本发明涉及凝胶形式的局部半固体(水溶性)药物组合物，其包含5-甲基-1-苯基-2(1h)吡啶酮和抗微生物剂的组合，该抗微生物剂是：改性二烯丙基二硫化物氧化物(m-ddo)，所述组合物可用于治疗慢性皮肤损伤，特别是可源自糖尿病的皮肤溃疡或血管性溃疡。另外，本发明还涉及用于治疗所述慢性皮肤损伤的方法和用于制备凝胶形式的局部药物组合物的方法。
背景技术：
：溃疡一词来自拉丁语溃疡(ulcus,sore)的复数形式。它被定义为一种连续性代谢(solution)，其从生物体的任何上皮表面损失物质，几乎没有自发愈合的趋势。也接受更具体的病理学过程的定义，诸如皮肤或粘液物质的损失，深入影响至少上皮下结缔组织的病理学过程的结果。由于外伤引起的溃疡被称为伤口。溃疡可以到达浅层或深层真皮、皮下组织，也可以到达筋膜，甚至下面的骨骼。由于其发展，溃疡一般可分为急性和慢性。溃疡是指皮肤物质的任何损失，如果是浅层的话，则被称为糜烂或浅溃疡(exulceration)，诸如破裂的水疱；如果生发层没有被伤害，则不会有疤痕。溃疡可覆盖皮肤的所有层并到达皮下细胞组织，甚至深层。当它们为线性时，它们被称为裂隙或裂口。慢性溃疡是一种连续性代谢，伴随从生物体的任何上皮表面损失物质，几乎没有自发性和持久性疤痕(>6周)或频繁复发的趋势。通过三个阶段：炎症、增殖和重塑，在降解和新组织合成之间取得平衡，从而达到组织再生的过程。当组织的产生和降解之间存在不平衡时，其导致溃疡形式的上皮损害的长期存在，即，上皮表面连续性代谢，其趋于轻微愈合。在溃疡中，由感染、坏死组织或异物引起的慢性炎症会促进炎性细胞因子的释放，例如肿瘤坏死因子α(tnfα)、白介素-1(il-1)、白介素-6(il-6)、白介素-8(il-8)以及其功能为降解细胞外基质蛋白的金属蛋白酶。因此，在提高金属蛋白酶的水平时，有利于破坏细胞外基质。在此病理生理过程中的关键细胞因子是转化生长因子β-1(tgf-β1)。tgf-β1刺激纤维化过程，并调节某些生长因子的活性，诸如血管内皮生长因子(vegf)、血小板衍生生长因子(pdgf)和角质形成细胞生长因子(kgf)等。在慢性伤害中，无论患者出现何种溃疡问题，过程的平衡都会中断。可以说，组织再生过程中的变化是由于新组织的产生与引起损害成为慢性病的降解作用之间的平衡变化所致。在越来越多地影响人口的慢性溃疡中，有糖尿病足溃疡、压疮性或褥疮性溃疡(褥疮)以及血管性动脉和静脉溃疡。由于该过程中的变化示出为生长因子表达的缺陷，因此已经寻求控制这些变化，其中正在研究血小板衍生生长因子(pdgf)和粒细胞集落刺激因子(gcsf)。不幸的是，尽管gf取得了令人鼓舞的结果，但它的缺点是仍然需要通过复杂的生物技术过程来获得，且它们的生产不仅困难更加昂贵；这会影响患者的治疗。糖尿病足糖尿病足是一种临床实体，是指由于在糖尿病患者中存在慢性高血糖，外部因素和内在因素(诸如创伤、局部卫生和骨骼畸形)所引起的由诱发因素(诸如血管病、神经病和感染)相互作用而产生的综合征。这种综合征被认为是糖尿病的并发症之一，是50岁以上人群非创伤性截肢的最常见原因。85％的截肢之前出现足部溃疡，这会降低患者的生活质量，因为这些患者中只有三分之一使用假肢再次行走。此外，这些患者中约有30％在第一年死亡，据估计，在5年后，有50％遭受另一肢被截肢。血管性溃疡分为：·动脉溃疡·静脉溃疡。动脉溃疡代表腿部皮肤溃疡的第二个原因。是由动脉供血不足引起的溃疡，并伴有由于慢性动脉血管收缩、阻塞或畸形而导致动脉血供损失。阻塞、血管收缩和动脉畸形它们发生在硬皮病、壁外过程、早衰、动脉硬化、血管炎、血管痉挛性疾病、血栓形成、栓塞、雷诺现象、凝血障碍和组织疤痕中。外观和位置动脉溃疡大小不等，从几毫米到几厘米，有时发生在腿部的整个表面，可能是单个或多个溃疡，呈椭圆形、圆形或不规则形，单侧或双侧，具有边界清晰(离散隆起)和萎缩的背景，灰色或黑色基部，且肉芽组织很少。