本发明属于医药化工领域，具体涉及一种瑞德西韦的合成方法。
背景技术：
瑞德西韦（remdesivir），是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在hae细胞中，对ars-cov和mers-cov的ec50值为74nm，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的ec50值为30nm。
目前，国内外合成瑞德西韦的工艺，大致有两条路线，具体如下：
（1）原研厂家吉利德的专利wo2016069826a1采用的路线（如下：）是：以(3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。该路线选择性较差，只通过手性柱进行纯化，不适合工业化生产。
（2）《nature》2016年（warrentk,jordanr,lomk,etal.therapeuticefficacyofthesmallmoleculegs-5734againstebolavirusinrhesusmonkeys[j].nature,2016,531(7594):381-385.）报道了第二代合成方法，实验室可放大到百克级。共6步反应，收率分别为40%、85%、86%、90%、70%和69%。该路线（如下：）是对路线1进行了优化，在氰基取代步骤时，通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95：5，三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度。但该方法使用了有基因毒性的硝基取代物，增加了出现基因毒杂质的风险。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种用于合成瑞德西韦的新方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种瑞德西韦的合成方法，具体合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
1）化合物v与羟基吡啶类在碱作用下反应，得到化合物iv；
2）化合物iv与化合物iii在碱和路易斯酸的存在下生成化合物ii；
3）化合物ii经拆分得到化合物i。
作为一种优选的技术方案，具体制备方法包括以下步骤：
1）氮气保护下，加入羟基吡啶类和溶剂a，搅拌冷却至-10℃，缓慢滴加碱，1-2h内升温至-5-0℃，然后控温0℃加入混合物v，15-20℃反应得到化合物iv；
2）氮气保护下，加入化合物iii、步骤1）获得的化合物iv、碱和路易斯酸和溶剂b生成化合物ii；
3）步骤2）中获得的化合物ii经丙酮/二氯甲烷打浆析晶拆分得到化合物i。也就是步骤3）中拆分方法是采用丙酮/二氯甲烷打浆析晶。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中化合物v、羟基吡啶类、碱的摩尔比为（1~1.5）：1：（1~1.5）。
作为一种优选的技术方案，所述x为卤素，羟基和x可以在吡啶环上的不同取代位置。
作为一种优选的技术方案，x为cl或br，优选为cl。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中所使用的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-乙基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中所用溶剂a为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤2）中化合物iv、化合物iii、碱及路易斯酸的摩尔比为（1.2~2）：1：（1.2~2）：（1.2~2）。
作为一种优选的技术方案，所述步骤2）中所使用的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-乙基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤2）中所使用的路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化镁、溴化镁、氯化铝、溴化铝或氯化铁。
作为一种优选的技术方案，所述步骤2）中所用溶剂b为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚中的一种，反应温度为50℃~80℃。
本发明中公开了一种瑞德西韦的合成方法，该方法反应条件温和，过程易控，操作简单，能有效提高目标产物的收率，降低生产成本，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
化合物iv的制备：
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入2-羟基-6-氯吡啶（1.48g，11.4mmol）和20ml四氢呋喃，搅拌冷却至-10℃，缓慢滴加三乙胺（1.47g，14.5mmol），滴毕，1-2h内升温至-5~0℃。将化合物v（5.15g，14.8mmol）加入到混合液中，控温0℃左右，滴毕，升至室温（15~20℃），搅拌8h。反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂得化合物iv4.95g，摩尔收率98.5%（以2-羟基-6-氯吡啶计）。
化合物i的制备：
氮气保护下，将化合物iii（2.8g，9.6mmol）、化合物iv（6.8g，15.4mmol）、三乙胺（1.6g，15.8mmol）、氯化锌（2.1g，15.4mmol）和40ml四氢呋喃加入到反应瓶中，加热至65℃，搅拌25h。反应完毕后，加入80ml乙酸乙酯，饱和氯化铵洗涤（40ml*1，即使用40ml饱和氯化铵洗涤一次，以下涉及该形式的用量和次数的方式表达意思相同），0.5m盐酸洗涤（40ml*1），0.5mna2co3/nahco3缓冲溶液（两者质量比为1:1.4）洗涤（40ml*1），饱和食盐水洗涤（40ml*1），无水硫酸钠干燥。旋干除去溶剂，采用丙酮/二氯甲烷（1/8，v/v）打浆析晶，得化合物i2.5g，摩尔收率44%（以化合物iii计）。
获得的化合物i的氢谱如下：
1h-nmr（400mhz，cdcl3）：δ7.80（1h），7.29-7.18（2h），7.15-7.07（3h），6.91-6.82（2h），5.32-5.21（3h），4.94(1h)，4.52（1h），4.36-4.21（2h），4.01（1h），3.91-3.81（2h），1.70-1.40（7h），1.21（1h），1.03（6h）。
实施例2
化合物iv的制备：
