本发明属于医药化学领域，具体涉及一种硫胺类化合物、制备方法及其药物组合物。
背景技术：
阿尔茨海默病(俗称老年性痴呆，alzheimer’sdisease,ad)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，是一种最常见的老年期痴呆，主要表现为识别能力障碍与记忆功能的迅速衰减。主要病理生理特征是脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，aβ)沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、脑葡萄糖代谢障碍和神经元/突触丢失。由于病程长、患者生活自理能力差，给家庭、社会带来严重的精神和经济负担。但是，全球范围内目前没有能阻止或延缓疾病发展的药物，目前市场销售的治疗ad的药物仅为对症治疗药物，只能控制或改善认知和功能症状一段时间，不能阻止或延缓病情恶化。
已有研究表明，苯磷硫胺可以通过抑制糖合酶激酶-3(glycogensynthasekinase-3，gsk-3)的活性，降低脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，aβ)沉积和tau蛋白磷酸化，减少阿尔茨海默病的病理性损害发生。因而，有关苯磷硫胺的合成方法和晶型以及其在治疗阿尔茨海默病药物中应用相继研究和报道。但暂未发现有对其它磷硫胺类化合物的相关研究报道。
技术实现要素：
本发明的具体实施方式提供一种新型的硫胺类化合物、制备方法及其药物组合物的技术方案：
一种硫胺类化合物，其结构如下式(1)，
其中，环a是饱和或者不饱和的3-8元非芳香环；
所述环a的环上原子包括0-3个o、n和/或s杂原子；
所述环a不含取代基，或双键取代，或具有一个或多个相互独立的取代基，或具有共用一个或两个碳原子的环状取代；
所述取代基为卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、取代胺基，酯基，羧基、羟基、巯基、烃巯基，烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基，酰胺基。
可选的，所述环a为五元环或六元环。
可选的，所述具有共用两个碳原子的环状取代为苯环取代。
可选的，所述环a只有一个环碳原子具有取代基。
可选的，所述取代基为烃基或卤素原子。
可选的，所述硫胺类化合物具有如下结构式之一：
可选的，所述硫胺类化合物具有式1-4、1-6、1-11、1-13、1-15、1-16、1-17、1-18或1-19的结构式。
上述硫胺类化合物的制备方法，将式(1a)所示的磷酸硫胺与式(1b)所示的酰氯反应制备获得；
其中，环a是饱和或者不饱和的3-8元非芳香环；
所述环a的环上原子包括0-3个o、n和/或s杂原子；
所述环a不含取代基，或双键取代，或具有一个或多个相互独立的取代基，或具有共用一个或两个碳原子的环状取代；
所述取代基为卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、取代胺基，酯基，羧基、羟基、巯基、烃硫基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、酰基或酰胺基。
药物组合物，包含上述任一硫胺类化合物及其异构体或硫胺类化合物及其异构体的盐。
可选地，所述药物组合物用于制备预防和治疗神经退行性疾病药物。
可选的，所述药物组合物用于制备预防和治疗阿尔茨海默病或衰老药物。
与现有技术相比，本发明实施方式提供了系列的带有非芳香环a的硫胺类化合物，所述化合物对aβ40和/或aβ42具有抑制作用；进一步，所述环a为五元环或六元环，或所述环a具有共用两个碳原子苯环取代，或所述环a只具有一个取代基且为反式取代时，其抑制作用加强；进一步，所述硫胺类化合物具体为式1-4、1-6、1-11、1-13、1-15、1-16、1-18、1-19所示化合物，特别是式1-4、1-11、1-16所示化物时，具有突出的aβ40和aβ42抑制作用。
具体实施方式
本发明实施方式的硫胺类化合物，其结构如下式(1)，
其中，环a是饱和或者不饱和的3-8元非芳香环；所述环a的环上原子包括0-3个o、n和/或s杂原子；所述环a不含取代基，或具有一个或多个相互独立的取代基，或具有共用一个或两个碳原子的环状取代；所述取代基为卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、取代胺基、酯基、羧基、羟基、巯基、烃巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、酰基或酰胺基。
本发明的具体实施方式中，所述环a具有如下式(ⅹ)的双键取代：
其中，r1和r2分别相互独立的为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基，具体如式1-10所示结构化合物。
本发明的具体实施方式中，所述环a具有共用两个碳原子的环状取代，具体如式1-5、1-12、1-13和1-20所示结构化合物。
本发明的具体实施方式中，所述取代基包括直链、支链或环状烃基，所述烃基可以是烷烃基，也可以是烯烃基、炔烃基或芳烃基，在一些实施例中，所述烃基为烷烃基，具体例如，甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、环戊基、己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、环己基、2-庚基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基等；在一些实施例中，所述烃基为芳烃基，具体例如，苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、1-萘基、2-萘基、苄基或2-苯乙基等。
本发明的具体实施方式中，所述取代烃基包括上述烃基的卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、烃氧基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丁氧基乙基、三氟甲基、或五氟乙基等。