它们通常位于骨突起和跖骨头中，主要位于中踝周区域，通常位于腿部下三分之一的内部区域。静脉溃疡代表腿部皮肤溃疡的最常见原因。下骨盆肢体中的大多数慢性溃疡是由于静脉炎后综合征或动静脉分流而继发于慢性静脉淤滞。它们也被定义为由瓣膜功能不全引起的慢性静脉功能不全产生的溃疡。外观和位置静脉溃疡存在边界不清(不规则和隆起)和肉芽肿性基底。它们通常位于骨盆肢体的内侧区域。褥疮由两个平面之间(即，患者的骨突起和外部表面)的组织的长时间压力、摩擦或连续摩擦产生。所开发的发明包括抗微生物剂和5-甲基-1-苯基-2(h)吡啶酮(吡非尼酮)的组合，其在治疗慢性溃疡中的应用已获得超出治疗期望的结果。抗生素被定义为“由各种微生物(细菌、子囊菌和真菌)产生或化学合成的化学物质，具有抑制微生物生长并引起其破坏的能力”。已经设计了几种用于全身和局部使用的制剂，其适应症是基于由患者的感染状况和医学标准的性质所决定的治疗需要。当我们谈到抗菌剂时，其中包括大量的物质，从抗菌(抗生素)、抗结核剂、抗真菌剂、防腐剂到抗病毒剂。对于门诊和住院患者，局部抗生素剂在皮肤病学中具有基本作用，代表对比全身性制剂的一种选择，可用于高度局部性皮肤感染且无全身损害。局部抗生素具有更高的选择性毒性，使它们能够抑制细菌细胞的发育或破坏它们而避免破坏宿主细胞。局部抗生素可产生微生物抗性，并通过交叉反应引起敏化。当它具有以下特征时，则被认为是理想的局部抗生素：1.皮肤病原体的广泛活性。2.持久的抗菌作用。3.诱导抗性的能力低。4.与全身使用的抗生素无交叉抗性。5.耐受性好、过敏发生率低。6.最低限度或没有毒性和过敏的发生。7.穿透皮肤和痂。8.低成本。m-ddo的抗微生物特性二烯丙基二硫化物氧化物(odd)也被称为大蒜素，是通过酶蒜素酶的干预对在大蒜(alliumsativum)中发现的大蒜素进行催化的产物。它是一种具有各种期望药理活性的硫化合物。由于是非常不稳定的化合物，odd很快失去其性能。已经示出odd对白假丝酵母菌、某些滴虫物种、金黄色葡萄球菌；大肠杆菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、痢疾志贺氏菌和霍乱弧菌具有体外活性。通过半合成的合成过程，可以通过添加辅助因子来稳定二烯丙基二硫化物氧化物。所得的化合物被称为改性二烯丙基二硫化物氧化物[m-ddo]，它比大蒜素稳定得多，并且显然保留了其特性。改性二烯丙基二硫化物氧化物[m-ddo]是被称为[1,2-二烯丙基-1-(5-甲基-四氢-2h-吡喃-2-基氧基)二硫鎓] 6-[(苄基,甲基,辛铵)(羟基甲胺)(甲胺)]-四氢-2h-吡喃-3-氧基]氯化物；结构式如下所示：在参考期刊上发表的几项研究中，大蒜素的活性得到了证明；然而，其差的稳定性一直限制了其可能的治疗应用。因此，很明显，使用m-ddo复合物的稳定性质将允许其基于大蒜素的抗菌和防腐性质等的治疗应用。该抗微生物剂具有理想的抗微生物剂的上述特性，因为它对皮肤病原体具有广谱的活性，具有持久的抗菌作用，具有低的诱导抗性，这归因于其三重抗微生物作用机理，并且它不存在与全身使用的抗生素的交叉抗性。具有良好的耐受性，低过敏发生率和最小或无毒性和过敏发生率。在专利申请mx2012003874a中描述了m-ddo分子，其通过将创新分子用于其药理学用途而赋予本发明另外的新颖特征。吡非尼酮的表征此外，5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮，其结构式如下所示：是一种已应用于修复因纤维化引起的组织损伤并预防纤维化损伤的药物。这种被称为吡非尼酮的化合物本身是已知的化合物，并且其药理作用已描述于例如日本申请kokai第87677/1974和1284338/1976号，其作为抗炎剂包括解热药和镇痛药作用。