本发明属于医药化工领域，具体涉及一种瑞德西韦的制备方法。
背景技术：
目前，新型冠状病毒肺炎疫情，暂无明确特效药物可用于治疗。近期美国华盛顿州卫生局的一些科学家报道了一种名叫瑞德西韦（remdesivir）的药物，在治疗新型冠状病毒上可能有效，并提出了此药物可能的作用机理，抑制病毒rdrp蛋白的生成。
瑞德西韦（remdesivir）是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在hae细胞中，对ars-cov和mers-covec50值为74nm，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的ec50值为30nm。在体外和动物模型中，瑞德西（remdesivir）证实了对非典型性肺炎（sars）和中东呼吸综合征（mers）的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒，且与2019-ncov在结构上非常相似，因此瑞德西韦今后在类似病毒导致的疫情中都有可能发挥治疗作用。瑞德西韦目前虽还未上市，但它的市场前景还是非常广阔的，并有一定的战略价值。其结构如下式i：
《nature》2016年（warrentk,jordanr,lomk,etal.therapeuticefficacyofthesmallmoleculegs-5734againstebolavirusinrhesusmonkeys[j].nature,2016,531(7594):381-385.）报道的第二代合成方法中，公开了一种瑞德西韦的制备方法，其中采用对硝基苯酚作为离去基团，并经拆分来制备化合物vi，再将其与化合物ii对接得到瑞德西韦。该方法使用了有基因毒性的硝基取代物，也属于易爆物质，增加了出现基因毒杂质的风险。
因此开发一种避免有基因毒性的取代物，在瑞德西韦的制备及生产上具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，针对上述存在的问题，提供一种无基因毒性的试剂作为离去基团，以用于瑞德西韦的制备与生产。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
一种瑞德西韦的制备方法，合成路线为：
该方法包括以下步骤：
1）化合物v与4-三氟甲氧基苯酚在碱作用下反应，得到化合物iv；
2）化合物iv经拆分得到化合物iii；
3）在空间位阻大的有机碱作用下，化合物iii与化合物ii反应，并经酸水解得到化合物i。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中所述化合物v与4-三氟甲氧基苯酚的摩尔比为1~1.2:1。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中使用的碱为三乙胺，0～10℃下控温滴加，步骤1）反应温度为15~20℃，反应时间为12-24h。具体是在加入化合物v和4-三氟甲氧基苯酚后，0～10℃下控温滴加含三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕，慢慢恢复到室温（15~20℃），并在室温（15~20℃）下搅拌12~24h。
作为一种优选的技术方案，步骤1）加原料的方式是：氮气保护下，加入二氯甲烷、化合物v和4-三氟甲氧基苯酚，降温至0-5℃，然后慢慢滴含三乙胺的二氯甲烷溶液，第一次加入的二氯甲烷和含有三乙胺的二氯甲烷的体积比为10:3。
作为一种优选的技术方案，所述步骤2）中的拆分过程具体为常温下将化合物iv溶于醚类和烷烃类溶剂中，然后降温至-50～-20℃，并搅拌12~24h，析出化合物iii。具体是在氮气保护下，将化合物iv溶于醚类和烷烃类溶剂中，降温至-50～-20℃，在此温度搅拌12~24h。
作为一种优选的技术方案，所述步骤2）中所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、（二）异丙基醚中的一种或几种，烃类溶剂选自c5-c7的直链或支链的饱和或不饱和烃。
作为一种优选的技术方案，所述步骤3）中所述有机碱、化合物ii、化合物iii的摩尔比为（2.0~2.2）：1：（1.5~1.9）。
作为一种优选的技术方案，所述步骤3）中所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠中的一种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤3）中所述酸选自盐酸、醋酸中的一种。
实践证明，4-三氟甲氧基苯酚作为离去基团，在各步反应中反应性良好，在手性拆分中效果好，提高了产品整体的收率。
本发明中公开了一种瑞德西韦的制备方法，该方法避免有基因毒性的硝基取代物的使用，减小了出现基因毒杂质的风险，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1：
化合物iv的制备:
