本发明涉及一种l-核酮糖的化学法生产工艺，属于药品中间体生产技术领域。
背景技术：
糖因为存在手性分为l-和d-两种构型，常见的糖大多是d-型，l-型单糖较为稀少，甚至必须在实验室中才能合成出来。l-核酮糖(l-ribulose，cas号：2042-27-5)就是一种自然界不存在的稀少糖，分子式为c5h10o5，分子量150.1，结构式为：
l-核酮糖的价值在于可作为l-核糖(l-ribose)的合成前体，其经过醛酮糖异构反应可一步制得l-核糖，而l-核糖是一种比较重要的医药中间体，可以由l-核糖合成各种衍生物，如2-脱氧-l-核糖，广泛应用于抗病毒药和肿瘤药合成，如抗乙肝药物替比夫定。
目前，l-核酮糖主要通过l-阿拉伯糖经生物酶法催化得到，需要构建和发酵基因工程菌株，设备要求、技术门槛、推广成本都比较高。相比较而言，化学法所需操作设备简单，易于大规模迅速推广，本发明的目的即在于提出一种通过化学方法制备l-核酮糖的生产工艺。
技术实现要素：
为克服现有技术的不足，本发明提出一种l-核酮糖的化学法生产工艺，操作简单，反应温度宽泛，产品分离容易，适合进行大规模生产。
为实现上述目的，本发明的一种l-核酮糖的化学法生产工艺，包括以下步骤：
s1：将固体l-阿拉伯糖溶溶解于水，在催化剂的存在下，加入反应剂，加热并搅拌，进行异构反应，得到l-核酮糖溶液；
s2：将步骤s1中得到的l-核酮糖溶液进行冷却，并除去沉淀，加入活性炭，调节ph值，加热搅拌；
s3：抽滤除去活性炭，对获得的纯净溶液进行提纯和浓缩；
s4：使用l-核酮糖晶体粉末作为晶种进行结晶化，得到l-核酮糖晶体。
进一步地，在步骤s1中，催化剂采用偏铝酸盐或氢氧化钙。
进一步地，催化剂采用偏铝酸盐时，反应剂采用硼酸盐，包括四硼酸钠、四硼酸钾、硼酸。
进一步地，偏铝酸盐采用偏铝酸钠，硼酸盐采用四硼酸钠。
进一步地，催化剂采用氢氧化钙时，反应剂采用氯化钙。
进一步地，氢氧化钙的添加量为反应总体系的10-30％(w/w)，氯化钙的添加量为反应总体系的0.1-0.5％(w/w)。
进一步地，在步骤s1中，异构反应的反应条件为，在10℃-100℃下搅拌1-48小时。
进一步地，在步骤s2中，当采用的催化剂为偏铝酸盐时，将步骤s1中得到的l-核酮糖溶液进行冷却后，加入硫酸或盐酸促进偏铝酸钠沉淀，硫酸或盐酸的浓度为10-30％(v/v)。
进一步地，在步骤s3中，采用硼吸附树脂、阴离子交换树脂或阳离子交换树脂除去多余离子。
本发明的一种l-核酮糖的化学法生产工艺操作简单，反应温度宽泛，产品分离容易，适合进行大规模生产。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步描写和阐述。
图1是l-核酮糖的高效液相色谱hplc图谱；
图2是l-核酮糖结晶率曲线，其中横坐标为结晶时间，纵坐标为结晶率。
具体实施方式
下面将结合附图、通过对本发明的优选实施方式的描述，更加清楚、完整地阐述本发明的技术方案。
实施例1：l-核酮糖的化学法生产工艺，步骤如下：
s1：称取50克l-阿拉伯糖结晶粉末，加入450克去离子水，配成10％(w/w)的水溶液；然后将100克偏铝酸钠溶液加入到l-阿拉伯糖溶液中，在50℃搅拌反应(200转/分钟)20小时；
s2：将溶液放在冰上冷却20分钟，再加入10％(v/v)的h2so4溶液搅拌产生白色沉淀，维持搅拌(200转/分钟)30分钟后，抽滤，除去所有沉淀，获得微黄色的l-核酮糖溶液；