1974年10月1日公开的美国专利第3,839,346号、1976年8月10日公开的第3,974,281号、1977年8月16日公开的第4,042,699号和1977年10月4日公开的第4,052,509号描述了获得吡非尼酮的方法以及其用作抗炎剂的用途，因为其作用为：1.在愈合的炎症阶段起作用的因子的强抑制剂(tnf-α、il-1、il-6)。2.nfkb的强大抑制剂。该转录因子在编码促炎性细胞因子tnf-α、il-1和il-6的基因的转录调节中最为重要。3.细胞因子调节剂刺激成纤维细胞和角化细胞，以促进胶原纤维的产生和形成“填充”伤口所必需的肉芽组织的形成，其中一个例子是tgf-β1，它被认为是主要的促纤维化细胞因子。-tgf-β1(转化生长因子β1)。4.tgf-β3产生的强诱导剂，其作为再上皮化剂。5.强大的酶调制剂(在遗传和蛋白质水平)被称为金属蛋白酶(胶原酶)，负责降解纤维化组织。6.强大的timps(金属蛋白酶的组织抑制剂)调制剂，其允许调节上述酶的作用，并有助于组织的重塑。7.在组织再生过程中涉及的其他重要细胞因子的作用的调制剂：vegf、pdgf、fgf、kgf等。由于它们受tgf-β3的“协调”，tgf-β3已被证明是一种多能性元素，其通过调节这些因素的作用而起作用。8.伤口中氧化还原状态的调节剂。它减少了活性氧物质(ros)的产生，所述活性氧物质持续伤口氧化和炎性状态。9.编码诸如过氧化氢酶(cat)、谷氨酰半胱氨酸合成酶(gclc和gclm)和血红素氧合酶1(hmo1)的催化和调节部分等的抗氧化剂的基因的表达的启动子。10.前面提到的这些事件导致隔绝和消除了活性氧物质(ros)，并增加了还原型谷胱甘肽的产量，后者是人体内最有效的抗氧化剂系统之一。技术实现要素：本发明的第一个目的是提供用于治疗慢性皮肤损伤，特别是用于治疗由神经性溃疡引起的损伤，并且优选用于治疗糖尿病足的局部药用凝胶组合物。血管性溃疡也可以用本发明治疗。其中所述组合物包含抗微生物剂和5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮(吡非尼酮)的组合。第二个目的是获得包含改性的二烯丙基二硫化化物氧化物(m-ddo)和5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮的局部应用凝胶组合物，所述组合物稳定、可生物降解、无毒，具有广泛的作用，不仅针对慢性皮肤损伤，特别是对于神经性溃疡引起的损伤，还优选用于治疗糖尿病足和治疗血管性溃疡。本发明的其他目的是提供一种用于治疗慢性皮肤损伤的方法，并且此外，提供一种用于制备局部凝胶药物组合物的方法，所述局部凝胶药物组合物包含抗微生物剂和5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮的组合。上述目的是代表性的，但不应认为是对本发明的限制，其中也示出了治疗方法、应用或在制备药物中的药学用途，所述药物消除、减少或预防慢性皮肤损害和由神经性溃疡引起的损伤，特别是在治疗糖尿病足和治疗血管溃疡中。附图说明图1.使用吡非尼酮治疗的67岁男性，其初始ruv为48cm，rruv为91.7％。图2.使用吡非尼酮治疗的53岁男性，其初始ruv为18cm，rruv为88.3％。图3.使用吡非尼酮治疗的47岁男性，其初始ruv为11.8cm，rruv为71.2％。图4.使用吡非尼酮治疗的49岁男性，其初始ruv为6.4cm，rruv为93.8％。图5.使用吡非尼酮治疗的63岁男性，其初始ruv为16cm，rruv为80.9％。图6.使用酮色林治疗的67岁女性，其初始ruv为2.5cm，rruv为38.8％。图7.使用酮色林治疗的56岁男性，其初始ruv为5.9cm，rruv为27％。