⅴ和亚磷酸二苄酯的摩尔比为(1:1)~(1:1.2)。
9.化合物ⅵ在合成磷霉素杂质b中的应用。
10.一种磷霉素杂质b的合成方法，其特征在于将化合物ⅵ溶于溶剂中，加入10%pd/c，氢气加压下反应完全，过滤，浓缩，结晶得到磷霉素杂质b，其反应式如下所示：
其中，所述的溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇。
11.一种磷霉素杂质b的合成方法，其特征在于将化合物ⅵ溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温反应完全，制备得到化合物ⅶ，化合物ⅶ再经羟基脱保护得到磷霉素杂质b，其反应式如下所示：
其中，所述的溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇。
技术总结