s3：向溶液中加入0.3％(w/w)的活性炭，调ph为3，65℃搅拌(200转/分钟)处理45分钟，抽滤除去活性炭，将所得近乎无色滤液用旋转蒸发仪抽真空浓缩(50℃)，至固形物含量70％时停止；
s4：向其中加入约等体积无水乙醇，以0.1％(w/w)研磨的l-核酮糖晶体粉末作为晶种，轻微搅拌(50转/分钟)48小时，可获得l-核酮糖晶体，最终结晶率为80％。
实施例2：l-核酮糖的化学法生产工艺，步骤如下：
s1：称取50克l-阿拉伯糖结晶粉末，加入450克去离子水，配成10％(w/w)的水溶液，然后将100克偏铝酸钠溶液加入到l-阿拉伯糖溶液中，随后加入50克十水合四硼酸钠，在50℃搅拌反应(200转/分钟)20小时；
s2：将溶液放在冰上冷却20分钟，再加入10％(v/v)的h2so4溶液搅拌产生白色沉淀，维持搅拌(200转/分钟)30分钟后，抽滤，除去所有沉淀，即可获得微黄色的l-核酮糖溶液；
s3：向溶液加入0.3％(w/w)的活性炭，调ph为3，65℃搅拌(200转/分钟)处理45分钟，抽滤除去活性炭，将所得近乎无色滤液用硼吸附树脂和离子交换树脂处理，除去硼离子和钠离子，然后用旋转蒸发仪抽真空浓缩(50℃)，至固形物含量70％时停止；
s4：向其中加入约等体积无水乙醇，以0.1％(w/w)研磨的l-核酮糖晶体粉末作为晶种，轻微搅拌(50转/分钟)48小时，可获得l-核酮糖晶体，最终结晶率达88％。
实施例3：l-核酮糖的化学法生产工艺，步骤如下：
s1：称取50克l-阿拉伯糖结晶粉末，加入450克水，配成10％(w/v)的水溶液，将150克氢氧化钙溶解于450克水中，然后将氢氧化钙溶液逐滴加入到l-阿拉伯糖溶液中，同时用搅拌桨保持搅拌(200转/分钟)，在室温反应30小时；
s2：将溶液置于冰浴中，逐滴加入磷酸并用200转/分钟搅拌桨搅拌，直至溶液粘度显著下降，停止滴加，继续搅拌30分钟后，抽滤除去沉淀，获得浅黄绿色的l-核酮糖溶液；
s3：向溶液加入0.3％(w/w)的活性炭，调ph为3，65℃搅拌(200转/分钟)处理45分钟，抽滤除去活性炭；将所得近乎无色滤液分别用阴离子交换树脂、阳离子交换树脂处理，除去硼离子和钠离子，然后用dtf-01钙型树脂分离掉未反应的l-阿拉伯糖，然后用旋转蒸发仪抽真空浓缩(50℃)l-核酮糖溶液，至固形物含量70％时停止；
s4：向其中加入约等体积无水乙醇，以0.1％(w/w)研磨的l-核酮糖晶体粉末作为晶种，轻微搅拌(50转/分钟)48小时，可获得l-核酮糖晶体，最终结晶率为53％。
实施例4：l-核酮糖的化学法生产工艺，步骤如下：
s1：称取50克l-阿拉伯糖结晶粉末，加入450克水，配成10％(w/v)的水溶液，将150克氢氧化钙和2克氯化钙共溶解于450克水中，然后将氢氧化钙与氯化钙溶液逐滴加入到l-阿拉伯糖溶液中，同时用搅拌桨保持搅拌(200转/分钟)，在室温反应30小时；
s2：将溶液置于冰浴中，逐滴加入磷酸并用200转/分钟搅拌桨搅拌，直至溶液粘度显著下降，停止滴加，继续搅拌30分钟后，抽滤除去沉淀，获得浅黄绿色的l-核酮糖溶液；
s3：向溶液加入0.3％(w/w)的活性炭，调ph为3，65℃搅拌(200转/分钟)处理45分钟，抽滤除去活性炭，将所得近乎无色滤液分别用阴阳离子交换树脂处理，除去硼离子和钠离子，然后用dtf-01钙型树脂分离掉未反应的l-阿拉伯糖，然后用旋转蒸发仪抽真空浓缩(50℃)l-核酮糖溶液，至固形物含量70％时停止；