本发明的具体实施方式中，所述烃氧基包括直链、支链或环状烃氧基，具体例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、环戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、环己氧基、2-庚氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、二十三烷氧基、苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、苄氧基或2-苯乙氧基等。
本发明的具体实施方式中，所述取代烃氧基包括上述烃氧基的卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、烃氧基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丁氧基乙氧基、三氟甲氧基、或五氟乙氧基等。
本发明的具体实施方式中，所述烃巯基包括直链、支链或环状烃巯基，具体例如，甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙巯基、正丁巯基、叔丁巯基、异丁巯基、戊巯基、1-乙基丙巯基、1-甲基丁巯基、环戊基巯基、己巯基、1-甲基戊巯基、1-乙基丁巯基、环己基巯基、2-庚巯基、庚巯基、辛巯基、壬巯基、癸巯基、十一烷巯基、十二烷巯基、十三烷巯基、十四烷巯基、十五烷巯基、十六烷巯基、十七烷巯基、十八烷巯基、十九烷巯基、二十烷巯基、二十一烷巯基、二十二烷巯基、二十三烷巯基、苯巯基、2-甲基苯巯基、3-甲基苯巯基、4-甲基苯巯基、1-萘巯基、2-萘巯基、苄巯基或2-苯乙巯基等。
本发明的具体实施方式中，所述取代烃巯基包括上述烃巯基的卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、烃巯基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲氧基乙巯基、乙氧基乙巯基、丁氧基乙巯基、三氟甲巯基、或五氟乙巯基等。
本发明的具体实施方式中，所述酰基包括各种烃基酰基或各种取代烃基酰基，所述取代包括卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、叔丁酰基、异丁酰基、戊酰基、1-乙基丙酰基、1-甲基丁酰基、环戊基酰基、己酰基、1-甲基戊酰基、1-乙基丁酰基、环己基酰基、2-庚酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、芳烷酰基、二十烷酰基、二十一烷酰基、二十二烷酰基、二十三烷酰基、苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、苄甲酰基、2-苯乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、丁氧基乙酰基或三氟乙酰基等。
本发明的具体实施方式中，所述酯基包括各种烃基酯基或各种取代烃基酯基，所述取代包括卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲酯基、乙酯基、正丙酯基、异丙酯基、正丁酯基、叔丁酯基、异丁酯基、戊酯基、1-乙基丙酯基、1-甲基丁酯基、环戊基酯基、己酯基、1-甲基戊酯基、1-乙基丁酯基、环己基酯基、2-庚酯基、庚酯基、辛酯基、壬酯基、癸酯基、十一烷酯基、十二烷酯基、十三烷酯基、十四烷酯基、十五烷酯基、十六烷酯基、十七烷酯基、十八烷酯基、十九烷酯基、芳烷酯基、二十烷酯基、二十一烷酯基、二十二烷酯基、二十三烷酯基、苯甲酯基、2-甲基苯甲酯基、3-甲基苯甲酯基、4-甲基苯甲酯基、1-萘甲酯基、2-萘甲酯基、苄甲酯基、2-苯乙酯基、甲氧基乙酯基、乙氧基乙酯基、丁氧基乙酯基或三氟乙酯基等。
本发明的具体实施方式中，所述取代胺基包括各种烃基取代胺基或各种取代烃基取代胺基，所述取代包括卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、叔丁胺基、异丁胺基、戊胺基、1-乙基丙胺基、1-甲基丁胺基、环戊基胺基、己胺基、1-甲基戊胺基、1-乙基丁胺基、环己基胺基、2-庚胺基、庚胺基、辛胺基、壬胺基、癸胺基、十一烷胺基、十二烷胺基、十三烷胺基、十四烷胺基、十五烷胺基、十六烷胺基、十七烷胺基、十八烷胺基、十九烷胺基、芳烷胺基、二十烷胺基、二十一烷胺基、二十二烷胺基、二十三烷胺基、苯甲胺基、2-甲基苯甲胺基、3-甲基苯甲胺基、4-甲基苯甲胺基、1-萘甲胺基、2-萘甲胺基、苄甲胺基、2-苯乙胺基、甲氧基乙胺基、乙氧基乙胺基、丁氧基乙胺基或三氟乙胺基等。
本发明的具体实施方式中，所述酰胺基包括各种烃基酰胺基或各种取代烃基酰胺基，所述取代包括卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、酰胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲酰胺基、乙酰胺基、正丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、叔丁酰胺基、异丁酰胺基、戊酰胺基、1-乙基丙酰胺基、1-甲基丁酰胺基、环戊基酰胺基、己酰胺基、1-甲基戊酰胺基、1-乙基丁酰胺基、环己基酰胺基、2-庚酰胺基、庚酰胺基、辛酰胺基、壬酰胺基、癸酰胺基、十一烷酰胺基、十二烷酰胺基、十三烷酰胺基、十四烷酰胺基、十五烷酰胺基、十六烷酰胺基、十七烷酰胺基、十八烷酰胺基、十九烷酰胺基、芳烷酰胺基、二十烷酰胺基、二十一烷酰胺基、二十二烷酰胺基、二十三烷酰胺基、苯甲酰胺基、2-甲基苯甲酰胺基、3-甲基苯甲酰胺基、4-甲基苯甲酰胺基、1-萘甲酰胺基、2-萘甲酰胺基、苄甲酰胺基、2-苯乙酰胺基、甲氧基乙酰胺基、乙氧基乙酰胺基、丁氧基乙酰胺基或三氟乙酰胺基等。
本发明的具体实施方式中，所述环a为三元环、四元环、五元环、六元环、七元环或八元环等等，当所述环a为五元环或六元环时可能由于其环更稳定，对aβ40和/或aβ42具有更好的抑制作用。
