本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种卡泊芬净的制备方法。
背景技术：
卡泊芬净(caspofungin)为肺念菌素b0的半合成衍生物，其醋酸盐于2001年在美国首次上市。卡泊芬净具有广谱抗真菌活性，适用于真菌感染、念珠菌血症以及念珠菌感染、食管念珠菌病，以及其它药物如两性霉素b、两性霉素b脂质体、伊曲康唑等治疗无效或不耐受的侵入性曲霉菌病。卡泊芬净的化学结构式为：
有关卡泊芬净的制备方法已有多个文献和专利报道的不同工艺路线方法，主要是以纽莫康定b0(pneumocandinb0)为原料通过还原剂还原其酰胺基，以及用乙二胺取代其4,5-二羟基鸟氨酸上的5-位羟基来实现，如下反应转化所示：
酰胺基的还原可以直接还原，或者先通过脱水成腈，然后腈还原成伯胺来达到；4,5-二羟基鸟氨酸上的5-位羟基一般先用苯基硼酸酯保护，然后与作为立体特征选择剂的苯硫酚类等巯基取代的化合物反应，生成易离去基团的巯基取代的中间体，最后乙二胺取代苯硫基得到卡泊芬净，或者在得到的巯基中间体通过氧化生成砜中间体，再来进行乙二胺取代。
专利wo9747645及文献《journaloforganicchemistry2007，vol.72，p.2335-2343》报道了以纽莫康定b0为原料制备卡泊芬净的立体选择性方法，首先在苯基硼酸酯保护下，纽莫康定b0与苯硫酚反应，然后继续苯基硼酸酯的保护，通过将酰胺基还原为相应的胺基，最后与乙二胺反应得到卡泊芬净。苯硫酚的剧毒、恶臭、刺激性气味，不适合工业化生产。专利cn102219833a采用2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑为立体特征选择剂，进行同样的制备方法来得到卡泊芬净，然而2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑的价格昂贵，而且后处理纯化不易，难以去除，因而引入新的杂质，降低了总收率。近年来有多个专利如wo02083713a2、wo2012062213a1、wo2012077853a1、cn105440109a、cn105481952a、cn106349337a、cn106478781a和cn107778360a公开了不同的立体特征选择剂，进行同样的对接模式来制备卡泊芬净。而专利wo9624613a1、wo2009151341a1和us5936062公开的方法也是以纽莫康定b0为原料制备卡泊芬净，在苯基硼酸酯保护下，先将酰胺基还原为相应的胺基，然后与苯硫酚反应得到巯基取代的中间体，最后乙二胺取代反应得卡泊芬净。该工艺步骤短，但还原选择性比较差，副产物较多，分离纯化难度大，因而收率比较低。
专利wo2010008493a2、wo2012062212a1、wo2012146099a1、cn101648994a、cn101792486a和cn102367269a等公开的方法报道，采用在苯基硼酸酯保护下，纽莫康定b0先与各种结构不同的巯基取代衍生物试剂反应得到巯基取代的中间体，接着乙二胺取代，最后酰胺基团还原为相应的胺基得到卡泊芬净。
专利wo2007057141a1公开的路线中，首先脱水制备纽莫康定b0氰基化合物中间体，接着在苯基硼酸酯保护下，进行巯基取代和乙二胺取代，最后氢化还原腈将为胺，得到卡泊芬净。专利us20100168415a1和wo2010064219a1调整对接顺序，在脱水制备纽莫康定b0氰基后，进行氢化还原腈将为相应的胺，然后进行巯基取代和乙二胺取代，得到卡泊芬净。该类工艺反应时间长，导致异构体变化现成新的杂质，增加精制纯化工艺难度，不利于工业化大生产。
专利wo9421677a1和wo2012093293a1的工艺方法，以纽莫康定b0为原料，与烷基硫醇或芳基硫醇反应制备巯基取代中间体，然后经过氧化得到砜中间体，最后进行乙二胺取代，得到卡泊芬净。该工艺路线较长，反应复杂，收率较低。
已公开的制备卡泊芬净的方法在收率、稳定性、纯度、时间效率及三废处理等方面不适用于工业化生产。大多数方法需要使用剧毒、恶臭、刺激性气味的硫醇或苯硫酚类化合物作为立体特征化合物，会造成严重污染环境和影响人员健康安全的风险；已有的部分制备方法中，引入氰基中间体，导致了更多异构体杂质的产生，收率和立体选择性不高，且需要使用昂贵金属作为氢化催化剂，导致工业化成本较高，并且多次使用制备色谱纯化，产生大量三废。现有的制备卡泊芬净技术均存在各种弊端和困难，因此需要探索一种工艺流程短、简洁高效、成本低廉而藉以适合工业化生产的卡泊芬净制备方法。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种新的卡泊芬净的制备方法，采用的技术方案为：
卡泊芬净的制备方法具体步骤如下：
(1)纽莫康定b0(pneumocandinb0)与巯基取代吡啶、苯硼酸在酸和溶剂体系中进行巯基取代反应，得到化合物式1；