图8.使用酮色林治疗的53岁女性，其初始ruv为42cm，rruv为26.6％。图9.使用酮色林治疗的57岁男性，其初始ruv为5cm，rruv为40％具体实施方式本发明涉及局部药物组合物，其包含5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮(吡非尼酮)和一些局部抗生素剂的组合，其包含0.01-5％w/w的抗微生物剂、占组合物的5-10％w/w的5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮和占组合物85-95％w/w的用于制备凝胶的一种或多种合适的赋形剂。具体地，本发明涉及局部药组合物，其包含局部应用的改性二烯丙基二硫化物氧化物(m-ddo)和5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮(吡非尼酮)的组合，其包含占组合物0.01至0.1％w/w的m-ddo的、占组合物5-10％w/w的5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮和占组合物89％-95％w/w的用于制备凝胶的一种或多种合适的赋形剂。局部凝胶的配方通过以凝胶形式配制药物组合物明显增强了上述分子组合的局部应用它们被称为凝胶(来自拉丁语gelu-冷，或gelatus-冷冻、不可移动)到透明胶体；半固体，其可能是小无机颗粒的悬浮液，也可能是被液体渗透的大有机分子，通常不包含脂肪油，并旨在应用于粘膜上，没有渗透力，这就是为什么它被用于发挥局部作用(从表面)。它们的共同特性是存在一种连续结构，该结构使它们具有半固体的性质。活性物质被吸附、穿透，渗透皮肤或被吸收的事实取决于其物理和化学性质，诸如其在水中的溶解度、其脂-水分配系数、其解离常数、其化学结构和分子量。另外，它取决于以药物形式掺入后的活性成分的性质，例如ph、载体的性质等，以及可能穿过的屏障的类型，所述屏障可能存在形态和功能上的变化，以及诸如电荷的存在等。在吸收部位，活性成分必须穿过脂质杆(lipidrod)，脂质杆可以是复杂的屏障，诸如皮肤或肠上皮。可以根据几种机理进行此过程：·被动扩散·易化扩散·缔结吸收·通过离子对吸收·主动转运·胞饮作用在凝胶的设计中，需要选择具有适合其局部给药的感官和流变学特性的制剂，且所述制剂具有适当的可扩展性和质地。确保制剂在美学上对患者而言是可接受并且易于使用也很重要。必须牢记以下几个因素：-选择获得期望治疗作用所需的活性成分。-选择药物形式和合适的赋形剂。-评估有效成分与可能的赋形剂的相容性。-考虑载体的皮肤病学作用。凝胶可分为：-根据其性质，有机或无机。-水性(水凝胶)或有机(有机凝胶)，取决于水性成分是水或者某些有机溶剂。-胶体颗粒或粗粒，取决于颗粒的大小。-刚性、弹性或触变性凝胶，取决于其机械性质。使用凝胶的优点包括：良好的耐受性、易于清洗并产生鲜度(freshness)。为了适当选择凝胶类型，认为它们必须满足以下一般特性：-ph：中性或弱酸性，最接近皮肤ph值，-物理和化学稳定性，以及与所含活性成分的相容性，-流变性质必须为制剂提供足够的可扩展性和对表面和皮肤腔的适应性。为此，建议它们具有塑性触变型流动，其特征是在应用过程中增加流动性，然后在扩展药物后恢复其初始质地，从而允许其能够定位并粘附在被治疗的区域。-通过简单的清洗就可以从被治疗的区域清除的可能性。但是，无论如何，该建议都不应影响药物的整体外观，例如，对于那些病理上需要排除高度闭塞性脂肪载体并且从逻辑上讲是不可清洗的。-它们应尽可能不弄脏皮肤或组织。-它们不得表现出主要的刺激或超敏作用。应当基于要使用的皮肤损害的类型，建立选择和配制载体的标准。在这方面，感染区域的简单外观或状况可能是指示性的。