本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。
背景技术：
熊去氧胆酸，化学名称：3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸；英文名称：3alpha,7beta-dihydroxy-5beta-cholan-24-oicacid；结构式如下：
分子式：c24h40o4；cas号：128-13-2。
熊去氧胆酸，主要成分是3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。
熊去氧胆酸，目前主要有以下合成方法：
1、中国专利cn201511000540.0公开了一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，该法用鹅去氧胆酸为原料，与甲醇酯化合成鹅去氧胆酸甲酯，用载铜活性炭作催化剂，双氧水氧化得3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸甲酯，再用载铜活性炭作催化剂加氢得熊去氧胆酸甲酯，氢氧化钠水解得熊去氧胆酸，收率53%；该法存在收率低的问题。
2、中国专利cn201510998840.6公开了一种光化学法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，该法用鹅去氧胆酸为原料，与甲醇酯化合成鹅去氧胆酸甲酯，用四碘荧光素作敏化剂，高压钠灯光照纯氧氧化得3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸甲酯，再用铂黑作催化剂，高压钠灯光照氢气还原得熊去氧胆酸甲酯，氢氧化钠水解得熊去氧胆酸，收率75%；该法存在成本高的问题。
3、中国专利cn201710099681.5公开了一种纳米钯电催化鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，该法用纯金为反应电极，以纳米钯为催化剂，用双氧水电催化氧化鹅去氧胆酸为3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸，再用硼氢化钠电催化还原得熊去氧胆酸溶液，结晶精制得熊去氧胆酸；该法存在投资高，风险大的问题。
4、中国专利cn201610969854.x公开了一种基于化学氧化和酶催化结合技术制备熊去氧胆酸的方法，该法用nbs氧化鹅去氧胆酸为3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸，再用催化酶7β-hsdh选择性催化3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸生成熊去氧胆酸，该法存在效率低的问题。
5、中国专利cn201610768367.7公开了一种熊去氧胆酸制备方法，该法用锌粉，甲酸铵还原3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸甲酯为熊去氧胆酸甲酯，再用甲醇，甲醇钠皂化得熊去氧胆酸；该法存在锌粉废渣难于处理的问题。
6、以立体选择性催化剂催化合成熊去氧胆酸，但立体选择性催化剂本身难于制备，成本高，产量低，不适合工业化生产。
7、用金属钠，钾等还原3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸甲酯制备熊去氧胆酸，但反应选择性低，三废多，产量低。
8、以猪去氧胆酸，薯蓣皂甙元等为原料合成熊去氧胆酸，但存在工艺路线长，收率低，原料来原不稳定，成品难于纯化等缺点。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种熊去氧胆酸的制备方法，其原料来源稳定可靠，反应选择性高，成品易精制，质量高，工艺路线短；且合成步骤短，反应条件温和，工艺清洁，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种熊去氧胆酸的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将鹅去氧胆酸在酸性条件下用次氯酸钠氧化得到3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸；
鹅去氧胆酸氧化反应方程式如下：
第二步：将3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸在雷尼镍或雷尼钴催化下与氢气加成得到熊去氧胆酸粗品；
3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸还原反应方程式如下：
第三步：熊去氧胆酸粗品经三乙胺成盐精制得熊去氧胆酸原料药。
更具体的，上述熊去氧胆酸的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将鹅去氧胆酸溶于甲醇中，加入酸液；低温下滴加次氯酸钠溶液或次氯酸钙溶液；反应完成后加入碳酸钠溶液中和至ph5，蒸去部分甲醇，加水析出，过滤，水洗，烘干，得3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸；