(2)化合物式1与乙二胺在溶剂体系中进行胺基取代反应，得到化合物式2；
(3)化合物式2与还原剂在硅烷化试剂和溶剂体系中进行还原反应，得到卡泊芬净(caspofungin)。
卡泊芬净的制备工艺路线：
优选地，步骤(1)所述的巯基取代吡啶为2-巯基吡啶、3-巯基吡啶或4-巯基吡啶；所述的酸为三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟乙酸；所述的溶剂为乙腈、氯仿或甲基叔丁基醚；所述的纽莫康定b0、巯基取代吡啶、苯硼酸、酸的摩尔比为1.0∶2.0～4.0∶2.0～4.0∶2.0～4.0。
优选地，步骤(2)所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚或甲苯；所述的化合物式1、乙二胺的摩尔比为1.0∶2.0～4.0。
优选地，步骤(3)所述的还原剂为硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲基硫醚络合物；所述的硅烷化试剂为n,o-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺或三甲基氯硅烷；所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈或甲基叔丁基醚；所述的化合物式2、还原剂、硅烷化试剂的摩尔比为1.0∶1.5～2.2∶1.5～3.0。
优选地，步骤(1)所述的巯基取代反应的温度为-20～-10℃，反应时间为6～12h；步骤(2)所述的胺基取代反应的温度为20～30℃，反应时间为24～36h；步骤(3)所述的还原反应的温度为20～50℃，反应时间为6～12h；步骤(3)所述的还原反应的温度为20～50℃，反应时间为6～12h。
由于本发明的技术方案采用温和的反应类型和反应条件，各步反应减少副反应产生，操作简单，因而具有以下有益效果：其一，简化和优化反应步骤，各步反应的杂质较少、可控，无污染物产生，收率较高，体现绿色环保效果；其二，起始原料和所用的试剂安全、环保、易得，成本较低，适用于工艺放大制备以满足卡泊芬净原料药工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例1
a)制备化合物式1：
纽莫康定b0(500g,0.47mol)与乙腈(9l)混合搅拌，冷却至-20℃，缓慢加入苯硼酸(115g,0.94mol)和2-巯基吡啶(105g,0.94mol)，-20℃反应1h，缓慢滴加三氟甲磺酸(145g,0.97mol)，-20℃反应12h，加入醋酸钠溶液，升温至20℃搅拌1h，降温，-5～0℃析晶，抽滤，粗品经色谱法纯化，浓缩干燥，得到化合物式1，白色固体(510g)，收率94％。
b)制备化合物式2：
乙二胺(52g,0.87mol)溶于甲醇(500ml)，冰浴冷却，缓慢滴加化合物式1(500g,0.43mol)的甲醇(8l)溶液，缓慢升温，20℃反应36h，滴加冰醋酸调至中性，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经色谱法纯化，得到化合物式2，白色固体(430g)，收率90％。
c)制备卡泊芬净：
化合物式2(420g,0.38mol)溶于四氢呋喃(8l)，冰浴冷却，缓慢加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(600ml,0.60mol,1m)和n,o-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(150g,0.58mol)，20℃反应12h，减压旋蒸至干，乙酸乙酯萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶纯化，得到卡泊芬净，白色至固体(400g)，收率96％。
实施例2
a)制备化合物式1：
纽莫康定b0(800g,0.75mol)与氯仿(12l)混合搅拌，冷却至-15℃，缓慢加入苯硼酸(280g,2.3mol)和3-巯基吡啶(250g,2.3mol)，-15℃反应1h，缓慢分批加入对甲苯磺酸(400g,2.3mol)，-15℃反应9h，加入醋酸钠溶液，升温至20℃搅拌1h，降温，-5～0℃析晶，抽滤，粗品经色谱法纯化，浓缩干燥，得到化合物式1，白色固体(795g)，收率91％。
b)制备化合物式2：
乙二胺(120g,2.0mol)溶于乙醇(1600ml)，冰浴冷却，缓慢滴加化合物式1(790g,0.68mol)的乙醇(12l)溶液，缓慢升温，25℃反应30h，滴加冰醋酸调至中性，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经色谱法纯化，得到化合物式2，白色固体(665g)，收率88％。