由于皮肤病理学原因，可将其分为三大类：急性、慢性和亚急性过程或伤害、前两种的中间症状；转而根据它们应优选用于的伤害类型，将载体分为三类。一方面，伤口干燥的可能性，另一方面，闭塞的特性是一般意义上更能代表载体的两个性质，所述载体用于治疗严重和慢性过程的皮肤病药物制剂。用于制备凝胶的赋形剂是凝胶形成剂、中和剂、湿润剂或调味剂和着色剂。它们来自多种天然和人工物质，所述物质赋予其质地、粘度、稳定性和微结构。胶凝剂选自：卡波姆、carbopol940、carbopol940p、neopol40、聚丙烯酸甘油酯、交联丙烯酸烷基酯、聚丙烯酰胺、丙烯酸聚合物、甲基纤维素、高分子量聚乙二醇、羧甲基纤维素钠。这些凝胶形成剂可以以它们的商品名获得，例如：carbopol、ultrez21、hispogel、pemlente；simugel600、sepigel305和methocela。中和剂选自胺、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨基甲基丙醇、2,2’,2”-次氮基三乙醇。润湿剂选自多元醇、甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、1,2-丙二醇。调味剂和着色剂选自天然香精或香精油；提取物、香脂、从天然香精或芳族或人工味道化合物提取物中分离的化合物。水性溶剂选自净化水和水溶性醇-水的混合物。基于前述内容，本发明的组合物例如可以包含胶凝剂，其以相当于组合物0.5至1.5％w/w的量存在；和润湿剂，其以相当于组合物38-45％w/w的量存在；中和剂，其以相当于组合物0.5至1.5％w/w的量存在；分别以相当于每种不超过组合物0.01％w/w的量存在的调味剂和着色剂，和/或溶剂，其以得到100克凝胶的适量(c.b.p.)存在。因此，可以制备多种凝胶组合物，诸如以下示例的那些：实施例1.凝胶的局部制剂制备包含如下的凝胶组合物：成分g吡非尼酮8m-ddo0.016卡波姆9401丙二醇40三乙醇胺1净化水适量100实施例2制备包含如下成分的第二组合物：实施例3制备包含如下成分的第三组合物：成分g吡非尼酮8m-ddo0.016卡波姆9401.00丙二醇50三乙醇胺1.00净化水适量100聚乙二醇甘油-羟基硬脂酸酯4013实施例4给出了本发明的组合物目的的第四个实施例，该实施例证明了其模式仅限于保持凝胶中所有组分的特性：接下来，描述了制备凝胶形式的局部制剂的方法。1.混合物a1.1.将45l纯净水放入反应器中。1.2.逐渐添加以下材料：卡波姆940(2kg)。1.3.开始以71rpm±10％的速度不断搅拌3小时30分钟；在3小时30分钟结束之前5分钟，打开均质器。1.4.以3900rpm±10％的速度均质5分钟。标识为混合物“a”2.溶液“a”2.1.1.将丙二醇(100kg)放入罐中，在(45℃-50℃)下加热，将速度控制器移至位置30处并搅拌。2.1.2.逐渐添加16.000kg吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-(1h)-吡啶酮)并保持在(45℃-50℃)加热直至完全溶解：以位置50处的控制器速度保持搅拌和加热30分钟。2.1.3.逐渐添加26.000kg聚乙二醇甘油-羟基硬脂酸酯40，保持不断搅拌并在(45-50℃)加热直至完全溶解：以速度控制器在位置50处保持搅拌和加热30分钟。2.1.4.逐渐添加以下物质同时保持不断搅拌并在(45-50℃)加热直至完全溶解：1.6kg2％的改性二烯丙基二硫化物氧化物。以控制器速度在位置50处保持搅拌和加热30分钟。标识为溶液“a”2.2.溶液“b”2.2.1.放入15升容量的不锈钢容器中：7.4l净化水和2kg85％的三乙醇胺。2.2.2.