本发明属药学领域，涉及可靶向整合素的多肽mn，具体涉及与整合素有高度亲和力具有靶向肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管和肿瘤细胞的高度稳定的多功能多肽mn及其衍生物，mn多肽的药物复合物和mn多肽修饰的递药系统，尤其涉及mn(氨基酸序列mnrwr；大写字母表示l构型氨基酸，小写字母表示d构型氨基酸)及其衍生物、其诊断药物和治疗药物的复合物、其修饰的高分子载体材料及其所构建的脂质体、胶束、圆盘、纳米粒和生物膜包被纳米粒等递药系统，以及在制备肿瘤诊断和靶向治疗药物中的应用。
背景技术：
现有技术公开了肿瘤是目前严重威胁人类生命和健康的疾病，死亡率高居疾病死亡率前位，且呈上升趋势。传统化疗作为肿瘤药物治疗的主要手段，存在对肿瘤组织选择性差、毒性大、治疗窗窄、易产生多药耐药等缺陷。为克服传统干预手段的不足，近年来的主动靶向已成为提高肿瘤靶向治疗效果的重要策略。研究报道，主动靶向策略主要针对肿瘤组织中高表达的受体或转运体，利用与特异性受体或转运体具有识别、结合能力的对应配体，将药物或纳米递药系统递送至肿瘤组织或细胞中，常用的对应配体包括单克隆抗体、多肽、核酸适体、小分子化合物等；配体修饰后的药物或纳米递药系统可通过细胞表面受体或转运体与配体的特异性识别、结合、内化，将药物递送至肿瘤组织和细胞内，从而实现药物对肿瘤的主动靶向目标。
现有技术公开了整合素是一类重要的细胞表面受体，其配体主要为细胞外基质(emc)蛋白，如：胶原蛋白、纤粘连蛋白、层粘连蛋白等，整合素通过识别这些胞外基质蛋白介导细胞与细胞外基质、细胞与细胞间的粘附反应并接受、传导级联信号以及调节细胞的存活、运动、增殖等生物学过程，在胚胎发育、肿瘤发生和侵袭转移、炎症、伤口愈合等过程中起了重要的作用。自1987年hynes提出整合素以来，对整合素所涉及的细胞粘附、运动行为在肿瘤发生和转移、细胞增殖、淋巴细胞归巢、细胞凋亡、信号传导和肿瘤血管生成等机制方面所参与的环节、作用愈来愈被人们所认识，目前，已发现的整合素有20多种，均为异二聚体跨膜糖蛋白，其亚单位ɑ、β均具有一个大的胞外n端结构域，通过其折叠内旋的构型改变与特异的配体相结合；其胞内区可与有关的细胞骨架蛋白相连。研究显示，整合素αvβ3是目前研究最广泛的整合素家族成员，在休眠的内皮细胞和其他正常组织中低表达甚至不表达，但在多种肿瘤细胞及肿瘤新生血管内皮细胞中的表达量却显示急剧升高，因而成为理想的抑制肿瘤及肿瘤血管生成的靶点；整合素αvβ3通过识别含rgd(arg-gly-asp)序列蛋白或多肽，与其细胞外配体结合实现细胞信号传导；rgd序列普遍存在于ecm的玻璃粘连蛋白、纤维结合蛋白、骨桥蛋白、人纤维蛋白原等黏附蛋白中，在整合素识别其配体过程中起重要作用。rw(氨基酸序列rwrnm；其中，大写字母表示l构型氨基酸，小写字母表示d构型氨基酸)是通过噬菌体展示技术筛选出的一条五肽，研究证明其对αvβ3具有高亲和活性的；mn(氨基酸序列mnrwr；其中，大写字母表示l构型氨基酸，小写字母表示d构型氨基酸)是rw的光学异构体，本发明通过实验证明其对αvβ3具有高亲和活性，但尚未见有在肿瘤靶向诊疗方面的研究报道。
基于现有技术的基础与现状，本申请的发明人拟提供可靶向整合素的多肽mn及其在肿瘤靶向诊治中的应用，尤其涉及mn多肽及其衍生物修饰的药物复合物和修饰的递药系统，实现肿瘤的靶向诊断和治疗。
技术实现要素：
本发明的目的是基于现有技术的基础与现状，提供可靶向整合素的多肽mn及其在制备肿瘤靶向诊治药物中的应用，尤其涉及mn多肽及其衍生物修饰的药物复合物和修饰的递药系统，实现肿瘤的靶向诊断和治疗。
本发明提供了新型多肽靶向多种肿瘤高表达的整合素，并用于肿瘤靶向递药的诊治，本发明能克服已有配体多肽c(rgdyk)的稳定性不足问题，提高与靶点蛋白整合素的结合活力，改善已有配体多肽c(rgdyk)、rw等用于修饰载体系统而产生的免疫原性，达到更好的体内肿瘤靶向及诊疗效果。
本发明中，制备了mn多肽(氨基酸序列mnrwr；大写字母表示l构型氨基酸，小写字母表示d构型氨基酸)，和mn及其衍生物修饰药物分子和高分子载体材料，构建药物复合物和主动靶向递药系统。
具体的，本发明利用固相多肽合成技术，设计并制备了mn多肽(氨基酸序列mnrwr；大写字母表示l构型氨基酸，小写字母表示d构型氨基酸)及其衍生物，稳定性强于c(rgdyk)；与整合素具有高亲和力，解离常数kd低于c(rgdyk)。
本发明设计的mn连接半胱氨酸后，利用其分子中巯基与马来酰亚胺功能化影像物质如荧光物质fitc、fam、5-tamra、6-tet、hex、6-joe等，近红外染料cy3、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、ir783、ir820、dir、did、bidipy630/650-x、bidipy650/665-x、bidipy665/676、to-pro-3、to-pro-5等，化学发光物质luminol、isoluminol、amppd、cspd、cdp-star、光泽精等，磁共振影像剂gd-dtpa，放射影像剂99mtc-dtpa、18f-fdg、18f-al-nota、18f-al-dota、68ga-nota、68ga-dota、111in-dtpa等反应形成复合物。
本发明设计的mn及其衍生物修饰药物，包括通过马来酰亚胺己肼衍生物反应形成ph敏感腙键(涉及阿霉素、表阿霉素等含酮或醛基的药物)、或通过3-(2-吡啶二巯基)丙酸衍生物反应形成二硫键(涉及紫杉醇、多烯紫杉醇、卡帕他赛、喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、9-硝基喜树碱、长春碱、长春新碱等含羟基或氨基的药物)、或通过多巴胺与药物中硼酸基团反应形成ph敏感硼酸脂(涉及硼替佐米等含硼酸基团的药物)等的多肽-药物复合物，或通过固相合成直接形成酰胺键(涉及p53激活肽、抗菌肽、多肽毒素等多肽药物)的多肽-多肽药物复合物，或通过形成二硫键(涉及抗pd-l1抗体、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等抗体类药物)的多肽-抗体药物复合物等。
