本发明属于有机化工及药物合成技术领域，具体涉及一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法。
背景技术：
雌激素是促进和维持女性生殖器官和第二性征的生理作用的物质，对内分泌、心血管、代谢、骨骼的生长和成熟，皮肤等均有明显的影响。雌酮是雌激素的一种，是人体及动物自身分泌的一种雌性激素。雌酮衍生物是一类具有广泛而重要的药物应用的天然产物，药物应用包括作为受体激动剂、雌激素受体的抑制剂、乳腺癌治疗的成像剂等[1.tapolcsányi,p.；
16-烯烃-17-酮基雌酮是优异的中间体，末端烯烃可以进一步反应合成各类雌酮衍生物。目前合成16–烯烃-17-酮基雌酮主要是分步反应的，以市售雌酮为原料，与甲酸乙酯、醇钠在无水处理过的苯中回流4小时得到16–烯醇-17-酮基雌酮。16–烯醇-17-酮基雌酮与甲醛溶液在丙酮中室温搅拌一小时后，加入碳酸钠继续搅拌6小时，得到16-烯烃-17-酮基雌酮[schneider,g.；vincze,i.；hackler,l.；dombi,g.synthesis,1983,665-669]。这种方法需要分步反应，处理用有机溶剂萃取，使用较多的有机溶剂并且需要使用致癌物质苯溶液，因此开发一条简单高效的16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的新方法具有重要意义。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种简单金催化的，以市售的雌酮和二氟试剂为原料，操作简单、绿色高效的合成16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的方法。
本发明金催化合成16–烯烃-17-酮基雌酮的方法，以市售的雌酮和氟试剂(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐)为原料，加入适量溶剂后，搅拌反应，反应生成16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物。
其中，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐的结构式为：
反应条件为：空气条件下，加热到80-110℃，反应时间为6-10小时。
所述的原料摩尔配比为雌酮和氟试剂1:1-1:2。
所述的原料雌酮可以是3-甲氧基雌酮、雄烯二酮(4-ad)，1,4-雄烯二酮(add)。
金催化剂为氯金酸钠、三氯化金、四三苯基磷氯化金，金催化剂的用量为雌酮摩尔量的3％-5％。
溶剂为乙腈、甲苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺；溶剂用量为2ml/mmol16-e-烯基-3甲氧基雌酮。
16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物可以在上述反应条件下，顺利的生成。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物。
本发明方法制备的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的结构式可以是：
本发明的优点：16–烯烃-17-酮基雌酮是一类重要的生物和药物活性的分子，在医学和药物学具有广泛的用途。本发明首次使用雌酮和氟试剂为原料，,金催化剂下，氟试剂的亚甲基氯连接到雌酮上，然后脱去氯形成烯键，一步法构建得到16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物，产率较高。这种新方法缩短了反应步骤，增加了产率，并且避免使用了有毒物质苯溶液和较多的有机溶剂，反应更加绿色。
附图说明
图1为本发明反应示意图。
具体实施方式
本发明反应过程及得到产物的结构式为
实施例1
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，naaucl4(5mmol％)和2mldmso加入到15ml试管中，加热到100℃，反应8小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为85％。m.p.121-123℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝7.4hz,2h),6.48-6.43(m,1h),6.26(s,1h),6.13(s,1h),3.82(s,3h),1.45–3.08(m,13h),1.04(s,3h).
实施例2
将雄烯二酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，naaucl4.h2o(5mmol％)和2mldmso加入到15ml试管中，加热到100℃，反应6小时，硅胶柱层析分离，得到16–烯烃-17-酮基雄烯二酮3b的产率为82％。m.p.136-138℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(d,j＝7.4hz,1h),6.26(s,1h),6.13(s,1h),6.04-5.98(m,1h),3.06-3.04(m,1h),2.85-2.83(m,1h),2.19-1.48(m,14h),1.28(s,3h),1.15(s,3h).
实施例3
将1,4-雄烯二酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，naaucl4.h2o(5mmol％)和2mldmso加入到15ml试管中，加热到100℃，反应8小时，硅胶柱层析分离，得到16–烯烃-17-酮基-1,4-雄烯二酮3c的产率为74％。m.p.110-112℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.98(d,j＝8.2hz,1h),6.42(d,j＝7.2hz,1h),6.28(s,1h),6.12(s,1h),2.10-1.48(m,6h),1.39(s,3h),1.28(s,3h),1.32-1.18(m,8h).
实施例4
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，naaucl4.h2o(3mmol％)和2mldmso加入到15ml试管中，加热到100℃，反应6小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为55％。
实施例5
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(1mmol)，四三苯基磷氯化金(5mmol％)和2mldmso加入到15ml试管中，加热到100℃，反应8小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为75％。
实施例6
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，naaucl4.h2o(5mmol％)和2ml乙腈加入到15ml试管中，加热到100℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为55％。
对比实施例1
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mldmso加入到15ml试管中，加热到100℃，反应10小时，没有产物生成。
对比实施例2
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，醋酸钯(5mmol％)和2mldmso加入到15ml试管中，加热到100℃，反应10小时，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为23％。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。
1.一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：以雌酮和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐作为原料，加入金催化剂及溶剂后，搅拌反应生成16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物；
其中，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐的结构式如下式所示：
2.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应条件为：空气条件下，加热到80-110℃，反应时间为6-10小时。
3.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的金催化剂为氯金酸钠、三氯化金、四三苯基磷氯化金。
4.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的金催化剂的用量为雌酮摩尔量的3％-5％。
5.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的雌酮和氟试剂的摩尔比为：1:1-1:2。
6.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、甲苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺；溶剂用量为2ml/mmol16-e-烯基-3甲氧基雌酮。
7.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的雌酮为雄烯二酮(4-ad)，1,4-雄烯二酮(add)，3-甲氧基雌酮。
8.一种根据权利要求1所述方法制备的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物，其特征在于，所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的结构式为：