以300rpm±5％的速度搅拌直至获得均匀溶液。标识为溶液“b”2.3.最终混合物2.3.1.在不断搅拌下，将溶液“a”添加到含有混合物“a”的反应器中。2.3.2.不断搅拌下添加溶液“b”。2.3.3.以71rpm±10％的速度持续摇动90分钟。2.3.4.在混合时间之后，以3900rpm±10％的速度打开均质器15分钟，同时保持搅拌相同的一段时间。实验设计吡非尼酮 mddo或酮色林治疗1个月的糖尿病足溃疡患者的基因行为。自2013年3月起，在患者谨慎遵守的情况下，在federaldistrict、大都会区和guadalajara,jalisco的医院进行了临床试验。我们研究了20例糖尿病足溃疡患者。用8％吡非尼酮和0.016％mddo(kitoscellqtm)治疗10例，用酮色林(sufrexaltm)治疗10例。在应用组合物之前，通过用中性肥皂和大量水清洗或通常使用的任何其他清洁方法来清洁损伤区域。如果患者的伤口被纱布覆盖，则在去除纱布之前先将用防腐溶液浸渍，以防止肉芽组织脱落。对于坏死的组织，有必要清创伤口以将其除去。一旦清洁并干燥了损伤区域，就从外边缘向中心开始将本发明的凝胶体应用于伤口或溃疡上。可使用纱布或绷带，将其放在损伤上。表1所示的临床/形态分析是由医学专家进行的，他们不知道在治疗的第一个月中哪些患者接受了某种药物的治疗(清洗感染区域后，用8％吡非尼酮凝胶 0.016％mddo处理三次/天，和用酮色林处理三次/天)。表1一个月中用吡非尼酮 mddo和酮色林治疗的患者的相对溃疡体积(ruv)减少的百分比，其用kudin法则以厘米确定。1相对溃疡体积。2相对溃疡体积减少的百分比。38％吡非尼酮 0.016％mddo4酮色林结果吡非尼酮 mddo或酮色林治疗1个月的糖尿病足溃疡患者的基因行为。研究了20例糖尿病足溃疡患者。用8％吡非尼酮和0.016％mddo(kitoscellqtm)治疗10例，用酮色林(sufrexaltm)治疗10例。附录1中示出的临床/形态学分析是由医学专家进行的，他们不知道在治疗的第一个月中哪些患者接受了某种药物的治疗(清洗感染区域后，用8％吡非尼酮凝胶 0.016％mddo处理三次/天，和用酮色林处理三次/天)。当与用酮色林治疗的患者溃疡的大小和尺寸相比，用kitoscellq治疗的患者的相对溃疡体积减少的百分比的差异是明显的。换言之，用kitoscellq治疗的情况下，伤口的愈合速度更高。这些照片示出了代表性患者的图像。促炎性细胞因子的增加改变了正常平衡，从而诱导了tgf-β1的产生。由于这些条件，再上皮化和细胞外基质产生存在延迟，如图1所示。为了证明与伤口再生/修复过程有关的胶原蛋白和非胶原蛋白以及随后的再上皮化过程中必需的蛋白的诱导，我们着手从每个患者的溃疡组织进行活检，以分析编码这些蛋白质产生的靶基因的表达。因此，使用吡非尼酮 mddo治疗的患者中有83％在治疗的第一个月中示出了引入注目和显著增加的col1α表达，而仅使用酮色林治疗的患者中只有43％示出了轻微增加。值得注意的是，在使用吡非尼酮 mddo治疗的患者中，每个提到的基因的基因表达的相对单位要高20到200倍。tgfβ1是细胞外基质形成过程中的另一个基本蛋白质。在治疗的第一个月中，使用吡非尼酮 mddo治疗的患者中有50％示出了增加的tgfβ1基因表达。在表达高调节col1α的相同患者中发现了增加。但是，在使用酮色林的治疗方案中，仅在29％的患者中示出了增加。使用吡非尼酮 mddo治疗的患者中有40％在治疗的第一个月示出了显著增加的tgfβ3表达。在表达高调节col1α和tgfβ1的相同患者中发现了增加。tgfβ3是一种蛋白质，在遭受了相当大而广泛的损伤后，在组织的再上皮化中起着关键作用。最后，使用吡非尼酮 mddo治疗的患者中有50％示出了增加的kgf(角质形成细胞生长因子)表达，kgf促进细胞迁移、加速响应于皮肤或其内部结构的损伤的伤口再生。