本发明设计的mn连接半胱氨酸后，可修饰在含马来酰亚胺功能基的聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(peg-dspe)、聚乙二醇-聚乳酸(peg-pla)、聚乙二醇-乳酸羟基乙酸共聚物(peg-plga)、聚乙二醇-聚己内酯(peg-pcl)等高分子载体材料上，可用于mn修饰的脂质体、聚合物胶束、聚合物圆盘、纳米粒、生物膜包被纳米粒等纳米递药系统的构建。
本发明设计的mn修饰的纳米递药系统可包载紫杉醇、多烯紫杉醇、卡帕他赛、阿霉素、表阿霉素、喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、长春碱、长春新碱、伊立替康、硼替唑米、卡非佐米、小白菊内酯及其衍生物、伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、依维莫司、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、依鲁替尼、瑞戈非尼、威罗非尼、奥拉帕尼、p53激活肽、蜂毒肽、蝎毒肽等抗肿瘤药物；也可包载影像物质，如荧光物质香豆素6、fitc、fam、dio、dii、5-tamra、6-tet、hex、6-joe、rhodamineb、rhodamine6g等，近红外染料cy3、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、ir783、ir820、dir、did、alexafluor680、bidipy630/650-x、bidipy650/665-x、bidipy665/676、、to-pro-3、to-pro-5等，化学发光物质luminol、isoluminol、amppd、cspd、cdp-star、光泽精等，磁共振影像剂gd-dtpa等。
本发明提供了mn制备和性质考察以及mn所修饰的药物复合物和纳米递药系统用于肿瘤诊疗的物质基础，经试验，结果表明：mn均可介导的体内肿瘤主动靶向；与已有配体多肽c(rgdyk)相比，血清中稳定性更好，与受体蛋白αvβ3结合活性更高，且经其修饰的纳米载体系统免疫原性低于c(rgdyk)或rw修饰的纳米载体系统，因而其介导的体内主动靶向效果更优。
更具体的，本发明通过下述技术方案实现：
1.合成mn-cys及荧光标记物(mn-fluorescein、rw-fluorescein)
采用固相合成方法制备mn-cys，通过马来酰亚胺基团与巯基的michael加成反应合成了mn-fluorescein。hplc、ms表征结构。
2.多肽的稳定性和受体亲和性评价
从血清稳定性、与整合素αvβ3结合能力和与高表达这种蛋白的细胞摄取能力三方面进行mn性质的考察，并对比c(rgdyk)和rw。将c(rgdyk)、mn和rw分别与小鼠血清在37℃进行孵育，在不同时间点检测多肽的浓度进行稳定性的比较；采用表面等离子共振法评价c(rgdyk)、mn和rw与整合素αvβ3的结合能力；比较mn-fluorescein、rw-fluorescein和c(rgdyk)-fluorescein对αvβ3高表达的细胞(如：脐静脉内皮细胞huvec)和模型肿瘤细胞(如：脑胶质瘤细胞u87)的体外靶向性；比较体外3d肿瘤球模型对mn-fluorescein、rw-fluorescein和c(rgdyk)-fluorescein的摄取能力。
3.制备多肽-影像剂复合物
连接半胱氨酸后的mn与马来酰亚胺dtpa反应得mn-dtpa，然后分别螯合gd或99mtc即得mn-dtpa-gd或mn-dtpa-99mtc。
4.制备多肽-药物复合物
连接半胱氨酸后的mn与药物的马来酰亚胺己肼衍生物反应，形成含ph敏感腙键的多肽-药物复合物，其中所涉及药物包括阿霉素、表阿霉素等含酮或醛基的药物；
连接半胱氨酸后的mn与药物的3-(2-吡啶二巯基)丙酸衍生物反应，形成含二硫键的多肽-药物复合物，其中所涉及药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、卡帕他赛、喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、长春碱、长春新碱、伊立替康等含羟基或氨基的药物；
mn通过修饰上多巴胺进而与药物的硼酸基团反应，形成含ph敏感硼酸脂的多肽-药物复合物，其中所涉及药物包括硼替佐米等含硼酸基团的药物；
mn通过固相合成直接与多肽药物缩合制成融合多肽，其中所涉及药物包括p53激活肽、抗菌肽、多肽毒素等多肽药物；
mn通过二硫键与抗体形成多肽-抗体复合物，其中所涉及抗体包括抗pd-l1抗体、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等抗体药物；
5.构建与表征mn-peg-dspe脂质体递药系统
首先合成mn修饰的高分子材料mn-peg-dspe，通过连接半胱氨酸的多肽上的游离巯基与mal-peg-dspe所含马来酰亚胺的反应实现mn-peg-dspe的合成；
然后制备mn修饰的脂质体(mn-ls)，一定量的mn-peg-dspe，hspc，胆固醇和药物(fam、dir、did或者dox)采用成膜法制备脂质体，激光散射粒度仪表征脂质体粒径和粒径分布。
6.mn-ls的体内外肿瘤靶向性评价
考察u87细胞、huvec细胞和u87肿瘤球体外模型对mn-ls/fam、rw-ls/fam、c(rgdyk)-ls/fam和mpeg-ls/fam的摄取情况；
通过荷u87皮下移植瘤模型裸鼠尾静脉分别注射mn-ls/dir、rw-ls/dir、c(rgdyk)-ls/dir和mpeg-ls/dir，比较不同组在各时间点的肿瘤内分布；
通过荷u87皮下移植瘤模型裸鼠尾静脉分别注射mn-ls/did、rw-ls/did、c(rgdyk)-ls/did和mpeg-ls/did，测量不同组各个脏器在各时间点的荧光强度，定量不同递药系统在各时间点的体内分布。
7.mn-ls/dox的体内抗肿瘤效果评价