本发明的具体实施方式中，对于具有共用一个或两个碳原子的环状取代为苯环取代，螺环取代，桥环取代，优选为具有共用两个碳原子的环状取代为苯环取代。
本发明的具体实施方式中，所述环a只有一个环碳原子具有取代基，所述取代基优选为烷烃基或卤素原子，进一步优选为单取代c1-c20烷烃基或双取代的卤素原子。所述单取代c1-c20烷烃基进一步优选为c1-c10烷烃基，更进一步优选为c1-c4烷烃基。所述单取代c1-c20烷烃基可以为顺式取代或反式取代，优选为反式取代。
本发明的具体实施方式中，所述硫胺类化合物具有如下结构式之一：
在具有上述式1-1至1-20所示结构的硫胺类化合物中，优选式1-4、1-6、1-11、1-13、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19所示结构的化合物，进一步优选式1-4、1-11、1-16所示结构的化合物，当所述硫胺类化合物具体为式1-4、1-6、1-11、1-13、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19所示化合物，特别是式1-4、1-11、1-16所示化合物时，具有突出的aβ40和aβ42抑制作用。
本发明还提供一种上述硫胺类化合物的制备方法，将式(1a)所示的磷酸硫胺与式(1b)所示的酰氯反应制备获得；
其中，环a是饱和或者不饱和的3-8元非芳香环；所述环a的环上原子包括0-3个o、n和/或s杂原子；所述环a不含取代基，或双键取代，或具有一个或多个相互独立的取代基，或具有共用一个或两个碳原子的环状取代；所述取代基为卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、取代胺基，酯基，羧基、羟基、巯基、烃硫基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、酰基或酰胺基。
本发明的硫胺类化合物的制备方法的具体实施方式中，具体实验条件可以参考现有技术中如ep2918593a1公开的实验条件方法，磷酸硫胺与苯甲酰氯反应制备苯磷硫胺的方法进行，具体来说例如，将式(1a)所示的磷酸硫胺溶解在水中，滴加30％的氢氧化钠溶液，调节ph值在10～12之间，搅拌溶解；0～15℃下滴加式(1b)所示的酰氯溶液，在滴加过程中控制调节ph值在10～12之间；滴加完毕后反应0.5～3小时，然后对反应物进行萃取等提纯便得到所述硫胺类化合物。对于不同式(1b)所示的酰氯，可以根据实际情况对反应条件进行常规的选择调节，比如式(1b)所示的酰氯溶液配制的溶剂选择、萃取溶剂的选取等等。
进一步，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含前述的硫胺类化合物及其异构体或硫胺类化合物及其异构体的盐，优选为用于制备预防和治疗神经退行性疾病药物，进一步优选为用于制备预防和治疗阿尔茨海默病或衰老药物的药物组合物。所述盐为医学上可接受的盐，如锂盐、钠盐、钾盐或钙盐等。所述组合物可以按常规方法制成片剂、粉剂、喷雾剂、水针剂、粉针剂、直肠栓剂或皮肤贴剂(透皮给药)。
实施例
本发明的测试说明：
核磁(1hnmr)：nmr位移(δ)以ppm的单位给出。nmr的测定是用brukeravance-500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代甲醇(cd3od)、氘代水(d2o)等，内标为四甲基硅烷(tms)。
质谱(ms)：ms的测定用安捷伦(esi)质谱仪(生产商：安捷伦，型号：安捷伦6110)。
1.生物测试
试验材料与方法
(1)bca蛋白浓度测定试剂盒购于碧云天，aβ40及aβ42检测试剂盒购于wako公司，细胞培养相关试剂均购于gibico公司。
(2)hek293app/sw过表达细胞培养：细胞用dmem培养液(含10％fbs、100μg/mlg418(geneticin,遗传霉素)及双抗)培养于48孔板中，于70％细胞密度时，取4mm供试品储备液(供试品溶于dmem培养液中配制得到),用dmem培养液稀释至400μm，每孔加500μl，培养24h。
(3)取培养液上清加入bca试剂室温孵育30min后，在酶标仪od570nm处测各个孔吸光值并根据蛋白标准曲线算出总蛋白浓度。同时取上清测定aβ40及aβ42浓度，将上清液加入到已包被的96孔板中4℃孵育过夜，除去并洗净试剂后加入hrp(辣根氧化物酶)标记抗体4℃孵育2h，除去并洗净试剂后加入tmb显色液室温孵育30min后加入终止液终止反应，在酶标仪od450nm处测各个孔吸光值并根据aβ40及aβ42的标准曲线分别算出aβ40及aβ42的浓度，最后用总蛋白浓度对aβ40及aβ42的浓度进行调整得出最终浓度。
以下实施例中合成的化合物以分子式所表示的化合物为准，中英文名称仅作为参考。
实施例1
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)cyclopropanecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-胺基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(磷酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代环丙基甲酸酯1-1合成：
将6.1g磷酸硫胺溶解在12.8g水中，搅拌溶解，开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至10～12，搅拌0.5小时，复测ph，调节ph至10～12直至稳定不变，搅拌0.5小时，保持在10℃以下滴加式1-1b化合物的四氢呋喃溶液，滴加过程中加入氢氧化钠溶液保持ph10～12，滴加完成，保温反应1小时，加入乙酸乙酯萃取两次，分掉有机相，31％盐酸调节ph到3～4，产品析出，过滤，滤饼用少量甲醇打浆过滤，滤饼在40℃烘干，得到产物1-1。
