本发明涉及化学品制备技术领域，具体涉及一种米诺膦酸二聚体的合成方法。
背景技术：
米诺膦酸(minodronicacid)，化学名为1-羟基-2-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)]亚乙基-1,1-双磷酸，是一种二碳磷酸盐化合物。米诺膦酸可用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症。米诺膦酸类药物通过影响松质骨向皮质骨转变和骨质量而起效，可有效地抑制破骨细胞的骨吸收功能，使骨代谢循环减退，从而起到治疗骨质疏松症的效果。米诺膦酸类药物抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠(disodiumincadronate)、阿仑膦酸钠(alendronate)和帕米膦酸二钠(disodiumpamidronate)的2、10和100倍，相比同类的二磷酸盐，其给药量小，提高了患者的顺从性和减少了二磷酸盐常见的胃肠不适，具有不良反应小，疗效显著等优势。
现有技术一般都是通过合成工艺合成米诺膦酸单体或米诺膦酸水合物；但是，米诺膦酸单体或米诺膦酸水合物稳定性差；此外，现有的合成工艺较复杂，反应条件苛刻，副反应多，产品收率低，不适于工业化生产。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种米诺膦酸二聚体的合成方法，该合成方法工艺路线短，反应条件温和，副反应少，产品收率高，适于工业化生产，且所得的米诺膦酸二聚体稳定性好，作为药物的疗效高。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种米诺膦酸二聚体的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，制备中间反应物c
1a、在冰水浴下，向化合物a中加入氨水，反应后进行浓缩，得到化合物b；
1b、在氮气保护下，在化合物b中加入六甲基二硅氮烷，反应后进行浓缩，得到中间反应物c；
该步骤(1)的反应过程为：
步骤二，制备米诺膦酸二聚体
2a，将化合物(i)溶于四氢呋喃中，然后向溶液中加入氯化亚砜，再加入催化剂，在油浴条件下进行反应，油浴温度为70～80℃，反应后进行浓缩，得到中间体(ii)；
2b，将得到的中间体(ii)溶解于二氯甲烷中，再加入亚磷酸三甲酯，在油浴条件下进行反应，油浴温度为25～30℃，反应后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(ⅲ)；
2c，将得到的中间体(ⅲ)溶解于二氯甲烷中，再加入步骤一得到的中间反应物c，在油浴条件下进行反应，油浴温度为25～30℃，反应后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(ⅳ)；
2d，将得到的中间体(ⅳ)溶于dmf中，加入三乙醇胺、缩合剂、缩合活化剂、缩合催化剂，进行缩合反应，反应后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(ⅴ)；
2e，将中间体(ⅴ)溶于甲醇和水的混合体系中，再加入碱性物质进行反应，反应温度为30～35℃，反应后，加入酸调节ph，然后冻干，得到米诺膦酸二聚体(ⅵ)；
进一步的，步骤1a中，浓缩后，对浓缩后的产物再用甲苯带水三次，得到化合物b。
进一步的，步骤1b中，化合物b与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1～1.5:1。
进一步的，步骤2a中所用的催化剂为n，n-二甲基甲酰胺。
进一步的，步骤2a中，氯化亚砜的摩尔量为化合物(i)摩尔量的3～5倍。
进一步的，步骤2b中，亚磷酸三甲酯的摩尔量为中间体(ii)摩尔量的1～1.5倍。
进一步的，步骤2c中，中间反应物c的摩尔量为中间体(ⅲ)摩尔量的1～1.5倍。
进一步的，步骤2d中，缩合剂为edci(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，缩合活化剂为hobt(1-羟基苯并三唑)，缩合催化剂为dmap(4-二甲氨基吡啶)。
进一步的，步骤2d中，三乙醇胺的摩尔量为中间体(ⅳ)摩尔量的3～4倍，缩合剂的摩尔量为中间体(ⅳ)摩尔量的3～4倍，缩合活化剂的摩尔量为中间体(ⅳ)摩尔量的3～4倍，缩合催化剂的摩尔量为中间体(ⅳ)摩尔量的0.1～0.3倍。
进一步的，步骤2e中加入的碱性物质的摩尔量为中间体(ⅴ)摩尔量的6～8倍，且步骤2e中的反应结束后，采用盐酸调节反应后体系的ph＝1。
进一步的，步骤2e中得到的米诺膦酸二聚体(ⅵ)还可再经过提纯过程进行纯化，该提纯过程为：将得到的粗品米诺膦酸二聚体用水溶解，再经过滤，得到的滤液通过色谱分离方法进行分离，收集目标组分，合并后冻干，则得到高纯的米诺膦酸二聚体。
本发明的有益效果是：
本发明首先合成中间反应物c(甲基双(三甲基硅基)亚磷酸盐)，然后利用2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸为原料，并以中间反应物c作为中间合成原料，最终制得米诺膦酸二聚体；本发明通过特殊工艺路线制得的米诺膦酸二聚体稳定性好，作为药物使用时，不良反应少，对患者的治疗效果显著；
本发明的合成方法反应条件温和，工艺路线短，副反应少，无需复杂反应设备，产品收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
本实施例的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，制备中间反应物c
1a、在250ml的圆底烧瓶中，加入8.25g化合物a(亚磷酸二甲酯)，在冰水浴下，加入40ml氨水，室温下搅拌6小时，进行反应，反应后进行浓缩，去除溶剂，再用甲苯带水三次，得到化合物b(甲基磷酸铵)；
1b、在250ml的圆底烧瓶中加入75mmol化合物b(甲基磷酸铵)，在氮气保护下，再加入70mmol六甲基二硅氮烷，回流反应6小时，反应后进行浓缩，去除溶剂，得到中间反应物c(甲基双(三甲基硅基)亚磷酸盐)；
该步骤(1)的具体反应过程为：
步骤二，制备米诺膦酸二聚体
2a，将1000mg化合物(i)(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸)溶于20ml四氢呋喃中，然后向溶液中加入28mmol(5当量的)氯化亚砜，再加入一滴dmf(n，n-二甲基甲酰胺)作为催化剂，在油浴条件下进行反应，油浴温度为75℃，搅拌反应6小时，反应后进行浓缩，得到中间体(ii)(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰氯)940.4mg，收率为85％；