通过荷u87皮下移植瘤模型裸鼠尾静脉分别注射mn-ls/dox、rw-ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox和mpeg-ls/dox、盐酸柔红霉素dox、生理盐水，以瘤体积、瘤重和肿瘤组织细胞凋亡、新生血管和拟态血管数量为指标评价不同载紫杉醇递药系统的体内抗肿瘤效果。
本发明提供了多肽mn及其在肿瘤靶向诊治中的应用，尤其涉及mn多肽及其衍生物修饰的药物复合物和修饰的递药系统，实现肿瘤的靶向诊断和治疗；相比于广泛使用的整合素配体c(rgdyk)，mn及其衍生物与整合素的结合活性更高，且表现出更佳的体内稳定性，解决了多肽在血液中易降解而可能导致肿瘤靶向能力降低的问题；本发明的mn及其衍生物修饰的载体系统免疫原性低于c(rgdyk)和rw等修饰的载体系统，因而其包载的药物具有更好的体内肿瘤靶向递药效果。
附图说明
图1、mn-cys的hplc和esi-ms图谱
色谱方法：色谱柱(ymc，c18)：150×4.6mm；流动相a：水(含0.1％三氟乙酸)，流动相b：乙腈(含0.1％三氟乙酸)；洗脱程序：0-45min5％b-65％b；流速：0.7ml/min；柱温：40℃；检测：uv214nm，保留时间：12min。esi-ms：864.4，与理论分子量相符合。
图2、rw-cys的hplc和esi-ms图谱
色谱方法同上，保留时间：12min。esi-ms：866.6，与理论分子量相符合。
图3、mn-fluorescein的hplc和esi-ms图谱
色谱方法同上，保留时间：17.2min，esi-ms：1291.4，与理论分子量相符合。
图4、rw-fluorescein的hplc和esi-ms图谱
色谱方法同上，保留时间：17.0min，esi-ms：1292.2，与理论分子量相符合。
图5、mn-peg3400-dspe、rw-peg3400-dspe和c(rgdyk)-peg3400-dspe的hplc和1h-nmr图谱
色谱方法：色谱柱(sepax，c4)；流动相a：水(含0.1％三氟乙酸)，流动相b：乙腈(含0.1％三氟乙酸)；洗脱程序：0-45min15％b-75％b；流速：0.7ml/min；柱温：40℃；检测：uv214nm。mal-peg-dspe保留时间为20.454min，而多肽-peg-dspe保留时间明显提前；
mal-peg-dspe的核磁图谱于6.7ppm显示出马来酰亚胺峰，而多肽-peg-dspe的核磁图谱中该峰消失，显示mal-peg-dspe中的马来酰亚胺基团已反应完全。
图6、mn、rw和c(rgdyk)的血清稳定性
图纵坐标为完整多肽的残留百分比，显示rw和mn在50％小鼠血清中的稳定性显著高于c(rgdyk)，孵育12h，rw降解10％、mn降解25％；但c(rgdyk)降解50％。
图7、mn、rw和c(rgdyk)与αvβ3的结合活性
显示三条多肽的解离模式相似，mn和rw与αvβ3的结合活性明显强于c(rgdyk)，kd值分别为0.410μm、0.380μm和4.404μm。
图8、脑胶质瘤细胞u87对fluorescein标记多肽的摄取
左图和右图分别为fluorescein标记的mn、rw和c(rgdyk)与u87细胞作用4h后的激光共聚焦照片和流式细胞荧光检测结果，显示u87细胞对mn、rw和c(rgdyk)的摄取明显高于游离荧光素，mn、rw和c(rgdyk)摄取没有明显差异。
图9、脐静脉内皮细胞huvec对fluorescein标记多肽的摄取
左图和右图分别为fluorescein标记的mn、rw和c(rgdyk)与u87细胞作用4h后的激光共聚焦照片和流式细胞荧光检测结果，显示huvec细胞对mn、rw和c(rgdyk)的摄取明显高于游离荧光素，c(rgdyk)摄取稍稍强于mn、rw。
图10、fluorescein标记多肽的u87肿瘤球摄取
显示了各fluorescein标记多肽被u87肿瘤球摄取情况，各fluorescein标记多肽均能很好的被u87肿瘤球摄取，与fam有明显差异。
图11、fluorescein标记多肽跨血-肿瘤屏障(btb)后的u87肿瘤球摄取
显示了各fluorescein标记多肽跨btb屏障膜后u87肿瘤球摄取情况，各fluorescein标记多肽c(rgdyk)-fluorescein、rw-fluorescein和mn-fluorescein均能很好的跨bbtb屏障膜后被u87肿瘤球摄取，与fam有明显差异。
图12、fluorescein标记多肽跨btb屏障膜转运
显示了mn-fluorescein跨btb屏障膜效率最高，rw-fluorescein其次，均稍稍强于c(rgdyk)-fluorescein。
图13、mn、rw和c(rgdyk)竞争抑制试验结果
显示了c(rgdyk)能抑制mn和rw摄取，证明mn和rw通过结合αvβ3蛋白被u87细胞摄取。
图14、mn、rw和c(rgdyk)入胞机制试验结果
显示了mn、rw和c(rgdyk)入胞最可能与巨包饮有关，可能与网格蛋白介导的内吞；以及，mn入胞机制可能与小窝蛋白介导的内吞有关。
图15、胶质瘤细胞u87对载fam脂质体的摄取
显示各包载fam脂质体被u87细胞摄取情况，c(rgdyk)-ls/fam、rw-ls/fam和mn-ls/fam均能很好地被u87细胞摄取，与fam和无靶脂质体ls/fam有明显差异。
图16、脐静脉内皮细胞huvec对载fam脂质体的摄取
显示各包载fam脂质体被huvec细胞摄取情况，c(rgdyk)-ls/fam、rw-ls/fam和mn-ls/fam均能很好地被huvec细胞摄取，与fam和无靶脂质体ls/fam有明显差异。
图17、载fam脂质体的跨血-肿瘤屏障(btb)膜后u87肿瘤球摄取
显示各包载fam脂质体跨btb屏障膜后u87肿瘤球摄取情况，c(rgdyk)-ls/fam、rw-ls/fam和mn-ls/fam均能很好的跨btb屏障膜后被u87肿瘤球摄取，与无靶脂质体ls/fam有明显差异。
图18、载fam脂质体跨btb屏障膜转运
显示mn-ls/fam跨btb屏障膜效率最高，rw-ls/fam稍弱，而c(rgdyk)-fluorescein跨btb屏障膜效率最低。
图19、载dir脂质体的皮下移植瘤内分布