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入二氯甲烷（100ml）、化合物v（16.48g，47.4mmol）和4-三氟甲氧基苯酚（8.01g，45.0mmol），降温至0℃，然后慢慢滴含三乙胺（6.28ml）的二氯甲烷溶液（30ml），保持圆底烧瓶内的溶液的温度不高于5℃，滴加完毕，慢慢升到室温（15~20℃），并在室温下搅拌24h；加入冷水（冰 水共100g，系统降温到0~5℃，注意是先加入冰降温，最后温度5度以下，但不要有固体冰存在。其他实施例相同），搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤后，用10gmg2so4搅拌干燥。过滤后浓缩有机层，然后加入100ml甲苯，减压蒸干得到化合物iv粗品21.37g，摩尔收率97％（即每摩尔4-三氟甲氧基苯酚获得0.97摩尔化合物iv粗品），无需继续纯化，直接用于下步拆分。
化合物iii的制备：
氮气保护下，将化合物iv（21.37g，43.7mmol）加入到30ml甲基叔丁基醚中，然后加入石油醚50ml，降温至-20℃，在此温度搅拌24h。趁冷过滤，固体用-20℃的石油醚洗涤，得到化合物iii，进一步用石油醚重结晶得到高纯度的化合物iii，干燥后得到产物9.15g，摩尔收率42.8％。
化合物i的制备：
氮气保护下，将化合物ii(314mg，0.95mmol)和无水四氢呋喃25ml加入反应瓶，降到0℃，然后慢慢滴加叔丁基氯化镁的1.3m溶液（即添加1.5ml，2mmol）。搅拌30min后，加入化合物iii（883mg，1.8mmol）。混合物在室温下搅拌48h，然后用饱和nh4cl水溶液（50ml）淬灭。混合物在乙酸乙酯（100ml）和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0~4％甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析，得到白色固体298mg，摩尔收率为49％（即每摩尔化合物ii获得0.49摩尔白色固体）。
将上述化合物（即白色固体）加入5ml丙酮，加入10%盐酸调ph3~4，室温下搅拌2h后，减压浓缩掉溶剂后，用乙酸乙酯10ml溶解，用饱和碳酸氢钠10ml洗涤后，用10ml饱和食盐水洗涤后，分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产品（化合物i）243mg，摩尔收率87%（即每摩尔白色固体获得0.87摩尔化合物i）。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ7.81（1h），7.30-7.19（2h），7.15-7.09（3h），6.90-6.81（2h），5.32-5.20（3h），4.95(1h)，4.50（1h），4.36-4.20（2h），4.02（1h），3.90-3.80（2h），1.71-1.40（7h），1.21（1h），1.01（6h）。
实施例2：
化合物iv的制备:
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入化合物v（15.62g，45mmol）和4-三氟甲氧基苯酚（8.01g，45.0mmol）、二氯甲烷（100ml），降温至5℃，将含三乙胺（6.28ml）的二氯甲烷溶液（30ml）慢慢滴加至反应体系，保持圆底烧瓶内的溶液的温度10℃以下，滴加完毕，慢慢升到室温（15~20℃），并在室温下搅拌12h；加入冷水（冰 水共100g，系统降温到0~5℃），体系降温到5℃，搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤后，用10gmg2so4搅拌干燥。过滤后浓缩有机层，然后加入100ml甲苯，减压蒸干得到化合物iv粗品21.1g，摩尔收率95.8％（即每摩尔4-三氟甲氧基苯酚获得0.958摩尔化合物iv粗品），无需继续纯化，直接用于下步拆分。
化合物iii的制备：
氮气保护下，将化合物iv（21g，42.9mmol）加入到异丙醚30ml中，然后加入正己烷50ml，降温至-20℃，在此温度搅拌12h。趁冷过滤，固体用-20℃的石油醚洗涤，得到化合物iii，进一步用石油醚重结晶得到高纯度的化合物iii，干燥后得到产物9.18g，摩尔收率43.7％。
化合物i的制备：
氮气保护下，将化合物ii(3.0g，9.06mmol)和无水四氢呋喃250ml加入反应瓶，降到0℃，然后慢慢加叔丁基醇钾2.23g（19.9mmol）。搅拌30~40min后，加入化合物iii（7.5g，15.3mmol）。混合物在室温下搅拌48h，然后用饱和nh4cl水溶液（500ml）淬灭。混合物在乙酸乙酯（1000ml）和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0~4％甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析，得到白色固体3.15g，摩尔收率为54.1％（即每摩尔化合物ii获得0.541摩尔白色固体）。
取上述化合物（即白色固体）2g加入50ml丙酮，加入30%乙酸1g，室温下搅拌4h后，减压浓缩掉溶剂后，用乙酸乙酯100ml溶解，用饱和碳酸氢钠70ml洗涤后，用100ml饱和食盐水洗涤后，分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产品（化合物i）1.65g，摩尔收率88%（即每摩尔白色固体获得0.88摩尔化合物i）。