2b，将得到的940mg中间体(ii)(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰氯)溶解于30ml二氯甲烷中，再加入5.4mmol(1.1当量)的亚磷酸三甲酯，在油浴条件下进行反应，油浴温度为25℃，反应时间为12h，并用tlc跟踪反应，反应结束后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(ⅲ)(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰)磷酸二甲酯1180.4mg，收率为86％；
2c，将得到的1180mg中间体(ⅲ)(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰)磷酸二甲酯溶解于30ml二氯甲烷中，再加入步骤一得到的4.5mmol(1.1当量)的中间反应物c(甲基双(三甲基硅基)亚磷酸盐)，在油浴条件下进行反应，油浴温度为25℃，反应时间为12h，并用tlc跟踪反应，反应结束后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(ⅳ)甲基氢(1-(二甲氧基磷酰基)-1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙基)磷酸盐1250mg，收率为89.5％；
2d，将得到的1250mg中间体(ⅳ)甲基氢(1-(二甲氧基磷酰基)-1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙基)磷酸盐溶于dmf中，加入11mmol(3当量)的三乙醇胺、11mmol(3当量)的缩合剂edci、11mmol(3当量)的缩合活化剂hobt、0.37mmol(0.1当量)的缩合催化剂dmap，在油浴条件下进行缩合反应，反应结束后，向反应后体系中中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出1.1g中间体(ⅴ)，收率为88％；
2e，将1.1g中间体(ⅴ)溶于甲醇和水的混合体系中，再加入13mmol(8当量)的氢氧化锂进行反应，反应温度为30℃，并用tlc跟踪反应，反应结束后，加入浓度为1n的盐酸调节反应后体系的ph＝1，然后冻干，得到900mg米诺膦酸二聚体(ⅵ)粗品，收率为93％；将米诺膦酸二聚体(ⅵ)粗品用水溶解，过滤，将所得滤液用色谱分离方法进行分离，收集目标组分，合并后冻干，得到850mg高纯的米诺膦酸二聚体(ⅵ)(2,5-二羟基-3,6-双(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-2,5-二甲氧基-1,4,2,5-二氧杂二磷杂环己烷-3,6-双基)双磷酸；反应路线如下：
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的修改或等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
1.一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，制备中间反应物c
1a、在冰水浴下，向化合物a中加入氨水，反应后进行浓缩，得到化合物b；
1b、在氮气保护下，在化合物b中加入六甲基二硅氮烷，反应后进行浓缩，得到中间反应物c；
该步骤一的反应过程为：
步骤二，制备米诺膦酸二聚体
2a，将化合物(i)溶于四氢呋喃中，然后向溶液中加入氯化亚砜，再加入催化剂，反应后进行浓缩，得到中间体(ii)；
2b，将得到的中间体(ii)溶解于二氯甲烷中，再加入亚磷酸三甲酯进行反应，反应后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(ⅲ)；
2c，将得到的中间体(ⅲ)溶解于二氯甲烷中，再加入步骤一得到的中间反应物c，反应后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(ⅳ)；
2d，将得到的中间体(ⅳ)溶于dmf中，加入三乙醇胺、缩合剂、缩合活化剂、缩合催化剂，进行缩合反应，反应后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(ⅴ)；
2e，将中间体(ⅴ)溶于甲醇和水的混合体系中，再加入碱性物质进行反应，反应后，加入酸调节ph，然后冻干，得到米诺膦酸二聚体(ⅵ)；
2.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤1a中，浓缩后，对浓缩后的产物再用甲苯带水三次，得到化合物b。
3.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤1b中，化合物b与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1～1.5:1。
4.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤2a中，氯化亚砜的摩尔量为化合物(i)摩尔量的3～5倍。
5.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤2b中，亚磷酸三甲酯的摩尔量为中间体(ii)摩尔量的1～1.5倍。
6.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤2c中，中间反应物c的摩尔量为中间体(ⅲ)摩尔量的1～1.5倍。
7.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤2d中，缩合剂为edci，缩合活化剂为hobt，缩合催化剂为dmap。
8.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤2d中，三乙醇胺的摩尔量为中间体(ⅳ)摩尔量的3～4倍，缩合剂的摩尔量为中间体(ⅳ)摩尔量的3～4倍，缩合活化剂的摩尔量为中间体(ⅳ)摩尔量的3～4倍，缩合催化剂的摩尔量为中间体(ⅳ)摩尔量的0.1～0.3倍。
9.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤2e中加入的碱性物质的摩尔量为中间体(ⅴ)摩尔量的6～8倍，且步骤2e中的反应结束后，采用盐酸调节反应后体系的ph＝1。
10.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤2e中得到的米诺膦酸二聚体(ⅵ)还可再经过提纯过程进行纯化，该提纯过程为：将得到的粗品米诺膦酸二聚体用水溶解，再经过滤，得到的滤液通过色谱分离方法进行分离，收集目标组分，合并后冻干，则得到高纯的米诺膦酸二聚体。
技术总结