图a为尾静脉注射4h后的在体荧光分布图像，从左到右依次为pbs组，mpeg-ls/dir、c(rgdyk)-ls/dir、rw-ls/dir和mn-ls/dir，图b为脏器的荧光分布图像，表明mn修饰的脂质体能更好地靶向至肿瘤部位。
图20、载did脂质体的皮下移植瘤模型裸鼠组织分布
图a为尾静脉注射2h后的组织分布数据，结果表明c(rgdyk)-ls/did肝脏和脾脏累积较高，在肿瘤蓄积上mn-ls/did最高，rw-ls/dir其次；图b为尾静脉注射8h后的组织分布数据，显示c(rgdyk)-ls/did依然多数分布在肝脾，肿瘤蓄积量较少；mn-ls/did肿瘤蓄积最多，rw-ls/dir其次；c(rgdyk)-ls/did血药浓度明显降低，说明c(rgdyk)-ls/did长循环效果较差；图c为尾静脉注射24h后的组织分布数据，分布趋势与之前一致。
图21、载did脂质体的皮下移植瘤模型裸鼠肿瘤切片免疫荧光分析
显示c(rgdyk)-ls/did、rw-ls/did和mn-ls/did均能很好地与肿瘤组织整合素蛋白αv、整合素蛋白β3、肿瘤新生血管(cd31抗体标记)共定位，无靶脂质体ls/did完全没有共定位；mn-ls/did肿瘤组织蓄积最多，荧光最强。
图22、载did脂质体多次给药后的皮下移植瘤模型裸鼠组织分布和血清igg浓度
荷u87皮下瘤模型的裸鼠经各靶头修饰的空载脂质体给药4次后，再尾静脉注射相应的载did的脂质体2h后测量各脏器分布和血清中相应抗体浓度；左图为尾静脉注射2h后的组织分布数据，表明c(rgdyk)-ls/did血药浓度迅速降低，rw-ls/did血药浓度也降低明显，肿瘤蓄积量都低于mn-ls/did；与血药浓度对应的是c(rgdyk)-ls/did给药组抗c(rgdyk)-ls的igg浓度最高，rw-ls/did给药组抗rw-ls的igg浓度次之，mn-ls/did给药组抗体水平较低(如右图所示)。
图23、载did脂质体多次给药后的皮下移植瘤模型裸鼠肝脏和肿瘤切片免疫荧光分析
显示，c(rgdyk)-ls/did、rw-ls/did和mn-ls/did以及无靶脂质体ls/did均被肝脏巨噬细胞(f4/80抗体标记)吞噬，聚集于肝窦(phalloidin标记细胞骨架，脂质体红色荧光聚集于肝实质细胞间隙)；肿瘤部位切片中只有c(rgdyk)-ls/did与肿瘤巨噬细胞(f4/80抗体标记)有较好的共定位，说明即使到达肿瘤部位，仍有可能被巨噬细胞清除；表明较其他多肽修饰的脂质体，mn-ls/did显示的免疫原性最低。
图24、载阿霉素脂质体多次给药后的sd大鼠体内药动学结果
sd大鼠经各靶头修饰的空载脂质体给药2次后，注射相应的各阿霉素脂质体，观察血药浓度变化，显示c(rgdyk)-ls/dox清除最快，rw-ls/dox次之，mn-ls/dox相较之下清除较为缓慢，结果与之前结果相一致。
图25、载阿霉素脂质体的粒径
显示了各阿霉素脂质体的粒径图片，自上而下分别为ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox、rw-ls/dox和mn-ls/dox，各处方脂质体大小均无显著差异。
图26、载阿霉素脂质体的体外抑制u87细胞和huvec细胞生长曲线
图a和图b分别为dox、ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox、rw-ls/dox和mn-ls/dox抗u87细胞和huvec细胞的活性曲线，图a表明u87细胞给药4h培养72h后，ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox、rw-ls/dox和mn-ls/dox其ic50分别为3.55、1.05、1.58、和1.15μm，四种脂质体均能抑制u87细胞的体外生长，其中mn-ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox的体外细胞毒活性最好；图b表明huvec细胞给药4h培养72h后，ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox、rw-ls/dox和mn-ls/dox其ic50分别为0.93、0.19、0.05和0.13μm，四种脂质体均能抑制huvec细胞的体外生长，其中rw-ls/dox和mn-ls/dox的体外细胞毒活性最好。
图27、载阿霉素脂质体的体外抑制新生血管形成结果
显示了dox、ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox、rw-ls/dox和mn-ls/dox对新生血管体外模型的抑制，相比于c(rgdyk)-ls/dox，rw-ls/dox和mn-ls/dox抑制新生血管的形成更显著。
图28、载阿霉素脂质体的体外抑制拟态血管形成结果
显示了dox、ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox、rw-ls/dox和mn-ls/dox对拟态血管体外模型的抑制，相比于c(rgdyk)-ls/dox和rw-ls/dox，mn-ls/dox抑制拟态血管的形成更显著。
图29、载阿霉素脂质体的皮下移植瘤抑制试验结果
左图为各组裸鼠肿瘤体积随时间变化的曲线，与生理盐水组相比，各给药组对肿瘤生长均有抑制作用，rw-ls/dox和mn-ls/dox与c(rgdyk)-ls/dox相比具有显著性差异(n＝7，**p<0.01)，mn-ls/dox体内药效最佳；右图，肿瘤组织称重并进行统计分析，显示rw-ls/dox和mn-ls/dox组瘤重显著低于c(rgdyk)-ls/dox(n＝7，**p<0.01)，其中mn-ls/dox组瘤体重最低。
图30、tunel检测结果
显示dox、ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox、rw-ls/dox和mn-ls/dox促进皮下瘤凋亡的tunel染色，其中凋亡的阳性细胞核呈棕黄色或棕褐色。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但本发明不局限于如下描述范围。