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入3-羟基-5-氯吡啶（1.48g，11.4mmol）和20ml二氯甲烷，搅拌冷却至-10℃，缓慢滴加n,n-二异丙基乙胺（2.17g，16.8mmol），滴毕，1-2h内升温至-5~0℃。将化合物v（5.84g，16.8mmol）加入到混合液中，控温0℃左右，滴毕，升至室温（15~20℃），搅拌8h。反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂得化合物iv4.88g，摩尔收率97%（以3-羟基-5-氯吡啶计）。
化合物i的制备：
氮气保护下，将化合物iii（2.8g，9.6mmol）、化合物iv（8.3g，18.8mmol）、n,n-二异丙基乙胺（1.5g，11.6mmol）、氯化镁（1.1g，11.6mmol）和40ml二噁烷加入到反应瓶中，加热至55℃，搅拌25h。反应完毕后，加入80ml乙酸乙酯，饱和氯化铵洗涤（40ml*1），0.5m盐酸洗涤（40ml*1），0.5mna2co3/nahco3缓冲溶液（两者质量比为1:1.4）洗涤（40ml*1），饱和食盐水洗涤（40ml*1），无水硫酸钠干燥。旋干除去溶剂，采用丙酮/二氯甲烷（1/8，v/v）打浆析晶，得化合物i2.4g，摩尔收率42%（以化合物iii计）。
获得的化合物i的氢谱如下：
1h-nmr（400mhz，cdcl3）：δ7.81（1h），7.31-7.17（2h），7.13-7.08（3h），6.92-6.83（2h），5.30-5.20（3h），4.93(1h)，4.50（1h），4.37-4.21（2h），4.02（1h），3.91-3.80（2h），1.71-1.41（7h），1.20（1h），1.02（6h）。
实施例3
化合物iv的制备：
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入3-羟基-5-溴吡啶（1.98g，11.4mmol）和20ml甲基叔丁基醚，搅拌冷却至-10℃，缓慢滴加碳酸钾（1.67g，12.1mmol），滴毕，1-2h内升温至-5~0℃。将化合物v（4.31g，12.4mmol）加入到混合液中，控温0℃左右，滴毕，升至室温（15~20℃），搅拌8h。反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂得化合物iv5.26g，摩尔收率95%（以3-羟基-5-溴吡啶计）。
化合物i的制备：
氮气保护下，将化合物iii（2.8g，9.6mmol）、化合物iv（5.8g，12.0mmol）、碳酸钾（2.5g，18.1mmol）、溴化锌（4.1g，18.2mmol）和40ml叔丁基甲基醚加入到反应瓶中，加热至75℃，搅拌25h。反应完毕后，加入80ml乙酸乙酯，饱和氯化铵洗涤（40ml*1），0.5m盐酸洗涤（40ml*1），0.5mna2co3/nahco3缓冲溶液（两者质量比为1:1.4）洗涤（40ml*1），饱和食盐水洗涤（40ml*1），无水硫酸钠干燥。旋干除去溶剂，采用丙酮/二氯甲烷（1/8，v/v）打浆析晶，得化合物i2.3g，摩尔收率40.5%（以化合物iii计）。
获得的化合物i的氢谱如下：
1h-nmr（400mhz，cdcl3）：δ7.80（1h），7.30-7.19（2h），7.14-7.08（3h），6.90-6.80（2h），5.31-5.20（3h），4.95(1h)，4.51（1h），4.37-4.20（2h），4.03（1h），3.90-3.80（2h），1.72-1.40（7h），1.21（1h），1.02（6h）。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
1.一种瑞德西韦的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
1）化合物v与羟基吡啶类在碱作用下反应，得到化合物iv；
2）步骤1）获得的化合物iv与化合物iii在碱和路易斯酸的存在下生成化合物ii；
3）步骤2）获得的化合物ii经拆分得到化合物i。
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：具体制备方法包括以下步骤：
1）氮气保护下，加入羟基吡啶类和溶剂a，搅拌冷却至-10℃，缓慢滴加碱，1-2h内升温至-5-0℃，然后控温0℃加入混合物v，15-20℃反应得到化合物iv；
2）氮气保护下，加入化合物iii、步骤1）获得的化合物iv、碱和路易斯酸和溶剂b生成化合物ii；
3）步骤2）中获得的化合物ii经丙酮/二氯甲烷打浆析晶拆分得到化合物i。
3.根据权利要求1或2所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤1）中化合物v、羟基吡啶类、碱的摩尔比为（1~1.5）：1：（1~1.5）。
4.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：x为卤素，羟基和x在吡啶环上的不同取代位置。
5.根据权利要求1或2或4任意一项所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：x为cl或br。
6.根据权利要求1或2或4任意一项所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤1）中所使用的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-乙基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。
7.根据权利要求2所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤1）中所用溶剂a为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种。
8.根据权利要求1或2或4任意一项所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤2）中化合物iv、化合物iii、碱及路易斯酸的摩尔比为（1.2~2）：1：（1.2~2）：（1.2~2）。
9.根据权利要求1或2或4任意一项所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤2）中所使用的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-乙基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种；步骤2）中所使用的路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化镁、溴化镁、氯化铝、溴化铝或氯化铁。
10.根据权利要求2所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤2）中所用溶剂b为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚中的一种，反应温度为50℃~80℃。
技术总结