对所述产物1-1进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-1配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):431.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6):δ7.91(s,1h),7.79(s,1h),7.69(s,2h),4.45(d,2h),3.81-3.77(m,2h),2.60(d,2h),2.39(s,3h),2.12(s,3h),1.99-1.95(m,1h),0.97-0.95(m,2h),0.92-0.90(m,2h)。
实施例2
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)cyclobutanecarbothioate,(z)-s-(2-(n-((4-胺基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(磷酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代环丁基甲酸酯1-2合成：
采用实施例1的合成路线，将原料1-1b化合物替换为1-2b化合物，制得产物1-2。
对所述产物1-2进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-2配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):445.1[m 1]
1hnmr(dmso-d6):δ7.88(s,1h),7.78(s,1h),7.51(s,2h),4.43(d,2h),3.80-3.76(m,2h),3.30-3.26(m,1h),2.60(d,2h),2.37(s,3h),2.13(s,3h),2.09-2.04(m,4h),1.91-1.85(m,1h),1.79-1.72(m,1h)。
实施例3
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)cyclopentanecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代环戊基甲酸酯1-3合成：
采用实施例1的合成路线，将原料1-1b化合物替换为1-3b化合物，制得产物1-3。
对所述产物1-3进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-3配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):459.1[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.94(s,1h),7.77(s,1h),4.45(s,2h),3.78-3.76(m,2h),2.89-2.85(m,1h),2.59(s,2h),2.40(s,3h),2.13(s,3h),1.81-1.75(m,2h),1.60-1.51(m,6h)。
实施例4
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)cyclohexanecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代环己基甲酸酯1-4合成：
采用实施例1的合成路线，将原料1-1b化合物替换为1-4b化合物，制得产物1-4。
对所述产物1-4进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-4配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):473.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6):δ7.89(s,1h),7.75(s,1h),4.42(d,2h),3.80-3.76(m,2h),2.59(d,2h),2.38-2.36(m,4h),2.13(s,3h),1.78-1.73(m,2h),1.66-1.64(m,2h),1.56(d,1h),1.28-1.22(m,4h)。
实施例5
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-胺基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(磷酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代双环[2.2.1]己-5-烯-2-碳酸酯1-5合成：
将2.8g5-降冰片烯-2-羧酸加入30ml二氯甲烷中，加入0.5g二甲基甲酰胺和4.8g二氯亚砜，加热到60℃回流3小时，减压蒸馏除去二氯亚砜和二氯甲烷，加入二氯甲烷30ml备用。将5.5g磷酸硫胺溶解在12.8g水中，搅拌溶解，开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至10～12，搅拌0.5小时，复测ph，调节ph至10～12直至稳定不变，搅拌0.5小时，保持在10℃以下滴加上述制备的溶液，滴加过程中加入氢氧化钠溶液保持ph10～12，滴加完成保温反应1小时，水相，31％盐酸调节ph到4～5，二氯甲烷萃取两次，有机相浓缩得到黄色固体，甲醇溶清，加入甲基叔丁基醚析出白色固体，过滤，滤饼45℃烘干得产物1-5。
对所述产物1-5进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-5配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):483.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6):δ7.98(s,1h),7.72(s,1h),6.18-6.16(m,1h),5.87-5.85(m,1h),4.62(d,2h),3.82-3.76(m,2h),3.20-3.17(m,1h),3.09(s,1h),2.85(s,1h),2.61-2.54(m,2h),2.44(s,3h),2.15(s,3h),1.84-1.70(m,1h),1.44(s,1h),1.26-1.23(m,2h)。