实施例1
多肽、多肽-cys、多肽-fluorescein、多肽-药物复合物、多肽-peg-dspe的合成与表征
多肽和多肽-cys的合成与表征：
采用固相多肽合成法，设计并合成mn多肽(氨基酸序列mnrwr；大写字母表示l构型氨基酸，小写字母表示d构型氨基酸)以及合成rw多肽(氨基酸序列rwrnm；大写字母表示l构型氨基酸，小写字母表示d构型氨基酸)。
具体方法：以boc固相多肽合成法，在pam-boc树脂上按序列依次接入氨基酸，以hbtu/diea为缩合剂、tfa为脱保护剂进行反应。反应完成后，将树脂用含p-cresol的氟化氢进行切割，冰浴搅拌反应1h。反应结束后减压抽去管中氟化氢，冰乙醚沉淀并洗涤沉淀3次，沉淀以20％乙腈重新溶解，收集滤液后旋蒸，得到多肽粗品溶液。多肽粗品用乙腈/水(含0.1％tfa)体系分离纯化。hplc和esi-ms表征rw、rw-cys、mn、mn-cys的纯度和分子量(mw)。rw-cys和mn-cys的hplc图谱、质谱图见附图1、图2。
多肽-fluorescein的合成与表征：
将上述步骤得到的rw-cys和mn-cys溶于0.1m的pbs溶液中(ph7.2)，取fluorescein-5-maleimide溶于dmf，两者混合后磁力搅拌反应，hplc监测，待rw-cys和mn-cys反应完全后停止反应，制备液相纯化，用乙腈/水(含0.1％tfa)体系分离纯化。冷冻干燥得rw-fluorescein或mn-fluorescein纯品。hplc图谱、质谱图见附图3、4。
多肽-药物复合物的制备：
以mn-阿霉素复合物制备作为mn连接含酮或醛基药物的实施例。9.4mg巯基化mn多肽溶于磷酸盐3ml缓冲液(0.1mm，ph7.0)，加入10倍摩尔量的三(2-羧乙基)膦(tcep)，于4℃搅拌20min。然后加入4倍摩尔量的阿霉素6-马来酰亚胺己肼衍生物，于室温避光反应1h。反应液用制备液相纯化，冷冻干燥得mn-阿霉素复合物。
以mn-紫杉醇复合物作为mn以二硫键连接含羟基或氨基药物的实施例。200mg紫杉醇溶于10ml氯仿中，冷却至0-5℃，先后加入39.99mgdcc及60.4mg3-(2-吡啶二巯基)丙酸，加料完毕后，升至室温反应过夜。反应液过滤，经柱层析纯化(chcl3/meoh＝50:1-15:1，v/v洗脱)得紫杉醇3-(2-吡啶二巯基)丙酸衍生物。紫杉醇3-(2-吡啶二巯基)丙酸衍生物溶解在5mldmf中，1.5倍摩尔量的mn-cys溶解在pbs/dmf中，溶液ph值保持4～5将紫杉醇3-(2-吡啶二巯基)丙酸衍生物滴加至巯基多肽溶液中，于室温反应6h，经制备液相纯化冻干得多肽-紫杉醇复合物；
以mn-硼替佐咪复合物作为mn连接含硼酸基团药物的实施例。依照mn的合成在树脂上依次接入氨基酸，待多肽的所有氨基酸残基接入完毕，三氟乙酸脱去氮端的boc保护。加入含3倍摩尔量的丁二酸酐与diea的dmf溶液，于室温反应30min。洗涤树脂后，加入5倍摩尔量的三甲基氯硅烷保护多巴胺，并以hbtu/diea为缩合剂，于室温反应1h。树脂用hf切割，并经制备型hplc纯化得多肽-多巴胺衍生物。在ph7.4的缓冲液中，多肽-多巴胺衍生物与硼替佐咪以摩尔比1:1混合即得多肽-硼替佐咪复合物；
以mn-pmi融合多肽作为mn连接多肽药物的实施例。直接通过固相多肽合成法制得，具体方法为：确定mn-pmi多肽序列后，按与制备mn相同的方法依次接入氨基酸，经hf切割并纯化后得mn-pmi融合多肽；
多肽-peg-dspe的合成与表征：
通过多肽的游离巯基与mal-peg-dspe所含马来酰亚胺的反应实现膜材料的合成。将14mg多肽-cys溶解在pbs溶液(0.1m，ph＝7.2)中，后把40mgmal-peg-dspe溶解在1.5mldmf中，缓慢滴加进pbs中，混合后于室温搅拌反应2h，hplc检测反应，过量的多肽-cys通过透析除去，冻干，hplc和1h-nmr表征如图5所示。
实施例2
多肽的血清稳定性考察
将c(rgdyk)、rw及mn配成1mg/ml水溶液，取0.1ml加入0.9ml的25％小鼠血清中，37℃孵育，分别于0和15min，0.5、1、2、4、8和12h取出100μl反应液，加入20μl三氯乙酸(tca)沉淀血清中蛋白，4℃静置20min，12000转/分钟离心10min，取上清液20μl进行hplc分析(如图6所示)。
实施例3
多肽与整合素αvβ3的结合活性实验
将重组人grp78偶联至cm5芯片上，ru值达到目标值。将c(rgdyk)、rw及mn分别配置成浓度为梯度样品样品溶液。从低到高依次进样，用biacoret200evaluationsoftware软件分析c(rgdyk)、rw及mn与蛋白的结合活性，并分别计算其kd值(如图7所示)。
实施例4多肽的体外细胞靶向性验证
多肽对胶质瘤细胞u87的体外靶向性：
取对数生长期的单层培养的胶质瘤细胞(u87细胞)，用0.25％胰蛋白酶消化单层培养细胞，用含10％胎牛血清的dmem培养液配成单细胞悬液，以每孔1×105个细胞接种于12孔培养板中，每孔体积1ml，将培养板移入二氧化碳培养箱中，37℃、5％co2及饱和湿度条件下培养24h后，用含10％胎牛血清的dmem培养液配制浓度为5μm的fam、c(rgdyk)-fluorescein、rw-fluorescein及mn-fluorescein溶液。将培养板中的培养液吸出，分别加入上述溶液，37℃孵育4h，吸弃上清液。用pbs溶液洗三次，甲醛固定液固定细胞，dapi进行细胞核染色后，激光共聚焦观察，细胞内化照片见附图左图，另用pbs洗三次后，进行流式细胞仪分析，结果见附图右图；
多肽对脐静脉内皮细胞huvec的体外靶向性：
取对数生长期的单层培养的脐静脉内皮细胞(huvec细胞)，同上试验，细胞内化照片见附图左图。流式细胞仪分析结果见附图右图。
多肽对体外u87肿瘤球的靶向性：