kgf是衍生自间充质细胞的旁分泌生长因子，其特异性刺激上皮细胞的生长。最后，所有这些结果证明了吡非尼酮调节剂在伤口再生/修复中的作用。通过避免伤口感染，mddo的防腐作用增强了这种效果；它认可了吡非尼酮的治疗作用。尽管已经针对有限数量的实施方式描述了本发明，但是实施方式的特定特性不应归因于本发明的其他实施方式。单个实施方式并不代表本发明的所有方面。在一些实施方式中，所述组合物或方法可包括许多本文未提及的化合物或步骤。在其他实施方式中，所述组合物或方法不包括或基本不含本文未指出的化合物或步骤。存在根据所描述的实施方式的变化和修改。当前第1页1 2 3
技术特征：1.用于治疗慢性皮肤损伤的局部药用凝胶组合物，其特征在于，其包含抗微生物剂和5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗微生物剂是m-ddo。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，其包含占组合物0.01-0.1％w/w的m-ddo，占组合物5-10％w/w的5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮，和占组合物85-95％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
4.如权利要求1至3所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括凝胶形成剂、中和剂、润湿剂、调味剂和着色剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述胶凝剂选自：卡波姆、carbopol940、carbopol940p、neopol40、聚丙烯酸甘油酯、交联丙烯酸烷基酯、聚丙烯酰胺、丙烯酸聚合物、甲基纤维素、高分子量聚乙二醇、羧甲基纤维素钠。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述中和剂选自胺、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨基甲基丙醇、2,2’,2”-次氮基三乙醇。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述润湿剂选自多元醇、甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、1,2-丙二醇。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述调味剂和着色剂选自天然香精或香精油；提取物、香脂、从天然香精或者从芳族或人工味道化合物提取物中分离的化合物。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水性溶剂选自净化水和水溶性醇-水的混合物。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述胶凝剂以相当于组合物的0.5至1.5％w/w的量存在。
11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述润湿剂以相当于组合物的38至45％w/w的量存在。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述中和剂以相当于组合物的0.5至1.5％w/w的量存在。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述调味剂和着色剂以相当于每种不超过组合物的0.01％w/w的量存在。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述溶剂以得到100克凝胶的适量存在。