实施例6
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4,4-difluorocyclohexanecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代4,4-二氟环己基甲酸酯1-6合成：
采用实施例1的合成路线，将原料1-1b化合物替换为1-6b化合物，制得产物1-6。
对所述产物1-6进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-6配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):509.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.88(s,1h),7.77(s,1h),7.39(s,2h),4.43(s,2h),3.79-3.75(m,2h),2.67-2.63(m,1h),2.58(s,2h),2.34(s,3h),2.13(s,3h),1.97(d,2h),1.89-1.81(m,4h),1.53-1.44(m,2h)。
实施例7
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-propylcyclohexanecarbothioate(1s,4r)-s-((z)-2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-propylcyclohexanecarbothioate，(1s,4r)-s-((z)-2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代4-正丙基环己酸酯1-7合成：
将1.1g4-丙基环己-2-甲酸加入50ml单口瓶中，加入氯化亚砜1.5g，二氯甲烷30ml，二甲基甲酰胺0.3g，加热至60℃回流反应3小时，减压蒸馏除去二氯甲烷及氯化亚砜获得1-7b化合物，加四氢呋喃备用。将6.6g磷酸硫胺溶解在8.8g水中，搅拌溶解，开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至10～12，搅拌1小时，复测ph，调节ph至10～12直至稳定不变，保持在10℃以下滴加1-7b化合物四氢呋喃溶液，滴加完毕，保温反应1小时，调节ph至7～8，加入二氯甲烷萃取，分液，水相调节ph至4，加入二氯甲烷，分液，旋干二氯甲烷相，刮出固体，得到黄色固体粉末，正庚烷打浆，抽滤，烘干得产物1-7。
对所述产物1-7进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-7配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):515.2[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.98(s,1h),7.77(s,1h),4.46(s,2h),3.78(s,2h),2.58-2.51(m,2h),2.41(s,3h),2.33-2.29(m,1h),2.14(s,3h),1.79-1.71(m,4h),1.28-1.12(m,9h),0.91-0.83(m,3h)。
实施例8
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)cyclohex-3-enecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代环己-3-烯甲酸酯1-8合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-8b化合物，制得产物1-8。
对所述产物1-8进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-8配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):471.1[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.90(s,1h),7.76(s,1h),5.67-5.61(m,2h),4.44(s,2h),3.79-3.76(m,2h),2.60-2.60(m,3h),2.37(s,3h),2.13(s,3h),2.10(s,1h),2.03-1.99(m,3h),1.75-1.78(m,1h),1.48-1.46(m,1h)。
实施例9
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)cyclopent-3-enecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-胺基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(磷酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代环戊-3-烯碳酸酯1-9合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-9b化合物，制得产物1-9。
对所述产物1-9进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-9配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):457.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6):δ7.83(s,1h),7.78(s,1h),5.63(s,2h),4.45(d,2h),3.81-3.77(m,2h),3.28-3.24(m,1h),2.60(d,2h),2.54(d,2h),2.43(d,2h),2.38(s,3h),2.14(s,3h)。