将2％的低分子琼脂糖溶液趁热加入48孔板中，每孔150μl，室温放置冷却凝固后，每孔接种400μlu87细胞悬液，细胞密度为2×103个/孔。置于二氧化碳培养箱中，37℃、5％co2及饱和湿度条件下培养7天即形成肿瘤球。用含10％胎牛血清的dmem培养液配制浓度为5μm的fam、c(rgdyk)-fluorescein、rw-fluorescein及mn-fluorescein溶液。将培养板中的培养液吸出，分别加入上述溶液，37℃孵育4h，吸弃上清液。pbs洗三次，多聚甲醛固定15min后，置于共聚焦显微镜下观察(如图10所示)；
fluorescein标记多肽跨血-肿瘤屏障(btb)屏障膜后u87肿瘤球摄取：
将2％的低分子琼脂糖溶液趁热加入48孔板中，每孔150μl，室温放置冷却凝固后，每孔接种400μlu87细胞悬液，细胞密度为2×103个/孔。置于二氧化碳培养箱中，37℃、5％co2及饱和湿度条件下培养7天即形成肿瘤球；
huvec细胞经0.25％胰蛋白消化后，混悬于dmem培养液中，按1×104个/孔密度接种于24孔transwell上室，u87细胞悬浮液按照5×104个/孔密度接种于24孔transwell下室，至于培养箱中培养3到5天，即得体外btb模型；
实验时将肿瘤球转移至btb模型transwell下室，上室加入30μm的fluorescein标记多肽，4h后取出下室的肿瘤球，pbs润洗，多聚甲醛固定后于激光共聚焦显微镜下进行断层扫描观察(如图11所示)；
fluorescein标记多肽跨btb屏障膜转运效率测量：
btb模型构建同上实验，上室加入15μm的fluorescein标记多肽，在规定的时间点取下室300μl培养液，酶标仪进行荧光定量，计算转运效率，结果如图12所示；
竞争性抑制试验：
设9组，每组3复管竞争抑制的考察，分组分别为空白对照组、fam、fam[ c(rgdyk)]、c(rgdyk)-fluorescein、c(rgdyk)-fluorescein[ c(rgdyk)]、rw-fluorescein、rw-fluorescein[ c(rgdyk)]、mn-fluorescein、mn-fluorescein[ c(rgdyk)]。将u87细胞用胰酶消化后铺在12孔板上，低温4℃预处理20min，配好的c(rgdyk)溶液(非荧光标记)也放置在4℃低温预处理。随后将c(rgdyk)溶液孵育2h，使细胞表面的受体蛋白饱和。然后加入荧光素标记的各多肽溶液，4℃摄取4h后用胰酶消化，pbs洗涤3次，流式测细胞摄取量(如图13所示)；
多肽入胞机制考察；
将u87细胞每孔5000个种在96孔板，待第二日，加入各入胞抑制剂10μg/mlchlorpromazine,4μg/mlcolchicines,10μg/mlcyto-d,5μg/mlbfa,5μg/mlfilipin,10μmnan3,2.5mmmethyl-bcyclodextrin(m-β-cd),200μmmonensin,20μmnocodazole,200μmgenistein孵育30min后，加入c(rgdyk)-fluorescein、rw-fluorescein及mn-fluorescein37℃摄取4h后，4％多聚甲醛固定15min，1μg/mldapi染色3min，最后经酶标仪荧光定量(如图14所示)。
实施例5多肽修饰脂质体的体外靶向性
载fam脂质体的制备：
以mn-脂质体为例，处方组成为hspc/chol/mpeg2000-dspe/mn-peg3400-dspe(52:43:3:2，mol/mol)。称取上述膜材料溶于氯仿，减压旋转蒸发除去氯仿，得到的均匀脂质膜真空干燥过夜。加入2mg/ml的fam水溶液于60℃水浴震荡2h进行水化，得到脂质体混悬液。在60℃温度下，使用微型挤出器依次将脂质体挤压过400、200、100和50nm核孔膜，使得脂质体粒径均一。以生理盐水为洗脱液过葡聚糖凝胶g-50柱分离除去未包封的fam，得到包载fam的脂质体；
胶质瘤细胞u87对多肽修饰脂质体的摄取试验：
取对数生长期的单层培养的脑胶质瘤细胞(u87细胞)，用0.25％胰蛋白酶消化单层培养细胞，用含10％胎牛血清的dmem培养液配成单细胞悬液，按104个细胞/孔的密度接种于共聚焦皿上，培养过夜。用含10％fbs的dmem培养液配制为5μm的fam、c(rgdyk)-ls/fam、rw-ls/fam和mn-ls/fam溶液，将培养板中的培养液吸出，分别加入上述溶液，37℃孵育4h，吸弃上清液。pbs洗三次，多聚甲醛固定15min后，dapi染色，置于共聚焦显微镜下观察(如图15所示)。
脐静脉内皮细胞huvec对多肽修饰脂质体的摄取实验：
取对数生长期的单层培养的人脐静脉内皮细胞(huvec细胞)，同上试验，细胞内化照片如图16所示；
多肽修饰脂质体跨btb屏障膜后u87肿瘤球摄取：
将2％的低分子琼脂糖溶液趁热加入48孔板中，每孔150μl，室温放置冷却凝固后，每孔接种400μlu87细胞悬液，细胞密度为2×103个/孔。置于二氧化碳培养箱中，37℃、5％co2及饱和湿度条件下培养7天即形成肿瘤球；
huvec细胞经0.25％胰蛋白消化后，混悬于dmem培养液中，按1×104个/孔密度接种于24孔transwell上室，u87细胞悬浮液按照5×104个/孔密度接种于24孔transwell下室，至于培养箱中培养3到5天，即得体外btb模型；
实验时将肿瘤球转移至btb模型transwell下室，上室加入载30μm的各脂质体溶液，4h后取出下室的肿瘤球，pbs润洗，多聚甲醛固定后于激光共聚焦显微镜下进行断层扫描观察，照片如图17所示；
多肽修饰脂质体跨bbtb屏障膜转运效率检测：
btb模型构建同上实验，上室加入载20μm的各脂质体溶液，在规定的时间点取下室300μl培养液，酶标仪进行荧光定量，计算转运效率，结果如图18所示。
实施例6多肽修饰脂质体的体内靶向性验证
载dir脂质体和载did脂质体的制备：
mn-ls/dir或mn-ls/did的制备方法与mn-ls/fam相似，区别在于dir染料与脂质材料一同溶于氯仿中加入；
多肽修饰脂质体的体内靶向性验证：
分别尾静脉注射同等荧光强度的pbs、ls/dir、c(rgdyk)-ls/dir、rw-ls/dir和mn-ls/dir，分别在注射后2、4、6、8及10h时麻醉小鼠，用活体成像仪记录dir荧光在裸鼠体内的分布情况并进行荧光半定量计算(如图19所示)；