第二步：将3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸、溶剂、氢氧化钠以及雷尼镍或雷尼钴加入高压釜中，加氢，冷却后，滤去催化剂，滤液减压蒸去溶剂，加水，滴加冰乙酸酸化，过滤，烘干得熊去氧胆酸粗品；
第三步：将熊去氧胆酸粗品在丙酮中，加入三乙胺，加热回流，冷却过滤得熊去氧胆酸三乙胺盐；再用冰乙酸中和，采用丙酮结晶得熊去氧胆酸。
优选的，在第一步反应体系中采用的酸液为酒石酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、羟基丙二酸或柠檬酸。
优选的，在第二步反应体系中采用的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或异戊醇。
本发明的优点和有益效果在于：提供一种熊去氧胆酸的制备方法，其原料来源稳定可靠，反应选择性高，成品易精制，质量高，工艺路线短；且合成步骤短，反应条件温和，工艺清洁，适合工业化生产。
酸性物质与次氯酸钠反应生成次氯酸氧化鹅去氧胆酸得3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸；3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸在碱性条件下用雷尼镍催化氢化。
采用正丁醇作溶剂进行加氢反应可以提高反应选择性，鹅去氧胆酸、胆酸、石胆酸等副产物减少，熊去氧胆酸收率提高，成品易于精制。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明提供一种熊去氧胆酸的制备方法，包括：鹅去氧胆酸的氧化，熊去氧胆酸的合成，熊去氧胆酸的精制；具体实施例如下：
一、鹅去氧胆酸的氧化，包括如下实施例：
实施例1
1000毫升四口瓶中加入50克鹅去氧胆酸，500毫升甲醇，20克酒石酸，搅拌30分钟；冷却至15℃，滴加次氯酸钠溶液（有效氯含量5.73%）84克，滴加时温度控制在15-22℃，约1小时滴完；取样分析，鹅去氧胆酸<0.3%（液相色谱，示差折光检测器）；加入80克5%碳酸钠溶液，测ph5，加热蒸甲醇约350毫升，趁热加入450毫升水，冷至25-30℃，过滤，水洗，105℃烘干，得3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸47.8克；取样分析，3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸95.6%；鹅去氧胆酸0.26%；3α,7β-二羰基-5β-胆烷酸3.12%；收率96.1%。
实施例2
1000毫升四口瓶中加入50克鹅去氧胆酸，500毫升甲醇，18克苹果酸，搅拌30分钟；冷却至15℃，滴加次氯酸钠溶液（有效氯含量5.73%）84克，滴加时温度控制在15-22℃，约1小时滴完；取样分析，鹅去氧胆酸<0.3%（液相色谱，示差折光检测器）；加入80克5%碳酸钠溶液，测ph5，加热蒸甲醇约350毫升，趁热加入450毫升水，冷至25-30℃，过滤，水洗，105℃烘干，得3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸47.3克；取样分析，3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸94.1%；鹅去氧胆酸0.36%；3α,7β-二羰基-5β-胆烷酸4.03%；收率95.1%。
实施例3
1000毫升四口瓶中加入50克鹅去氧胆酸，600毫升甲醇，20克酒石酸，搅拌30分钟；冷却至15℃，滴加15%次氯酸钙溶液（有效氯含量3.16%）160克，滴加时温度控制在15-22℃，约1小时滴完；取样分析，鹅去氧胆酸<0.3%（液相色谱，示差折光检测器）；在另一2000毫升四口瓶中加入900毫升水，搅拌，将反应液缓缓倒入其中，加完后，搅拌30分钟，过滤，水洗，105℃烘干，得3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸46.4克；取样分析，3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸92.8%；鹅去氧胆酸0.28%；3α,7β-二羰基-5β-胆烷酸5.13%；收率93.3%。
二、熊去氧胆酸的合成，包括如下实施例：
实施例4
2升高压釜中，加入50克3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸，7.5克氢氧化钠，1500毫升正丁醇，15克雷尼镍；密闭高压釜，氮气置换3次，搅拌，升温至60℃加氢气60kg压力；在70-80℃保温8小时，冷却至30℃，卸压，开釜，出料，滤除催化剂，反应液加入2升四口瓶中，搅拌，加热蒸正丁醇约1200毫升，冷却至80℃，加入1000毫升水，加热蒸除剩余的正丁醇，料温100℃，停止蒸馏，冷至60℃，滴加15克冰乙酸，滴完后，冷至25-30℃，过滤，水洗，烘干；得熊去氧胆酸粗品48.1克；收率95.7%；取样分析（液相色谱，示差折光检测器）熊去氧胆酸95.2%；鹅去氧胆酸3.11%；3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸0.46%。