实施例10
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)3-methylenecyclobutanecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代-3-亚甲基环丁酸酯1-10合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-10b化合物，制得产物1-10。
对所述产物1-10进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-10配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):457.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.80(s,1h),4.80(s,2h),4.44(s,2h),3.80-3.76(m,2h),3.33-3.28(m,1h),2.86-2.77(m,4h),2.61(s,2h),2.37(s,3h),2.14(s,3h)。
实施例11
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)cyclohex-1-enecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代环己-1-烯甲酸酯1-11合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-11b化合物，制得产物1-11。
对所述产物1-11进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-11配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):471.1[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.80(s,1h),6.80(s,1h),4.45(s,2h),3.80-3.73(m,2h),2.59(s,2h),2.36(s,3h),2.19(d,2h),2.14(s,3h),2.07(s,2h),1.57-1.52(m,4h)。
实施例12
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲酸酯1-12合成：
将4.1g磷酸硫胺溶解在6.0g水中，搅拌溶解，开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至10～12，搅拌0.5小时，复测ph，调节ph至10～12直至稳定不变，搅拌1小时，保持在0℃以下滴加式1-12b化合物的二氯甲烷溶液，调节ph至10～12，加毕，反应1小时，水相调节ph至3～4，有固体析出，过滤，得滤饼，滤饼用水打浆0.5小时，过滤后滤饼45℃烘干得产品。
对所述产物1-12进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-12配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):521.1[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ8.12(s,1h),7.83(s,1h),7.19–7.11(m,3h),7.02(s,1h),4.48(d,2h),3.84(d,3h),2.73-2.66(m,3h),2.53(s,1h),2.44(s,3h),2.14(s,3h),1.91(s,2h),1.69(s,2h)。
实施例13
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸酯1-13合成：
采用实施例12的合成路线，将原料1-12b化合物替换为1-13b化合物，制得产物1-13。
对所述产物1-13进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-13配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):521.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.85(s,1h),7.81(s,1h),7.09-7.05(m,6h),4.43(s,2h),3.79-3.75(m,2h),2.87-2.86(m,2h),2.83-2.79(m,2h),2.77-2.76(m,1h),2.70-2.58(m,2h),2.34(s,3h),2.13(s,3h),2.03-2.00(m,1h),1.64-1.62(m,1h)。
实施例14
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-pentylbenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代-4-戊基环己基-1-甲酸酯1-14合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-14b化合物，制得产物1-14。
对所述产物1-14进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-14配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):543.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.89(s,1h),7.74(s,1h),4.42(s,2h),3.79-3.77(m,2h),2.58(s,2h),2.38(s,3h),2.20(t,1h),2.13(s,3h),1.79-1.71(m,4h),1.26-1.13(m,8h),1.13(s,3h),0.87-0.84(m,5h)。
实施例15