c)制备卡泊芬净：
化合物式2(660g,0.60mol)溶于乙腈(9l)，冰浴冷却，缓慢加入硼烷二甲基硫醚络合物溶液(600ml,1.2mol,2m)和三甲基氯硅烷(130g,1.2mol)，40℃反应9h，减压旋蒸至干，乙酸乙酯萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶纯化，得到卡泊芬净，白色至固体(625g)，收率96％。
实施例3
a)制备化合物式1：
纽莫康定b0(1kg,0.94mol)与甲基叔丁基醚(10l)混合搅拌，冷却至-10℃，缓慢加入苯硼酸(450g,3.7mol)和4-巯基吡啶(410g,3.7mol)，-10℃反应1h，缓慢滴加甲磺酸(360g,3.7mol)，-10℃反应6h，加入醋酸钠溶液，升温至20℃搅拌1h，降温，-5～0℃析晶，抽滤，粗品经色谱法纯化，浓缩干燥，得到化合物式1，白色固体(980g)，收率90％。
b)制备化合物式2：
乙二胺(200g,3.9mol)溶于四氢呋喃(3l)，冰浴冷却，缓慢滴加化合物式1(980g,0.85mol)的四氢呋喃(12l)溶液，缓慢升温，30℃反应24h，滴加冰醋酸调至中性，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经色谱法纯化，得到化合物式2，白色固体(830g)，收率89％。
c)制备卡泊芬净：
化合物式2(830g,0.75mol)溶于甲基叔丁基醚(13l)，冰浴冷却，缓慢加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(1600ml,1.6mol,1m)和n,o-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(570g,2.2mol)，50℃反应6h，减压旋蒸至干，乙酸乙酯萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶纯化，得到卡泊芬净，白色至固体(772g)，收率94％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种卡泊芬净的制备方法，包括如下步骤：
(1)纽莫康定b0(pneumocandinb0)与巯基取代吡啶、苯硼酸在酸和溶剂体系中进行巯基取代反应，得到化合物式1，反应式为：
(2)化合物式1与乙二胺在溶剂体系中进行胺基取代反应，得到化合物式2，反应式为：
(3)化合物式2与还原剂在硅烷化试剂和溶剂体系中进行还原反应，得到卡泊芬净(caspofungin)，反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种卡泊芬净的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的巯基取代吡啶为2-巯基吡啶、3-巯基吡啶或4-巯基吡啶；所述的酸为三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟乙酸；所述的溶剂为乙腈、氯仿或甲基叔丁基醚；所述的纽莫康定b0、巯基取代吡啶、苯硼酸、酸的摩尔比为1.0∶2.0～4.0∶2.0～4.0∶2.0～4.0。
3.根据权利要求1所述的一种卡泊芬净的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚或甲苯；所述的化合物式1、乙二胺的摩尔比为1.0∶2.0～4.0。
4.根据权利要求1所述的一种卡泊芬净的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的还原剂为硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲基硫醚络合物；所述的硅烷化试剂为n,o-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺或三甲基氯硅烷；所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈或甲基叔丁基醚；所述的化合物式2、还原剂、硅烷化试剂的摩尔比为1.0∶1.5～2.2∶1.5～3.0。
5.根据权利要求1所述的一种卡泊芬净的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的巯基取代反应的温度为-20～-10℃，反应时间为6～12h；步骤(2)所述的胺基取代反应的温度为20～30℃，反应时间为24～36h；步骤(3)所述的还原反应的温度为20～50℃，反应时间为6～12h；步骤(3)所述的还原反应的温度为20～50℃，反应时间为6～12h。
技术总结