多肽修饰脂质体的组织分布检测：
分别尾静脉注射同等荧光强度的pbs、ls/did、c(rgdyk)-ls/did、rw-ls/did和mn-ls/did，分别在注射后2、8及24h时处死老鼠，取血、心、肝、脾、肺、肾、脑和肿瘤，称重，加入1ml蒸馏水，组织匀浆，经酶标仪测量，荧光定量(如图20所示)；
肿瘤切片免疫荧光分析：
取上述实验的各组老鼠的肿瘤组织，进行切片，用cd31抗体标记肿瘤新生血管，用ɑv抗体标记ɑv蛋白，用β3抗体标记β3蛋白；激光共聚焦显微镜观察ls/did、c(rgdyk)-ls/did、rw-ls/did或mn-ls/did与其共定位情况，以表征体内靶向性(如图21所示)。
实施例7多肽修饰脂质体的免疫原性检测
多次给药后多肽修饰脂质体组织分布和血清igg浓度检测：
荷u87皮下瘤模型的裸鼠用各空载脂质体给药4次后，眼眶取血，取血清用于抗脂质体igg浓度测量；后再尾静脉注射相应组别的在did脂质体，2h后处死老鼠，取血、心、肝、脾、肺、肾、脑和肿瘤，称重，加入1ml蒸馏水，组织匀浆，经酶标仪测量，荧光定量(如图22左图所示)；
采用elisa方法测量血清igg浓度，将各组别的空载脂质体用无水乙醇稀释，包被于96孔板过夜，0.05％tween/pbs洗涤后，加入1％bsa封闭多余位点；后将对应组别的血清稀释成梯度浓度，加入37℃孵育30min，经0.05％tween/pbs洗涤，加入peroxidase-conjugatedaffinipuregoatanti-mouseigg(h l)标记已连接在板上的抗体，用tmb显色后，测量其紫外吸收(如图22右图所示)；
多次给药后多肽修饰脂质体在肿瘤和肝脏的免疫荧光分析：
上述实验给载did脂质体的各组别老鼠，取肝脏和肿瘤组织，进行切片，后用alexa488-phalloidin标记肝脏细胞骨架，用f4/80抗体标记肝脏和肿瘤组织巨噬细胞；激光共聚焦显微镜观察ls/did、c(rgdyk)-ls/did、rw-ls/did或mn-ls/did与其共定位情况，以表征体内免疫清除情况(如图23所示)；
进一步，进行多次给药后多肽修饰脂质体的药动学研究。
实施例8多肽修饰载dox脂质体的体外药效学试验
载dox脂质体的制备及表征：
脂质体膜材处方与mn-ls/fam一致，获得真空干燥的均匀脂质膜后，加入0.16m硫酸铵溶液，60℃水浴震荡2h，得到的脂质体混悬液于微型挤出器上挤压过400、200、100和50nm核孔膜。均一化的空白脂质体以生理盐水为洗脱液用过sephadexg-50凝胶柱，随后按药脂比1：10(w/w)加入阿霉素生理盐水溶液，60℃水浴振摇20min。游离阿霉素通过sephadexg-50凝胶柱洗脱除去。粒度表征如图25所示。
多肽修饰ls/dox体外药效试验：
以4.0×103个/孔将u87细胞接种于96孔板，24h后，将培养液吸出，加200μl一系列浓度的dox、ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox、rw-ls/dox和mn-ls/dox，共培养72h，后加入mtt溶液继续培养4h，弃去培养液，加入150μldmso，振荡至紫色颗粒溶解，用酶标仪在590nm处测定吸光度值，采用mtt法测定细胞存活率，计算细胞存活率和半数致死剂量(如图26所示)；
多肽修饰ls/dox对新生血管形成的抑制试验：
取24孔培养板每孔加入50μl基质胶，平铺于24孔板内，37℃培养箱内孵育30min待其凝固。0.25％胰酶消化huvec细胞，用含1μmdox的各脂质体溶液或游离dox药液的dmem培养液配成单细胞悬液，以每孔1×105个细胞接种于24孔培养板中，37℃、5％co2及饱和湿度条件下培养12h后观察血管样结构形成(如图27所示)；
多肽修饰ls/dox对拟态血管形成的抑制试验：
取24孔培养板每孔加入50μl基质胶，平铺于24孔板内，37℃培养箱内孵育30min待其凝固。0.25％胰酶消化u87细胞，用含1μmdox的各脂质体溶液或游离dox药液的dmem培养液配成单细胞悬液，以每孔1×105个细胞接种于24孔培养板中，37℃、5％co2及饱和湿度条件下培养12h后观察血管样结构形成(如图28所示)。
实施例9多肽修饰载dox脂质体的体内药效学试验
多肽修饰ls/dox的体内药效学试验：
构建的u87皮下瘤动物模型，待肿瘤大小为100mm3时，分组进行试验。皮下瘤模型鼠尾静脉分别注射生理盐水、dox、ls/dox、c(rgdyk)-ls/dox、rw-ls/dox和mn-ls/dox。给药组阿霉素总给药剂量为10mg/kg，分为五次，每次给药间隔为两天，隔天以游标卡尺测量肿瘤的长径(a)及短径(b)，根据公式计算各组裸鼠肿瘤体积，绘制肿瘤体积随时间的变化曲线，计算各组统计学差异。按照以下公式计算肿瘤体积：
v瘤体积＝0.5(a×b2)
给药16天后，断颈处死所有裸鼠，取下皮下肿瘤称重，并计算各组统计学差异(如图29所示)；
多肽修饰ls/dox的促凋亡检测：
荷瘤裸鼠在给药完成后的第14天，处死取出瘤组织进行固定，作冰冻切片，通过tunel法检测肿瘤凋亡情况，采用末端脱氧核苷酸转移酶(tdt)介导的dutp缺口末端标记法(terminaldeoxynucleotidyltransferase-mediateddutpnickendlabeling，tunel)检测肿瘤细胞的凋亡程度。主要步骤为：石蜡切片常规脱蜡至水；pbs漂洗3次，每次3min；0.3％h2o2溶液室温处理20min；20μg/ml蛋白酶k37℃消化20min；pbs漂洗3次，每次3min；每张切片滴加tunel混合液(tdt和biotin-dntp)30μl置于湿盒中37℃孵育60min；阳性结果为细胞核呈棕黄色或棕褐色，细胞核内棕色颗粒阳性即判定为凋亡细胞，在普通光学显微镜下连续观察5个高倍视野计数阳性细胞数，视野内细胞中阳性细胞数所占的百分比为凋亡指数，结果如图30所示。
1.可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，其氨基酸的序列为mnrwr，其中大写字母表示l构型氨基酸，小写字母表示d构型氨基酸。