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)1-methylcyclohexanecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)-1-甲基环己基硫代甲酸酯1-15合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-15b化合物，制得产物1-15。
对所述产物1-15进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-15配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):487.0[m 1]
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.88(s,1h),7.73(s,1h),4.46(s,2h),3.78(s,2h),2.53(s,2h),2.39(s,3h),2.14(s,3h),1.99(s,1h),1.77(s,2h),1.44(d,3h),1.21(d,6h),1.05(s,3h)。
实施例16
(1r,4r)-s-((z)-2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-methylcyclohexanecarbothioate，(1r,4r)-s-((z)-2-(n-((4-胺基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(磷酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代-4-甲基环己基甲酸酯1-16合成：
将2.8g反式4-甲基环己烷甲酸加入30ml二氯甲烷中，加入0.5g二甲基甲酰胺和4.8g二氯亚砜，加热到60℃回流3小时，减压蒸馏除去二氯亚砜和二氯甲烷，加入二氯甲烷30ml备用，将6.2g磷酸硫胺溶解在12.8g水中，搅拌溶解，开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至10～12，搅拌0.5小时，复测ph，调节ph至10～12直至稳定不变，搅拌0.5小时，保持在10℃以下滴加上述制备的溶液，滴加过程中加入氢氧化钠溶液保持ph10～12，滴加完成保温反应1小时，二氯甲烷萃取两次，水相，31％盐酸调节ph到4～5，二氯甲烷萃取两次，浓缩干，甲醇乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼45℃烘干得到产物1-16。
对所述产物1-16进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-16配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):487.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6):δ7.91(s,1h),7.74(s,1h),4.42(d,2h),3.78-3.74(m,2h),2.58(d,2h),2.38(s,3h),2.32-2.27(m,1h),2.13(s,3h),1.75-1.73(m,2h),1.68-1.66(m,2h),1.26-1.21(m,3h),0.91-0.88(m,2h),0.85(d,3h)。
实施例17
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-(trifluoromethyl)cyclohexanecarbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代-4-三氟甲基环己酸甲酯1-17合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-17b化合物，制得产物1-17。
对所述产物1-17进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-17配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):541.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.89(s,1h),7.76(s,1h),4.43(s,2h),3.79-3.78(m,2h),2.60(s,2h),2.45(s,1h),2.38(s,3h),2.26(s,1h),2.14(s,3h),1.89-1.80(m,4h),1.36-1.25(m,4h)。
实施例18
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)tetrahydro-2h-pyran-4-carbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代-四氢-2h-吡喃-4-甲酸酯1-18合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-18b化合物，制得产物1-18。
对所述产物1-18进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-18配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):475.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.78(s,1h),7.54(s,2h),4.46(s,2h),3.81-3.76(m,4h),3.33-3.23(m,2h),2.71-2.67(m,1h),2.58(d,2h),2.39(s,3h),2.15(s,3h),1.67-1.64(m,2h),1.48-1.41(m,2h)。
实施例19
