本发明涉及米的合成方法，属于医药
技术领域：
。
背景技术：
：阿卡米星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌具有较强的抗菌力；其硫酸盐已成为世界上临床常用的一线抗感染药，并在不断开发新的剂型和用途。硫酸阿卡米星适用于铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于其对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。阿卡米星，又名丁胺卡那霉素，分子量585。目最常用的合成路线是硅烷基保护路线，如文献“丁胺卡那霉素的新合成方法”(作者：蒋忠良、王宇；精细与专用化学品，2004,12(10)，26-28)记载的主要工艺为：(1)以卡那霉素a(kma)为原料经硅烷化对卡那霉素的11个氨基和羟基进行保护得到甲基硅烷基卡那霉素；(2)以γ-n-邻苯二甲酰亚胺基–α-羟基丁酸(phba)和n-羟基-邻苯二甲酰亚胺(nop)为原料在二环已基碳化二亚胺(dcc)存在下制得活性酯化合物；(3)以甲基硅烷基卡那霉素与活性酯进行酰化(酯交换反应)，再经酸解、肼解反应得到阿卡米星。其化学式为：技术实现要素：为了解决现有技术条件下，阿卡米星合成中酰化反应选择性差、副反应多、收率低、成本高等诸多问题，本发明提供了一种阿卡米星的制备方法，其酰化反应具有选择性高，副反应少的显著特点。为此，本发明给出了一种新型活性酯，优化了制备本活性酯的条件，并将其应用在阿卡米星的合成制备中。我们发现，在酰化反应中只加入反应物：卡那霉素的烷基保护反应产物与γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(phba)，反应需进行加热且反应收率极低，副产物多；如果在酰化反应中加入缩合剂：二环已基碳化二亚胺(dcc)，反应能在室温下进行，但需大量过量加入γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(phba)和二环已基碳化二亚胺(dcc)，且收率仍不够理想，副产物杂质仍较多，给后阶段阿米卡星的纯化带来困难，故专利cn105440090提出了在酰化反应物中先加入4-n,n-二甲基吡啶(dmap)或1-羟基苯并三氮唑(hobt)作催化剂，并降低反应温度，同时将缩合剂二环已基碳化二亚胺(dcc)进行流加，控制速度，提高了酰化反应的选择性，可实现一步法直接酰化，同时保证了阿米卡星的合成收率。而专利cn104447732虽然也是活性硫酯作为中间体，但是制备活性硫酯的反应过于复杂，成本偏高。所以本发明的一种阿卡米星的合成方法，包括以下步骤：将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸于二氯甲烷中，加入三乙胺和巯基苯并噻唑，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至3-5，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星。优选的，γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸：三乙胺：巯基苯并噻唑的摩尔比为1：3:(1-1.2)。优选的，γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸：甲硅烷基卡那霉素的摩尔比为1:1。优选的，水合肼调节ph为11。优选的，所述酸为盐酸。优选的，肼解反应温度为80℃。优选的，析晶ph为3-5。优选的，析晶温度为0℃。本发明的有益效果1)提供了一种全新的活性酯及其制备方法，采用巯基苯并噻唑为原料降低了制备活性酯的成本，提供了反应收率，条件温和易于控制，并且巯基苯并噻唑可回收二次利用。2)反应选择性高，降低了副反应，提高了收率和纯度。3)无苛刻反应条件，所用试剂毒性小，污染小，回收利用率高。综合以上优点，本发明尤其适合工业化生产，大幅度降低生产成本。具体实施方式以下通过实施例的具体实施方式再对本发明阐述的内容作进一步的详细说明。实施例1将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸5g于二氯甲烷中，加入三乙胺6g和巯基苯并噻唑3.7g，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a27.6g，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至4，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星11g，收率93.6%。实施例2将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸5g于二氯甲烷中，加入三乙胺6g和巯基苯并噻唑3.35g，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a27.6g，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至4，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星10.9g，收率92.7%。实施例3将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸5g于二氯甲烷中，加入三乙胺6g和巯基苯并噻唑4g，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a27.6g，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至4，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星11g，收率93.6%。实施例4将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸5g于二氯甲烷中，加入三乙胺6g和巯基苯并噻唑3.7g，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a27.6g，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至3，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星11g，收率93.6%。实施例5将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸5g于二氯甲烷中，加入三乙胺6g和巯基苯并噻唑3.7g，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a27.6g，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至5，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星10g，收率85%。对比例1将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸5g于二氯甲烷中，加入三乙胺6g和巯基苯并噻唑3.02g，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a27.6g，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至4，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星8g，收率68%。对比例2将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸5g于二氯甲烷中，加入三乙胺6g和巯基苯并噻唑4.36g，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a27.6g，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至4，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星10.1g，收率86%。对比例3将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸5g于二氯甲烷中，加入三乙胺6g和巯基苯并噻唑3.7g，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a27.6g，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至2，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星盐酸盐。对比例4将γ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸5g于二氯甲烷中，加入三乙胺6g和巯基苯并噻唑3.7g，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素a27.6g，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。水层用水合肼调节ph至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至6，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星8.2g，收率69.8%。对比例5根据专利cn105440090所述制备方法，如下制备：将600ml乙腈放入硅烷化反应瓶中，投入0.1个十亿卡那霉素a(kma)，封闭投料口开启搅拌10分钟后，加入六甲基二硅胺烷(hmds)400ml，升温至回流，在75～80℃回流反应7hr。用饮用水在反应瓶外进行降温处理，使之降温至35℃以下，静置，自然分层。分离收集下层，得硅烷基保护产物。向硅烷基保护产物中加入1000ml丙酮，开启搅拌，加入60gγ-n-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(phba)，再加入2.5g催化剂4-n,n-二甲基吡啶(dmap)，降温至-15～-10℃。用300ml丙酮溶解60gn,n-二环已基碳化二亚胺，将其流加入上述反应物中，控制流量5ml/分钟，控制反应物温度-15～-10℃；流加完毕继续反应1小时。酰化反应完毕后将物料转移至酸解瓶中，开启搅拌，加入4.0mol/l盐酸400ml酸解，使料液ph3.0，静置60分钟。将下层酸解液通过抽滤收集，用150ml去离子水分三次洗涤滤饼(dcu)，洗水并入酸解液中。将酸解液移入蒸馏瓶中。开启真空，真空度：≤0.07mpa，蒸馏温度控制在40～68℃，蒸馏时间：2.5小时蒸馏完毕；将蒸馏瓶中的pk8浓缩液移入肼解瓶中，加7.0mol/l氨水200ml，使料液ph达到8.0；加入水合肼180ml，升温，温度在85～95℃，肼解3.5小时，用饮用水在肼解瓶外进行降温处理，降温至40℃。向肼解瓶中加入4.0mol/l盐酸1200ml，调ph为4.0。开启真空过滤。用500ml去离子水洗滤渣，得阿米卡星合成液1510ml，阿米卡星含量5.8％(g/ml)，相对于卡那霉素a的合成收率为72.5％。实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对比例1对比例2对比例3对比例4对比例5活性酯制备投料摩尔比1:3:1.11:3:11:3:1.21:3:1.11:3:1.11:3:0.91:3:1.31:3:1.11:3:1.1析晶ph4443544264收率
