本发明属于药物技术领域，具体地说，本发明涉及三种苔黑酚葡萄糖苷的制备方法。
背景技术：
苔黑酚葡萄糖苷(oricinolglucoside,sakakin,结构式如式i所示)，分子式为c13h18o7，分子量为286.28，cas号21082-33-7。
苔黑酚葡萄糖苷主要来源于仙茅，为淡黄色结晶粉末，可溶于水和甲醇、乙醇、dmso等有机溶剂。
由沃克拉夫斯卡理工大学申请的wo2017/007346a1记载了多酚糖苷类化合物的合成及其在尿石症治疗中的应用，并报道了苔黑酚葡萄糖苷的合成方法。该专利以苔黑酚和葡萄糖为原料来制备苔黑酚葡萄糖。首先将葡萄糖转化为五乙酰化葡萄糖后经氢溴酸溴代得到1-溴代四乙酰化葡萄糖，随后在氧化银和喹啉作用下与苔黑酚缩合得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷，最后在甲醇钠作用下脱除乙酰基得到苔黑酚葡萄糖苷。该专利涉及的合成方法收率较低，且需要使用氧化银等试剂，成本较高，不能满足药物开发需求。通过文献检索，尚未有苔黑酚葡萄糖苷其他合成方法的披露。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述不足之处，本发明要解决的技术问题是提供三种新的易于工业化生产的苔黑酚葡萄糖苷的合成方法。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，该方法包括苔黑酚与不同取代乙酰化葡萄糖在适当的酸或碱作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷，苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在碱性条件下去乙酰基，得苔黑酚葡萄糖苷，
如所述的苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，该方法主要包含如下两个反应步骤：
反应步骤一：苔黑酚与不同取代乙酰化葡萄糖在适当的溶剂中在适当的酸或碱作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷；
反应步骤二：苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在适当的碱作用下得到苔黑酚葡萄糖苷。
如所述的苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，该方法主要分为如下三个方法：
方法一：酸性条件下苔黑酚与五乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基；
方法二：碱性条件下苔黑酚与溴代四乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基；
方法三：酸性条件下苔黑酚与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的糖苷化/去乙酰基。
方法一，苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在酸性条件下苔黑酚与五乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基，
该方法包括两个步骤：反应步骤一：苔黑酚与五乙酰化葡萄糖在适当的溶剂中在适当的酸作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷；反应步骤二：苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在适当的碱作用下得到苔黑酚葡萄糖苷，
反应步骤一中，适当的酸为三氟化硼乙醚、四氯化锡、三氟甲磺酸三甲基硅酯、氯化锌、对甲苯磺酸，适当的溶剂为：二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，苯等，反应可在不同温度下进行；反应步骤二中，适当的碱为：甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
方法二，苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在碱性条件下苔黑酚与溴代四乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基，
该方法包括两个步骤：反应步骤一：苔黑酚与溴代四乙酰化葡萄糖在适当的溶剂中在适当的碱作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷；反应步骤二：苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在适当的碱作用下得到苔黑酚葡萄糖苷，
反应步骤一中，适当的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，适当的溶剂为氯仿/水，二氯甲烷/水、n,n-二甲基甲酰胺，可在反应体系中加入一定量的相转移催化剂，适合的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵，四丁基氯化铵、18冠6醚，反应步骤二中，适当的碱为：甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
方法三，苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在酸性条件下苔黑酚与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的糖苷化/去乙酰基，
该方法包括两个步骤：反应步骤一：苔黑酚与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯葡萄糖在适当的溶剂中在适当的碱作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷；反应步骤二：苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在适当的碱作用下得到苔黑酚葡萄糖苷，
反应步骤一中，适当的碱为三氟化硼乙醚，蒙脱石，三氟甲磺酸三甲基硅酯，适当的溶剂为：二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，苯，反应步骤二中，适当的碱为：甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
更具体地，本发明提供了如下的方法：
苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在酸性条件下苔黑酚与五乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基制备苔黑酚葡萄糖苷：氮气保护下，将186mg苔黑酚(1.5mmol)溶于4ml二氯甲烷，依次向其中加入390mg五乙酰化葡萄糖(1mmol)和139μl三乙胺(1mmol)，冰浴冷却到0℃向其中缓慢加入494μl三氟化硼乙醚(4mmol)，试剂加完后反应混合物自然升至室温反应5h，将反应混合物倒入10ml冰水中，二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷粗产品，将粗产品溶于5ml甲醇中，向其中加入2.7mg甲醇钠(0.05mmol)，室温反应24h，加入5ml水稀释反应液，用5％盐酸溶液中和，减压除去甲醇，用正丁醇萃取(5ml×3)，合并有机相，减压浓缩除去反应液，粗产物经硅胶柱层析分离得到苔黑酚葡萄糖苷。
苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在碱性条件下苔黑酚与溴代四乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基制备苔黑酚葡萄糖苷：将248mg苔黑酚(2mmol)溶于10ml氢氧化钠(0.8n)水溶液中，搅拌30分钟。将822mg1-α-溴代--2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖(2mmol)和148mg四丁基碘化铵(0.4mmol)溶于10ml二氯甲烷中，然后缓慢加入到上述反应液中，室温反应3.5小时后，使用5％盐酸调节反应液ph至中性，二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷粗产品，将粗产品溶于5ml甲醇中，向其中加入5.4mg甲醇钠(0.1mmol)，室温反应24h，加入10ml水稀释反应液，用5％盐酸溶液中和，减压除去甲醇，用正丁醇萃取(10ml×3)，合并有机相，减压浓缩除去正丁醇，得到的粗产物经硅胶柱层析分离得到苔黑酚葡萄糖苷。
苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在酸性条件下苔黑酚与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的糖苷化/去乙酰基制备苔黑酚葡萄糖苷：氮气保护下，将124mg苔黑酚(1mmol)和590mg四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(1.2mmol)溶于4ml干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃向其中缓慢加入12.4μl三氟化硼乙醚(0.1mmol)，0℃下反应3h后将反应混合物倒入10ml冰水中，二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷粗产品，将粗产品溶于5ml甲醇中，向其中加入2.7mg甲醇钠(0.05mmol)，室温反应24h，加入5ml水稀释反应液，用5％盐酸溶液中和，减压除去甲醇，用正丁醇萃取(5ml×3)，合并有机相，减压浓缩除去正丁醇，得到的粗产物经硅胶柱层析分离得到苔黑酚葡萄糖苷。
本发明提供的苔黑酚葡萄糖苷的制备方法解决了苔黑酚葡萄糖苷从植物中提取成本较高的技术缺陷，方法原料易得，收率高，适于工业化，为苔黑酚葡萄糖苷的制备提供了新的合成方法。
具体实施方式
为了理解本发明，下面以本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限制本发明。
实施例1
酸性条件下苔黑酚与五乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基制备苔黑酚葡萄糖苷。
氮气保护下，将186mg苔黑酚(1.5mmol)溶于4ml二氯甲烷，依次向其中加入390mg五乙酰化葡萄糖(1mmol)和139μl三乙胺(1mmol)，冰浴冷却到0℃向其中缓慢加入494μl三氟化硼乙醚(4mmol)，试剂加完后反应混合物自然升至室温反应5h。将反应混合物倒入10ml冰水中，二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷粗产品。将粗产品溶于5ml甲醇中，向其中加入2.7mg甲醇钠(0.05mmol)，室温反应24h，加入5ml水稀释反应液，用5％盐酸溶液中和，减压除去甲醇，用正丁醇萃取(5ml×3)，合并有机相，减压浓缩除去反应液，粗产物经硅胶柱层析分离得到苔黑酚葡萄糖苷152mg，收率为53％。
实施例2
碱性条件下苔黑酚与溴代四乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基制备苔黑酚葡萄糖苷。
将248mg苔黑酚(2mmol)溶于10ml氢氧化钠(0.8n)水溶液中，搅拌30分钟。将822mg1-α-溴代--2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖(2mmol)和148mg四丁基碘化铵(0.4mmol)溶于10ml二氯甲烷中，然后缓慢加入到上述反应液中，室温反应3.5小时后，使用5％盐酸调节反应液ph至中性，二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷粗产品。将粗产品溶于5ml甲醇中，向其中加入5.4mg甲醇钠(0.1mmol)，室温反应24h，加入10ml水稀释反应液，用5％盐酸溶液中和，减压除去甲醇，用正丁醇萃取(10ml×3)，合并有机相，减压浓缩除去正丁醇，得到的粗产物经硅胶柱层析分离得到苔黑酚葡萄糖苷423mg，收率为74％。
实施例3
酸性条件下苔黑酚与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的糖苷化/去乙酰基制备苔黑酚葡萄糖苷。
氮气保护下，将124mg苔黑酚(1mmol)和590mg四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(1.2mmol)溶于4ml干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃向其中缓慢加入12.4μl三氟化硼乙醚(0.1mmol)，0℃下反应3h后将反应混合物倒入10ml冰水中，二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷粗产品。将粗产品溶于5ml甲醇中，向其中加入2.7mg甲醇钠(0.05mmol)，室温反应24h，加入5ml水稀释反应液，用5％盐酸溶液中和，减压除去甲醇，用正丁醇萃取(5ml×3)，合并有机相，减压浓缩除去正丁醇，得到的粗产物经硅胶柱层析分离得到苔黑酚葡萄糖苷186mg，收率为65％。
本发明的方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其他目的，其相关的改变都没有脱离本发明的内容，所以类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
1.苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，该方法包括苔黑酚与不同取代乙酰化葡萄糖在适当的酸或碱作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷，苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在碱性条件下去乙酰基，得苔黑酚葡萄糖苷，
2.如权利要求1所述的苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，其特征在于该方法主要包含如下两个反应步骤：
反应步骤一：苔黑酚与不同取代乙酰化葡萄糖在适当的溶剂中在适当的酸或碱作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷；
反应步骤二：苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在适当的碱作用下得到苔黑酚葡萄糖苷。