实施例3：
化合物iv的制备:
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入化合物v（18.74g，54mmol）和4-三氟甲氧基苯酚（8.01g，45.0mmol）、二氯甲烷（100ml），降温至5℃，然后慢慢滴加含三乙胺（6.28ml）的二氯甲烷溶液（30ml），保持圆底烧瓶内的溶液的温度10℃以下，滴加完毕，慢慢升到室温（15~20℃），并在室温下搅拌16h；加入冷水（冰 水共100g，系统降温到0~5℃），搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤后，用10gmg2so4搅拌干燥。过滤后浓缩有机层，然后加入100ml甲苯，减压蒸干得到化合物iv粗品21.2g，摩尔收率96.3％（即每摩尔4-三氟甲氧基苯酚获得0.963摩尔化合物iv粗品），无需继续纯化，直接用于下步拆分。
化合物iii的制备：
氮气保护下，将化合物iv（21g，42.9mmol）、异丙醚10ml和甲基叔丁基醚20毫升加入到反应器里，然后加入正己烷50ml，降温至-20℃，在此温度搅拌16h。趁冷过滤，固体用-20℃的石油醚洗涤，得到化合物iii，进一步用石油醚重结晶得到高纯度的化合物iii，干燥后得到产物9.20g，摩尔收率43.8％。
化合物i的制备：
氮气保护下，将化合物ii(3.0g，9.06mmol)和无水四氢呋喃250ml加入反应瓶，降到0℃，然后慢慢加六甲基二硅基氨基锂3.03克（18.1mmol）。搅拌30~40min后，加入化合物iii（6.65g，13.6mmol）。混合物在室温下搅拌48h，然后用饱和nh4cl水溶液（500ml）淬灭。混合物在乙酸乙酯（500ml）和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0~4％甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析，得到白色固体3.1g，摩尔收率为53.3％（即每摩尔化合物ii获得0.533摩尔白色固体）。
取上述化合物（即白色固体）2g加入50ml丙酮，加入10%盐酸调ph3~4，室温下搅拌3h后，减压浓缩掉溶剂后，用乙酸乙酯100ml溶解，用饱和碳酸氢钠70ml洗涤后，用100ml饱和食盐水洗涤后，分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产品（化合物i）1.72g，摩尔收率91.7%（即每摩尔白色固体获得0.917摩尔化合物i）。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
1.一种瑞德西韦的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）化合物v与4-三氟甲氧基苯酚在碱作用下反应，得到化合物iv；
2）步骤1）中获得的化合物iv经手性拆分得到化合物iii；
3）在空间位阻大的有机碱作用下，步骤2）获得的化合物iii与化合物ii反应，并经酸水解得到化合物i；
其中，具体反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述化合物v与4-三氟甲氧基苯酚的摩尔比为1~1.2：1。
3.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤1）中使用的碱为三乙胺，0～10℃下控温滴加，步骤1）反应温度为15~20℃，反应时间为12-24h。
4.根据权利要求3所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤1）加原料的方式是：氮气保护下，加入二氯甲烷、化合物v和4-三氟甲氧基苯酚，降温至0-5℃，然后慢慢滴含三乙胺的二氯甲烷溶液，第一次加入的二氯甲烷和含有三乙胺的二氯甲烷的体积比为10:3。
5.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤2）中的拆分过程具体为常温下将化合物iv溶于醚类和烷烃类溶剂中，然后降温至-50～-20℃，并搅拌12~24h，析出化合物iii。
6.根据权利要求5所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、（二）异丙基醚中的一种或几种，烃类溶剂选自c5-c7的直链或支链的饱和或不饱和烃。
7.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述有机碱、化合物ii、化合物iii的摩尔比为（2.0~2.2）：1：（1.5~1.9）。
8.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠中的一种。
9.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述酸选自盐酸、醋酸中的一种。
技术总结