s4：向其中加入约等体积无水乙醇，以0.1％(w/w)研磨的l-核酮糖晶体粉末作为晶种，轻微搅拌(50转/分钟)48小时，可获得l-核酮糖晶体，最终结晶率达82％。
检验方法：取样经高效液相色谱，色谱条件：色谱柱：菲罗门rezexrcm-monosaccharide，流动相：纯水，柱温：80℃，流速：0.8毫升/分钟，样品利用示差折光检测器shodexri-101检测。
检测结果：
1、实施例1中l-阿拉伯糖转化为l-核酮糖的转化率为70％(w/w)。
2、实施例2中l-阿拉伯糖转化为l-核酮糖的转化率为91％(w/w)。
3、实施例3中l-阿拉伯糖转化为l-核酮糖的转化率为55％(w/w)。
4、实施例4中l-阿拉伯糖转化为l-核酮糖的转化率为75％(w/w)。
图1中为实施例1的高效液相色谱hplc图谱，各物质出峰时间分别为：l-阿拉伯糖(12.5分钟)、l-核酮糖(23.9分钟)、副产物杂质(40.1分钟)。图2中为实施例1的l-核酮糖结晶率曲线。
本发明的一种l-核酮糖的化学法生产工艺操作简单，反应温度宽泛，产品分离容易，适合进行大规模生产，生产的l-核酮糖作为一种医药中间体，在制药领域可以广泛应用，市场前景广阔。
上述具体实施方式仅仅对本发明的优选实施方式进行描述，而并非对本发明的保护范围进行限定。在不脱离本发明设计构思和精神范畴的前提下，本领域的普通技术人员根据本发明所提供的文字描述、附图对本发明的技术方案所作出的各种变形、替代和改进，均应属于本发明的保护范畴。本发明的保护范围由权利要求确定。
1.一种l-核酮糖的化学法生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
s1：将固体l-阿拉伯糖溶溶解于水，在催化剂的存在下，加入反应剂，加热并搅拌，进行异构反应，得到l-核酮糖溶液；
s2：将步骤s1中得到的l-核酮糖溶液进行冷却，并抽滤除去沉淀，加入活性炭，调节ph值，加热搅拌；
s3：抽滤除去活性炭，对获得的纯净溶液进行提纯和浓缩；
s4：使用l-核酮糖晶体粉末作为晶种进行结晶化，得到l-核酮糖晶体。
2.如权利要求1所述的一种l-核酮糖的化学法生产工艺，其特征在于，在步骤s1中，所述催化剂采用偏铝酸盐或氢氧化钙。
3.如权利要求2所述的一种l-核酮糖的化学法生产工艺，其特征在于，所述催化剂采用偏铝酸盐时，所述反应剂采用硼酸盐，包括四硼酸钠、四硼酸钾、硼酸。
4.如权利要求3所述的一种l-核酮糖的化学法生产工艺，其特征在于，所述偏铝酸盐采用偏铝酸钠，所述硼酸盐采用四硼酸钠。
5.如权利要求2所述的一种l-核酮糖的化学法生产工艺，其特征在于，所述催化剂采用氢氧化钙时，所述反应剂采用氯化钙。
6.如权利要求5所述的一种l-核酮糖的化学法生产工艺，其特征在于，所述氢氧化钙的添加量为反应总体系的10-30％(w/w)，所述氯化钙的添加量为反应总体系的0.1-0.5％(w/w)。
7.如权利要求1所述的一种l-核酮糖的化学法生产工艺，其特征在于，在步骤s1中，所述异构反应的反应条件为，在10℃-100℃下搅拌1-48小时。
8.如权利要求2所述的一种l-核酮糖的化学法生产工艺，其特征在于，在步骤s2中，当采用的催化剂为偏铝酸盐时，将步骤s1中得到的l-核酮糖溶液进行冷却后，加入硫酸或盐酸促进偏铝酸钠沉淀，所述硫酸或盐酸的浓度为10-30％(v/v)。
9.如权利要求1所述的一种l-核酮糖的化学法生产工艺，其特征在于，在步骤s3中，采用硼吸附树脂、阴离子交换树脂或阳离子交换树脂除去多余离子。
技术总结