2.按权利要求1所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述多肽mn及其衍生物巯基化后与含有马来酰亚胺基团的影像物质反应获得mn-x复合物。
3.按权利要求2所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的mn-x复合物中，x是荧光物质，选自fitc、fam、6-tet、5-tamra、hex、6-joe，或近红外染料，选自cy3、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、ir783、ir820、dir、did、bidipy630/650-x、bidipy650/665-x、bidipy665/676、to-pro-3、to-pro-5，或化学发光物质，选自luminol、isoluminol、amppd、cspd、cdp-star、光泽精，或磁共振影像剂gd-dtpa，或放射影像剂，选自99mtc-dtpa、18f-fdg、18f-al-nota、18f-al-dota、68ga-nota、68ga-dota、111in-dtpa。
4.按权利要求1所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的多肽mn及其衍生物通过ph敏感的腙键、ph敏感的硼酸脂键、二硫键与治疗药物连接，或直接与多肽药物缩合制成融合多肽，获得mn-y复合物。
5.按权利要求4所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的mn-y复合物中，y是抗肿瘤蒽环类药物，选自阿霉素、表阿霉素，或紫杉烷类药物，选自紫杉醇、多烯紫杉醇、卡帕他赛，或喜树碱类药物，选自喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、伊立替康，或长春碱类药物，选自长春碱、长春新碱.，或蛋白酶体抑制剂类药物硼替佐米，或抗肿瘤干细胞类药物小白菊内酯及其衍生物，或分子靶向药物，选自伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、依维莫司、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、依鲁替尼、瑞戈非尼、威罗非尼、奥拉帕尼，或多肽类药物，选自p53激活肽、蜂毒肽、蝎毒肽，或抗体类药物，选自利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、伊匹单抗、纳武单抗。
6.按权利要求1所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的多肽mn及其衍生物巯基化后与马来酰亚胺化的聚乙二醇-z复合物连接，得到mn-聚乙二醇-z复合物。
7.按权利要求6所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的mn-聚乙二醇-z复合物中，z是磷脂、聚乳酸(pla)、乳酸羟基乙酸共聚物(plga)或聚己内酯(pcl)。
8.按权利要求7所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的mn-聚乙二醇-磷脂复合物用于制备脂质体递药系统、胶束递药系统、圆盘递药系统或生物膜包被纳米粒递药系统。
9.按权利要求8所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的mn-聚乙二醇-聚乳酸复合物、mn-聚乙二醇-乳酸羟基乙酸共聚物复合物、mn-聚乙二醇-聚己内酯复合物用于制备胶束递药系统或纳米粒递药系统。
10.按权利要求8或9所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的脂质体递药系统、胶束递药系统、圆盘递药系统、纳米粒递药系统和生物膜包被纳米粒递药系统用于包载诊断药物。
11.按权利要求10所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的递药系统所包载诊断药物是荧光物质：香豆素6、fitc、fam、dii、rhodamineb、rhodamine6g、5-tamra、6-tet、hex、6-joe，近红外染料：cy3、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、ir783、ir820、dir、did、alexafluor680、bidipy630/650-x、bidipy650/665-x、bidipy665/676、to-pro-3、to-pro-5，化学发光物质：luminol、isoluminol、amppd、cspd、cdp-star、光泽精，磁共振影像剂gd-dtpa，用于高表达整合素肿瘤的影像诊断和示踪。
12.按权利要求8和9所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的脂质体递药系统、胶束递药系统、圆盘递药系统、纳米粒递药系统和生物膜包被纳米粒递药系统用于包载抗肿瘤药物。
13.按权利要求12所述的可靶向整合素的多肽mn及其衍生物，其特征在于，所述的递药系统所包载抗肿瘤药物是蒽环类药物：阿霉素、表阿霉素，紫杉烷类药物：紫杉醇、多烯紫杉醇、卡帕他赛，喜树碱类药物：喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、伊立替康，长春碱类药物：长春碱、长春新碱，蛋白酶体抑制剂类药物：硼替佐米、卡非佐米，抗肿瘤干细胞类药物：小白菊内酯及其衍生物，分子靶向药物：伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、依维莫司、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、依鲁替尼、瑞戈非尼、威罗非尼、奥拉帕尼，或，多肽类药物：p53激活肽、蜂毒肽、蝎毒肽。
技术总结