3.如权利要求1或2所述的苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，其特征在于该方法主要分为如下三个方法：
方法一：酸性条件下苔黑酚与五乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基；
方法二：碱性条件下苔黑酚与溴代四乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基；
方法三：酸性条件下苔黑酚与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的糖苷化/去乙酰基。
4.苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在酸性条件下苔黑酚与五乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基，
该方法包括两个步骤：反应步骤一：苔黑酚与五乙酰化葡萄糖在适当的溶剂中在适当的酸作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷；反应步骤二：苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在适当的碱作用下得到苔黑酚葡萄糖苷，
反应步骤一中，适当的酸为三氟化硼乙醚、四氯化锡、三氟甲磺酸三甲基硅酯、氯化锌、对甲苯磺酸，适当的溶剂为：二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，苯等，反应可在不同温度下进行；反应步骤二中，适当的碱为：甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
5.苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在碱性条件下苔黑酚与溴代四乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基，
该方法包括两个步骤：反应步骤一：苔黑酚与溴代四乙酰化葡萄糖在适当的溶剂中在适当的碱作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷；反应步骤二：苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在适当的碱作用下得到苔黑酚葡萄糖苷，
反应步骤一中，适当的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，适当的溶剂为氯仿/水，二氯甲烷/水、n,n-二甲基甲酰胺，可在反应体系中加入一定量的相转移催化剂，适合的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵，四丁基氯化铵、18冠6醚，反应步骤二中，适当的碱为：甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
6.苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在酸性条件下苔黑酚与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的糖苷化/去乙酰基，
该方法包括两个步骤：反应步骤一：苔黑酚与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯葡萄糖在适当的溶剂中在适当的碱作用下反应得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷；反应步骤二：苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷在适当的碱作用下得到苔黑酚葡萄糖苷，
反应步骤一中，适当的碱为三氟化硼乙醚，蒙脱石，三氟甲磺酸三甲基硅酯，适当的溶剂为：二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，苯，反应步骤二中，适当的碱为：甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
7.苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在酸性条件下苔黑酚与五乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基制备苔黑酚葡萄糖苷：氮气保护下，将186mg苔黑酚(1.5mmol)溶于4ml二氯甲烷，依次向其中加入390mg五乙酰化葡萄糖(1mmol)和139μl三乙胺(1mmol)，冰浴冷却到0℃向其中缓慢加入494μl三氟化硼乙醚(4mmol)，试剂加完后反应混合物自然升至室温反应5h，将反应混合物倒入10ml冰水中，二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷粗产品，将粗产品溶于5ml甲醇中，向其中加入2.7mg甲醇钠(0.05mmol)，室温反应24h，加入5ml水稀释反应液，用5％盐酸溶液中和，减压除去甲醇，用正丁醇萃取(5ml×3)，合并有机相，减压浓缩除去反应液，粗产物经硅胶柱层析分离得到苔黑酚葡萄糖苷。
8.苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在碱性条件下苔黑酚与溴代四乙酰化葡萄糖的糖苷化/去乙酰基制备苔黑酚葡萄糖苷：将248mg苔黑酚(2mmol)溶于10ml氢氧化钠(0.8n)水溶液中，搅拌30分钟。将822mg1-α-溴代--2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖(2mmol)和148mg四丁基碘化铵(0.4mmol)溶于10ml二氯甲烷中，然后缓慢加入到上述反应液中，室温反应3.5小时后，使用5％盐酸调节反应液ph至中性，二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷粗产品，将粗产品溶于5ml甲醇中，向其中加入5.4mg甲醇钠(0.1mmol)，室温反应24h，加入10ml水稀释反应液，用5％盐酸溶液中和，减压除去甲醇，用正丁醇萃取(10ml×3)，合并有机相，减压浓缩除去正丁醇，得到的粗产物经硅胶柱层析分离得到苔黑酚葡萄糖苷。
9.苔黑酚葡萄糖苷的制备方法，在酸性条件下苔黑酚与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的糖苷化/去乙酰基制备苔黑酚葡萄糖苷：氮气保护下，将124mg苔黑酚(1mmol)和590mg四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(1.2mmol)溶于4ml干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃向其中缓慢加入12.4μl三氟化硼乙醚(0.1mmol)，0℃下反应3h后将反应混合物倒入10ml冰水中，二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到苔黑酚四乙酰化葡萄糖苷粗产品，将粗产品溶于5ml甲醇中，向其中加入2.7mg甲醇钠(0.05mmol)，室温反应24h，加入5ml水稀释反应液，用5％盐酸溶液中和，减压除去甲醇，用正丁醇萃取(5ml×3)，合并有机相，减压浓缩除去正丁醇，得到的粗产物经硅胶柱层析分离得到苔黑酚葡萄糖苷。
技术总结