15.如权利要求1所述的局部药物组合物在制备治疗和再生因一度、二度和三度灼伤对皮肤造成的损伤的药物中的用途。
16.如权利要求1所述的局部药物组合物在制备治疗和再生因糖尿病足造成的损伤的药物中的用途。
17.如权利要求1所述的局部药物组合物在制备治疗和再生因血管性溃疡对皮肤造成的损伤的药物中的用途。
18.一种治疗慢性皮肤损伤的方法，其特征在于，其包括向需要该治疗的个体的皮肤施用如权利要求1至13中任一项所述的局部凝胶药物组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述慢性皮肤损伤选自：因一度、二度和三度灼伤对皮肤造成的损伤；因糖尿病足造成的损伤；和因血管性溃疡对皮肤造成的损伤。
20.一种局部药用凝胶组合物的制备方法，所述组合物包含抗微生物剂和5-甲基-1-苯基-2(1h)-吡啶酮的组合，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1.混合物a
1.1.将45l纯净水放入反应器中。
1.2.逐渐添加以下材料：卡波姆940(2kg)。
1.3.开始以71rpm±10％的速度不断搅拌3小时30分钟；在3小时30分钟结束之前5分钟，打开均质器。
1.4.以3900rpm±10％的速度均质5分钟。
标识为混合物“a”
2.溶液“a”
2.1.1.将丙二醇(100kg)放入罐中，在(45℃-50℃)下加热，将速度控制器移至位置30处并搅拌。
2.1.2.逐渐添加16.000kg吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-(1h)-吡啶酮)并保持在(45℃-50℃)加热直至完全溶解：以速度控制器在位置50处保持搅拌和加热30分钟。
2.1.3.逐渐添加26.000kg聚乙二醇甘油-羟基硬脂酸酯40，保持不断搅拌并在(45-50℃)加热直至完全溶解：
以速度控制器在位置50处保持搅拌和加热30分钟。
2.1.4.逐渐添加以下物质同时保持不断搅拌并在(45-50℃)加热直至完全溶解：
1.6kg2％的改性二烯丙基二硫化物氧化物。以控制器速度在位置50处保持搅拌和加热30分钟。
标识为溶液“a”
2.2.溶液“b”
2.2.1.放入15升容量的不锈钢容器中：7.4l净化水和2kg85％的三乙醇胺。
2.2.2.以300rpm±5％的速度搅拌直至获得均匀溶液。
标识为溶液“b”
2.3.最终混合物
2.3.1.在不断搅拌下，将溶液“a”添加到含有混合物“a”的反应器中。
2.3.2.不断搅拌下添加溶液“b”。
2.3.3.以71rpm±10％的速度持续摇动90分钟。
2.3.4.在混合时间之后，以3900rpm±10％的速度打开均质器15分钟，同时保持搅拌相同的一段时间。
技术总结本发明提供了局部药用凝胶组合物，该局部药用凝胶组合物用于治疗慢性皮肤损伤，特别是用于治疗由神经性溃疡引起的损伤，并且优选用于治疗糖尿病足，以及用于治疗血管性溃疡的局部药用凝胶组合物，其中所述组合物包含改性二烯丙基二硫化物氧化物(M‑DDO)(作为防腐剂/抗生素)和5‑甲基‑1‑苯基‑2(1H)‑吡啶酮的组合。此外，本发明描述了治疗方法、应用和/或用于制备药物的用途，该药物用于消除、减少或预防慢性皮肤损害和由神经性溃疡引起的损伤，特别是治疗糖尿病足和治疗血管性溃疡。
技术研发人员：J·A·R.马加纳卡斯特罗;J·S·阿门达里兹博伦达
受保护的技术使用者：细胞治疗技术合伙股份有限公司
技术研发日：2018.08.10
技术公布日：2020.06.05