实施例5
2升高压釜中，加入50克3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸，7.5克氢氧化钠，1500毫升异戊醇，15克雷尼镍；密闭高压釜，氮气置换3次，搅拌，升温至60℃加氢气60kg压力；在70-80℃保温8小时，冷却至30℃，卸压，开釜，出料，滤除催化剂，反应液加入2升四口瓶中，搅拌，加热蒸异戊醇约1200毫升，冷却至80℃，加入1000毫升水，加热蒸除剩余的异戊醇，料温100℃，停止蒸馏，冷至60℃，滴加15克冰乙酸，滴完后，冷至25-30℃，过滤，水洗，烘干；得熊去氧胆酸粗品47.8克；收率95.1%；取样分析，熊去氧胆酸94.4%；鹅去氧胆酸3.61%；3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸0.39%。
实施例6
2升高压釜中，加入50克3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸，7.5克氢氧化钠，1500毫升正丁醇，15克雷尼钴；密闭高压釜，氮气置换3次，搅拌，升温至60℃加氢气60kg压力；在80-90℃保温8小时，冷却至30℃，卸压，开釜，出料，滤除催化剂，反应液加入2升四口瓶中，搅拌，加热蒸正丁醇约1200毫升，冷却至80℃，加入1000毫升水，加热蒸除剩余的正丁醇，料温100℃，停止蒸馏，冷至60℃，滴加15克冰乙酸，滴完后，冷至25-30℃，过滤，水洗，烘干；得熊去氧胆酸粗品47.3克；收率94.1%；取样分析，熊去氧胆酸93.9%；鹅去氧胆酸4.72%；3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸0.61%。
三、熊去氧胆酸的精制，包括如下实施例：
实施例7
1000毫升四口瓶中加入50克熊去氧胆酸粗品，13克三乙胺，800毫升丙酮，搅拌，加热回流1小时，冷却至20-25℃，过滤，丙酮洗涤，得熊去氧胆酸三乙胺盐62克（湿品）；将熊去氧胆酸三乙胺盐加入1000毫升四口瓶中，加入500毫升纯水，搅拌，加入15克冰乙酸，室温搅拌1小时，过滤，水洗，得熊去氧胆酸68克（湿品）；将熊去氧胆酸湿品加入1000毫升四口瓶中，加入600毫升丙酮，100毫升纯水，搅拌，加热回流溶解，保温30分钟，冷至50℃，趁热过滤，滤液加入1000毫升四口瓶中，搅拌，加热蒸丙酮至析出固体，冷却至15℃，过滤，丙酮洗涤，烘干，得熊去氧胆酸40.4克；收率80.8%；取样分析（液相色谱，示差折光检测器）熊去氧胆酸99.2%；鹅去氧胆酸0.54%；3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸0.13%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：将鹅去氧胆酸在酸性条件下用次氯酸钠氧化得到3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸；
第二步：将3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸在雷尼镍或雷尼钴催化下与氢气加成得到熊去氧胆酸粗品；
第三步：熊去氧胆酸粗品经三乙胺成盐精制得熊去氧胆酸原料药。
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：将鹅去氧胆酸溶于甲醇中，加入酸液；低温下滴加次氯酸钠溶液或次氯酸钙溶液；反应完成后加入碳酸钠溶液中和至ph5，蒸去部分甲醇，加水析出，过滤，水洗，烘干，得3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸；
第二步：将3α-羟基-7β-羰基-5β-胆烷酸、溶剂、氢氧化钠以及雷尼镍或雷尼钴加入高压釜中，加氢，冷却后，滤去催化剂，滤液减压蒸去溶剂，加水，滴加冰乙酸酸化，过滤，烘干得熊去氧胆酸粗品；
第三步：将熊去氧胆酸粗品在丙酮中，加入三乙胺，加热回流，冷却过滤得熊去氧胆酸三乙胺盐；再用冰乙酸中和，采用丙酮结晶得熊去氧胆酸。
3.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，在第一步反应体系中采用的酸液为酒石酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、羟基丙二酸或柠檬酸。
4.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，在第二步反应体系中采用的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或异戊醇。
技术总结