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)tetrahydro-2h-pyran-3-carbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代-四氢-2h-吡喃-3-甲酸酯1-19合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-19b化合物，制得产物1-19。
对所述产物1-19进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-19配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):475.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.87(s,1h),7.75(s,1h),4.43(s,2h),3.79-3.68(m,4h),3.33-3.29(m,2h),2.51-2.50(m,3h),2.36(s,3h),2.13(s,3h),1.87-1.85(m,1h),1.57-1.55(m,3h)。
实施例20
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)2h-chromene-3-carbothioate，(z)-s-(2-(n-((4-胺-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(磷酰氧基)戊-2-烯-3-基)硫代-2h-苯并吡喃-3-甲酸醋1-20合成：
采用实施例7的合成路线，将原料1-7b化合物替换为1-20b化合物，制得产物1-20。
对所述产物1-20进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-20配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi):521.0[m 1]
1hnmr(dmso-d6):δ7.90(s,1h),7.87(s,1h),7.45-7.43(m,2h),7.34-7.32(m,1h),7.02(d,1h),6.89(d,1h),4.83(s,2h),4.46(s,2h),3.85(s,2h),2.66(s,2h),2.32(s,3h),2.17(s,3h)。
对比例1
不加供试品储备液，以培养基作为空白对照，进行生物测试，其结果列于表1中。
对比例2
以苯磷硫胺配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
表1硫胺类化合物处理后app/293细胞所分泌的aβ40及aβ42蛋白的含量
根据以上实验结果，与对比例1空白相比，所述结构化物均具有aβ42或/和aβ40均具有抑制作用，实施例3和4，五元环与六元环的效果优于实施例1和2的三元环的效果；与对比例2苯磷硫胺相比，实施例6、13、15、16、17和18特别是实施例6和18的aβ40的含量与对比例2的含量基本差不多，但aβ42含量降低很突出，表明其对aβ42的抑制作用得到加强；与对比例2苯磷硫胺相比，实施例19的aβ42的含量与对比例2的含量基本差不多，但aβ40含量稍有降低，表明其对aβ40的抑制作用稍有加强；与对比例2苯磷硫胺相比，实施例4和11，aβ40和aβ42都明显降低，表明其对aβ40和aβ42的抑制作用得到加强，表明其对aβ40和aβ42的抑制作用得到极大加强。
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。
1.一种硫胺类化合物，其结构如下式(1)，
其中，环a是饱和或者不饱和的3-8元非芳香环；
所述环a的环上原子包括0-3个o、n和/或s杂原子；
所述环a不含取代基，或双键取代，或具有一个或多个相互独立的取代基，或具有共用一个或两个碳原子的环状取代；
所述取代基为卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、取代胺基，酯基，羧基、羟基、巯基、烃硫基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、酰基或酰胺基。
2.根据权利要求1所述的硫胺类化合物，其特征在于，所述环a为五元环或六元环。
3.根据权利要求1所述的硫胺类化合物，其特征在于，所述具有共用两个碳原子的环状取代为苯环取代。
4.根据权利要求1所述的硫胺类化合物，其特征在于，所述环a只有一个环碳原子具有取代基。
5.根据权利要求4所述的硫胺类化合物，其特征在于，所述取代基为烃基或卤素原子。
6.根据权利要求1所述的硫胺类化合物，其特征在于，所述硫胺类化合物具有如下结构式之一：
7.根据权利要求6所述的硫胺类化合物，其特征在于，所述硫胺类化合物具有式1-4、1-6、1-11、1-13、1-15、1-16、1-17、1-18或1-19的结构式。
8.一种如权利要求1-7任意一项所述的硫胺类化合物的制备方法，其特征在于，将式(1a)所示的磷酸硫胺与式(1b)所示的酰氯反应制备获得；
其中，环a是饱和或者不饱和的3-8元非芳香环；
所述环a的环上原子包括0-3个o、n和/或s杂原子；
所述环a不含取代基，或双键取代或具有一个或多个相互独立的取代基，或具有共用一个或两个碳原子的环状取代；
所述取代基为卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、取代胺基，酯基，羧基、羟基、巯基、烃硫基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、酰基或酰胺基。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的硫胺类化合物及其异构体或硫胺类化合物及其异构体的盐。
10.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于制备预防和治疗神经退行性疾病药物。
11.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于制备预防和治疗阿尔茨海默病或衰老药物。
技术总结